4.2 機器の設計の妥当性確認の概要 総括 本品について 物理的 化学的特性試験 生物学的安全性試験 機械的安全性試験 安定性及び耐久性試験 性能を裏付ける試験を実施した 検体については以下を参照すること 全ての試験を表 に要約する 全ての試験は設定された判定基準を満たした 表 4.2-

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1 4. 設計検証及び妥当性確認文書の概要 4.1 一般情報 規格への適合宣言 ( 添付資料ニ-1) 本品の規格への適合宣言書を添付資料ニ-1 に添付する 適合宣言書 販売名 : COOK Spectrum M/R 含浸中心静脈カテーテルキット を承認申請するにあたり 製造販売する品目が下記の基準に適合することを宣言する 記 医療機器及び体外診断用医薬品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令 ( 平成 16 年 12 月 17 日厚生労働省令第 169 号 ) 薬事法第 41 条第 3 項の規定により厚生労働大臣が定める医療機器の基準 ( 平成 17 年 3 月 29 日厚生労働省告示第 122 号 ) 平成 25 年 7 月 16 日 住所東京都中野区中野 氏名 Cook Japan 株式会社 代表取締役 矢込和彦 71

2 4.2 機器の設計の妥当性確認の概要 総括 本品について 物理的 化学的特性試験 生物学的安全性試験 機械的安全性試験 安定性及び耐久性試験 性能を裏付ける試験を実施した 検体については以下を参照すること 全ての試験を表 に要約する 全ての試験は設定された判定基準を満たした 表 機器の安全性及び性能を裏付ける試験試験実施試験項目試験方法結果施設 物理的 化学的特性 重力下流速 機器の各ルーメンの重力下における流速を評価 BS EN ISO : 1997 適合 Cook Inc. 資料番号検体 * 添付資料ホ -1-1 X 本申請品カテーテル プロトタイプ A 該当する品目仕様 エックス線不透過性 溶媒比較試験 薬剤溶出量 生物学的安全性 細胞毒性 感作性 皮内反応 機器のエックス線不透過性をヒツジで評価 XX XX XX XX 模擬使用下で 本品のカテーテルシャフトから溶出した抗菌薬剤量を X 時間毎に XX 時間解析 ISO 溶出法による試験 (1 MEM 抽出液 ) ISO : 1999 マウス感作性試験 ( 局所リンパ節試験 ) ISO : 2002 ウサギ試験 ( 抽出液 ) ISO : 2002 適合 XX N/A Cook Inc. N/A Cook Inc. 適合 XX 適合 XX 適合 XX 添付資料ホ -1-2 X 添付資料ホ -1-3 X 添付資料ホ -1-4 X 添付資料ホ -1-5 X 添付資料ホ -1-6 X 添付資料ホ -1-7 X プロトタイプ A( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) 類似機器 A 本申請品カテーテル プロトタイプ A プロトタイプ A プロトタイプ A エックス線不透過性 生物学的安全性 生物学的安全性 生物学的安全性 全身毒性 マウス試験 ( 抽出液 ) ISO : 2006 適合 XX 添付資料ホ -1-8 X プロトタイプ A 生物学的安全性 亜慢性毒性 4 週間毒性試験 ( ラット皮下埋植 ) ISO : 2006 適合 XX 添付資料ホ -1-9 X プロトタイプ A 生物学的安全性 72

3 試験項目 遺伝毒性 遺伝毒性 発熱性 埋植 溶血性 機械的安全性 液体漏れ 気体漏れ 接合部強度 試験方法 試験結果 実施施設 In Vitro マウスリンフォーマ試験 (DMSO 及び生適合 XX 理食塩水による抽出 ) ISO : 2003 In Vivo マウス小核試験 ( 生理食塩液及び綿実適合 XX 油 ) ISO :2003 ウサギ発熱性試験 USP 151 適合 XX ISO : 2006 ウサギ筋組織埋植試験 (6 週間 ) 適合 XX ISO : 1994 溶血性試験 (PBS による抽出試験 ) 適合 XX ASTM F756-08: 2010 ISO :2002 液体漏れの要求事項に対する機器の適合性を評価 BS EN ISO : 2009 気体漏れの要求事項に対する機器の適合性を評価 BS EN ISO : 2009 適合 Cook Inc. 適合 Cook Inc. 機器の接合部を評価 ( エクステンションチューブ : ハブアセンブリ エクステンションチュー適合 Cook Inc. ブ : マニフォールド マニフォールド : カテーテルシャフト ) ISO : 1995 資料番号検体 * 添付資料ホ X 添付資料ホ X 添付資料ホ X 添付資料ホ X 添付資料ホ X 添付資料ホ X 添付資料ホ X 添付資料ホ X プロトタイプ A プロトタイプ A プロトタイプ A プロトタイプ B 本申請品カテーテル プロトタイプ A( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) プロトタイプ A( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) プロトタイプ A( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) 該当する品目仕様 生物学的安全性 生物学的安全性 生物学的安全性 生物学的安全性 生物学的安全性 液体漏れ 気体漏れ 接合部強度 73

4 試験項目 安定性及び耐久性 液体漏れ (3 年加速 ) 気体漏れ (3 年加速 ) 接合部強度 (3 年加速 1) 接合部強度 (3 年加速 2) 接合部強度 (3 年加速 3) 試験方法 液体漏れの要求事項に対する機器の適合性を評価 BS EN ISO : 2009 気体漏れの要求事項に対する機器の適合性を評価 BS EN ISO : 2009 機器の接合部を評価 ( エクステンションチューブ : ハブアセンブリ ) BS EN ISO : 1997 機器の接合部を評価 ( エクステンションチューブ : マニフォールド ) BS EN ISO : 2009 機器の接合部を評価 ( マニフォールド : カテーテルシャフト ) BS EN ISO : 2009 試験結果 実施施設 適合 Cook Inc. 適合 Cook Inc. 適合 Cook Inc. 適合 Cook Inc. 適合 Cook Inc. 資料番号検体 * 添付資料ハ -1-1 X 添付資料ハ -1-2 X 添付資料ハ -1-3 X 添付資料ハ -1-4 X 添付資料ハ -1-5 X 本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) 本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) 本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) 本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) 本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) 該当する品目仕様 74

5 試験項目 試験方法 試験結果 実施施設 資料番号検体 * 該当する品目仕様 接合部強度 (3 年実時間 ) In Vitro 抗菌能 (XX 実時間 ) In Vitro 抗菌能 (3 年実時間 ) 性能 In Vitro 抗菌能 1 In Vitro 抗菌能 2 In Vitro 抗菌能 3 In Vitro 抗菌能 4 In Vitro 抗菌能 5 In Vitro 抗菌能 6 In Vitro 抗菌能 7 機器の接合部を評価 ( エクステンションチューブ : ハブアセンブリ エクステンションチ適合 Cook Inc. ューブ : マニフォールド マニフォールド : カテーテルシャフト ) ISO : 1995 S. epidermidis に対する機器使用後 31 日までの増殖阻止円の直径を評適合 Cook Inc. 価し 同時に使用前の抗菌薬の量を評価 S. epidermidis に対する機器使用後 31 日までの増殖阻止円の直径を評適合 Cook Inc. 価し 同時に使用前の抗菌薬の量を評価 S. epidermidis に対する機器使用後 31 日までの増殖阻止円の直径を評適合 Cook Inc. 価し 同時に使用前の抗菌薬の量を評価 CRBSI の原因となる様々な微生物に対する機器使用 0 日目の増殖阻止円の直径を評価 Klebsiella pneumonia に対する機器使用 0 日目の増殖阻止円の直径を評価 MRSA に対する機器使用 0 日目の増殖阻止円の直径を評価 Candida に対する機器使用 0 日目の増殖阻止円の直径を評価 CRBSI の原因となる様々な微生物に対する機器使用 1~31 日目の増殖阻止円の直径を評価 CRBSI の原因となる様々な微生物に対する機器使用 1~31 日目の増殖阻止円の直径を評価 適合 Cook Inc. 適合 XX 適合 XX N/A XX N/A Cook Inc. N/A Cook Inc. 添付資料ハ -1-6 X 添付資料ハ -1-7 X 添付資料ハ -1-8 X 添付資料ホ X 添付資料ホ X 添付資料ホ X 添付資料ホ X 添付資料ホ X 添付資料ホ X 添付資料ホ X プロトタイプ B プロトタイプ B ( 親水性コーティングなし ) プロトタイプ B ( 親水性コーティングなし ) プロトタイプ B プロトタイプ B( 親水性コーティングなし ) プロトタイプ B 本申請品カテーテル 本申請品カテーテル 類似機器 B 類似機器 B 類似機器 B In Vitro 抗菌能 In Vitro 抗菌能 75

6 * 特別記載がない場合は 検体のカテーテルシャフトには抗菌薬および親水性コーティングが施されている 76

7 使用した試験検体 使用した試験検体について XX X カテーテルシャフトの長さが本申請品と同じかどうかを以下の表に示す 試験検体試験項目品番 本申請品カテーテル 本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) 抗菌薬含浸の有無 親水性コーティングの有無 ハブアセンブリ等再設計の有無 カテーテルシャフトの長さについて本品との同一性 重力下流速 XX あり あり あり 同一 溶血性 XX 薬剤溶出量 XX In Vitro 抗菌 XX 能 3 In Vitro 抗菌能 4 XX 液体漏れ XX なし なし あり 同一 (3 年加速 ) 気体漏れ XX (3 年加速 ) 接合部強度 XX (3 年加速 1) 接合部強度 XX (3 年加速 2) 接合部強度 XX (3 年加速 3) 77

8 試験検体試験項目品番 プロトタイプ A プロトタイプ A ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) エックス線不透過性細胞毒性感作性皮内反応全身毒性亜慢性毒性遺伝毒性遺伝毒性発熱性エックス線不透過性液体漏れ気体漏れ 接合部強度 抗菌薬含浸の有無 親水性コーティングの有無 ハブアセンブリ等再設計の有無 カテーテルシャフトの長さについて本品との同一性 XX XX XX あり あり あり 異なる ( 本申請品 X XX) XX XX XX XX XX XX XX なし なし XX XX XX 78

9 試験検体試験項目品番 プロトタイプ B プロトタイプ B ( 親水性コーティングなし ) 抗菌薬含浸の有無 親水性コーティングの有無 ハブアセンブリ等再設計の有無 カテーテルシャフトの長さについて本品との同一性 接合部強度 (3 年実時間 ) 埋植 XX XX あり あり なし 異なる ( 本申請品 In Vitro 抗菌 XX XX) 能 1 In Vitro 抗菌能 2 XX In Vitro 抗菌 XX あり なし 能 1 In Vitro 抗菌 XX 能 (2 年実時間 ) In Vitro 抗菌 XX 能 (3 年実時間 ) 類似機器 A 類似機器 B 溶媒比較試験 In Vitro 抗菌能 5 In Vitro 抗菌能 6 XX ありあり非該当 * 同一 XX あり なし あり 異なる ( 本申請品 X XX) XX In Vitro 抗菌能 7 XX * 類似医療機器 A は 本申請品カテーテルとは異なる XX である 本申請品カテーテルのようにマニフォールド 及び各ルーメン毎にエクステンションチューブがあるが 79

10 使用した試験検体の妥当性 1. 本申請品カテーテル以下の試験については 本申請品カテーテルである Spectrum 中心静脈カテーテルに対し実施した 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズを試験検体とした 添付資料ホ-1-1 添付資料ホ-1-4 添付資料ホ-1-14 添付資料ホ-1-20 添付資料ホ-1-21 重力下流速試験薬剤溶出量試験溶血性試験 In Vitro 抗菌能試験 3 In Vitro 抗菌能試験 4 2. 本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) XX XX XX 添付資料ハ-1-1 添付資料ハ-1-2 添付資料ハ-1-3 添付資料ハ-1-4 添付資料ハ 年加速劣化後液体漏れ試験 3 年加速劣化後気体漏れ試験 3 年加速劣化後接合部強度試験 1 3 年加速劣化後接合部強度試験 2 3 年加速劣化後接合部強度試験 3 3. プロトタイプ A XX XX XX XX XX XX XX XX 添付資料ホ-1-5 添付資料ホ-1-6 添付資料ホ-1-7 添付資料ホ-1-8 添付資料ホ-1-9 添付資料ホ-1-10 細胞毒性試験感作性試験皮内反応試験全身毒性試験亜慢性毒性試験遺伝毒性試験 -インビトロマウスリンフォーマ試験 80

11 添付資料ホ-1-11 添付資料ホ-1-12 添付資料ホ-1-2 添付資料ホ-1-15 添付資料ホ-1-16 添付資料ホ-1-17 遺伝毒性試験 -インビボマウス小核試験発熱性試験エックス線不透過性試験液体漏れ試験気体漏れ試験接合部強度試験 4. プロトタイプ B XX XX XX XX XX XX XX XX 添付資料ホ 埋植試験 妥当性の説明 : X X X X X 添付資料ハ 年実時間劣化後接合部強度試験 妥当性の説明 : X X X X X X 81

12 添付資料ホ In Vitro 抗菌能試験 1 妥当性の説明 : X X X X X X X X X X X X 添付資料ホ In Vitro 抗菌能試験 2 妥当性の説明 : X X X X X X X X X X X X 添付資料ハ 年実時間劣化後 In Vitro 抗菌能試験 妥当性の説明 : X X X X X X X X X X X X 82

13 添付資料ハ 年実時間劣化後 In Vitro 抗菌能試験 妥当性の説明 : X X X X X X X X X X X X 5. 類似機器 A XX XX XX XX XX XX XX XX XX XX 83

14 添付資料ホ -1-3 溶媒比較試験 妥当性の説明 : X X X X X X X X X X X X 6. 類似機器 B XX XX XX XX XX 添付資料ホ-1-22 添付資料ホ-1-23 添付資料ホ-1-24 In Vitro 抗菌能試験 5 In Vitro 抗菌能試験 6 In Vitro 抗菌能試験 7 84

15 4.2.1 機器の設計の安全性を裏付ける試験 物理的 化学的特性 総括 物理的 化学的特性試験として BS EN ISO : 1997 血管カテーテル - 滅菌及び使い捨てカテーテル - 第 3 部 : 中心静脈カテーテル に準じた重力下流速及び本品のエックス線不透過性を評価した また 溶媒比較試験 (X) によって In vitro 抗菌能試験において試験溶媒として XX を用いる妥当性を確認し カテーテルシャフトからの薬剤溶出量を測定するための試験 (X) を行った 結論 : 全ての検体が設定した判定基準を満たした 以下に試験の概要を記載する 85

16 重力下流速試験 ( 添付資料ホ-1-1) () 試験目的本申請品カテーテルの各ルーメンの重力下における流速を特性付けることである 試験検体試験検体名品番 ( ロット番号 ) 寸法数量 サイズ :7.0 Fr 本申請品カテーテル XX 長さ :21.5 cm 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準判定基準の妥当性試験結果 結論 試験検体は本申請品カテーテルと同一である また 長さ 21.5 cm は本申請品カテーテルの最も代表的なサイズである 重力下における流速の上限および下限許容値が算出され これらは XX % の信頼度で母集団の XX % を占めると統計学的に計算された よって 検体数は妥当であると考える 試験は BS EN ISO : 1997 および社内規格 QSI01_49 に基づいて実施した 試験に用いた液体は XX ºC ± XX ºC に保った処理水であり X ± XX mm の高さ ( 静水ヘッド高さ ) に置いた 水平なタンクから ± XX ml/ 分の流速 ( 自由落下 ) で流した 試験実施日は 試験開始前と開始後 さらに システムが XX 分間以上使用されなかった際に 検体なしの状態で自由落下流速の確認作業を実施した 試験中は検体のルーメンをシステムに接続させ XX 秒間 ルーメンからカテーテルの末端へ流れる処理水を集め この体積を測った 全検体の全てのルーメンにつき それぞれ連続で 3 回ずつ本操作を繰り返した 試験は全てアクセス制限付きの実験室において 空気中で実施した 各検体のルーメン毎に 3 回計測した流速の平均値および標準偏差を算出した また XX 検体について平均値 標準偏差 最小値 最大値を算出した X XX データが正規分布している場合は 統計的な許容限界値を両側検定によって求め これを XX % の信頼度で XX % の検体が該当する流速の範囲とした データが正規分布していない場合は データをべき乗変換するか あるいはより適切な分布に当てはめ 正規分布させた値で統計的な許容限界値を両側検定で求めた 当該試験の目的は特性確認のみであるため 判定基準は設定していない 該当しない 試験検体名 本申請品カテーテル ( 試験番号 :) ディスタルルーメン ミッドルーメン プロキシマルルーメン 数量 XX 平均 重力下における流速 (ml/min) 標準偏最小最大差 XX XX XX XX XX XX XX XX XX 統計的許容限界値 (ml/min)* 上限 :XX 下限 :XX 上限 :XX 下限 :XX 上限 :XX 下限 :XX * 信頼度 XX% 母集団の XX% 試験の結果 重力下における流速について 各ルーメンにおける統計的な許容限界値 ( 上限 下限 ) を母集団 XX % について XX % の信頼度で特徴付けることができた 86

17 エックス線不透過性試験 ( 添付資料ホ-1-2) (X) 試験目的 ヒツジを用いて本申請品カテーテルのエックス線不透過性を評価すること 試験検体 試験検体名 品番 ( ロット番号 ) 寸法 数量 プロトタイプ A サイズ :7.0 Fr 長さ :20 cm XX プロトタイプ A サイズ :7.0 Fr ( 抗菌薬なし 親水性コ X 長さ :20 cm ーティングなし ) XX 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準判定基準の妥当性試験結果 試験検体は 本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの長さの違いであり これは本試験結果に影響しない 検体数は 両側の t 分布により 母集団を統計学的にモデルするのに充分な数であることを確認した 試験検体をヒツジの左外頸静脈から挿入し 上大静脈まで血管内をトラッキングさせた後 透視下でカテーテルのエックス線不透過性を評価した 本申請品の試験検体と抗菌薬のない本申請品の対照検体それぞれを 術者が定性的に評価する エックス線不透過性の評価はスコア化され 1 が 不適切 2 が ( 通常の臨床使用において ) 適切 3 が 良好 とする 全ての検体が 2 ( 通常の臨床使用において ) 適切 以上のスコアであること 2 以上のスコアであれば 通常の臨床使用において適切であると考えられる 試験検体名機器スコア * 合否 プロトタイプ A 試験検体 XX 合格 プロトタイプ A( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) 対照検体 XX 合格 * 試験検体 対照検体いずれの検体も スコアが XX であった 結論 術者は ガイドワイヤを通した状態で透視させた際 試験検体が対照検体と比べ若干見易いと述べた 当該試験中 被験動物に合併症はなかった 全ての検体のスコアが XX 以上であった 従って 判定基準を満たし 検体は充分なエックス線不透過性を有すると判断した 87

18 溶媒比較試験 ( 添付資料ホ-1-3) (X) 試験目的本試験の目的は 3 つの異なる溶媒 XX を用いて それぞれの条件下における検体の溶出プロフィール を特徴付けることである 検体の薬剤濃度は XX により測定した 試験検体品番試験検体名溶媒数量 ( ロット番号 ) 類似機器 A (Cook 12Fr. ABRM acute hemodialysis catheter) X XX 個の XX cm カテーテル切片 ( 各時点の溶媒につきそれぞれ XX 個 ) 検体選択の妥当性 試験方法 試験検体の類似機器 A は本申請品カテーテルと同じ 2 種類の抗菌薬 ( ミノサイクリンとリファンピシン ) を使用した 12 Fr. の急性血液透析カテーテルである 本試験の目的 (3 つの異なる溶媒それぞれの条件下における溶出プロフィールを評価すること ) さらに 及び含浸工程が本品カテーテルと同じことを考慮すると 試験検体は本申請品を代表すると言える XX カテーテルシャフトを XX cm 長の小片に切断して検体として準備した後 各溶媒 (X) につき 2 つのフラスコを用意し 各フラスコには XXcm 長の小片を無作為に XX つ選択した これを適切な時間で (XX 日目 XX 日目 XX 日目 XX 日目 XX 日目 ) 同様に準備した 溶出を行わないベースラインの XX 日に関しては直後に測定した 他の時点については対応する各溶媒に入れ XX C の培養機に XX RPM で振とうさせた 各溶出時点に到達した後 の測定については 社内基準に従った 試験検体の詳細時点 X 日目 X X X X 日目 X X X X 日目 X X X X 日目 X X X X 日目 X X X 判定基準 本品の特性を評価するために行ったため 判定基準は該当しない 88

19 試験結果表 : 各時点における薬剤濃度 ( 平均値 ) 時点 X 日目 X 日目 X 日目 X 日目 X 日目 図 1:X によるミノサイクリンの測定値 図 2:X によるリファンピシンの測定値 89

20 試験計画書においては 検体数については以下のように指定された 試験計画書からの逸脱 逸脱による影響 結論 試験検体の詳細時点 X 日目 X X X X 日目 X X X X 日目 X X X X 日目 X X X X 日目 X X X X X X 時間ごとのミノサイクリン及びリファンピシンの薬剤濃度は上記に示す表及び図のとおりである X X 90

21 薬剤溶出量試験 ( 添付資料ホ-1-4) (X) 試験目的模擬使用下での本品から溶出した抗菌薬剤の量を最初の XX 時間を XX 時間ごとに解析すること 試験検体試験検体品番数量名 ( ロット番号 ) 本申請品カテーテル X XX ( 溶出時点毎に X 本 ) 検体選択の妥当性 試験検体は本申請品カテーテルである 当該試験は特性評価の試験であり 検体数 X 本で十分と考えた 試験方法 各検体のカテーテルから Xcm のセグメント部分を確保し 生理食塩水入りのバイ アル瓶に入れた後 このバイアル瓶を XX 毎分 XX 回転の設定にした回転培 養器内で回転させる 予め指定した時点でバイアル瓶を取り出し 社内 SOP に準 拠し を用いてセグメント部分の薬剤 ( ミノサイクリン リファンピシン ) の濃度を測定する 測定は XX 時間後に行う (XX XX) 判定基準 本試験は特性評価を目的とするため 判定基準はない 試験結果 ミノサイクリンの平均溶出量 (µg/cm) ( 該当するモデルの平均値 ) 溶出時点 ミノサイクリン濃度平均溶出量溶出時点区間の平均値 (µg/cm) (µg/cm) XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間の総溶出量 リファンピシンの平均溶出量 (µg/cm) ( 該当するモデルの平均値 ) 溶出時点 リファンピシン濃度平均溶出量溶出時点間隔の平均値 (µg/cm) (µg/cm) XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間後 XX 時間の総溶出量 結論 本品のカテーテルから XX 時間にわたって溶出されたミノサイクリンの溶出量は XXµg/cm で リファンピシンの溶出量は XXµg/cm であった 溶出量が最大になるのは ミノサイクリン リファンピシン共に XX 時間後の時点であり 最大溶出量はそれぞれ XXµg/cm XXµg/cm であった 91

22 電気的安全性及び電磁両立性本品には電気部品は組み込まれていない 従って 電気的安全性及び電磁両立性に関する試験は不要と判断した 92

23 生物学的安全性 総括 本品は 循環血液 に短 中期間 (24 時間を超えて 30 日未満 ) 接触することを意図した機器であり 医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方について ( 平成 24 年 3 月 1 日付薬食機発 0301 第 20 号 ) 及び ISO 医療機器の生物学的評価 - 第一部 : リスクマネジメントプロセスにおける評価及び試験 に基づき分類され 制限される機器である ISO に基づき 細胞毒性 感作性 急性皮内反応 全身毒性 亜慢性毒性 遺伝毒性 発熱性 埋植 及び血液適合性をそれぞれ評価した 試験検体の抽出条件 ( 溶媒 比率 温度 時間 ) は それぞれの試験において参照されている規格等にて別途規定されていない限り 全て ISO : 2007 医療機器の生物学的評価 - 第 12 部 : 試料の調製及び標準物質 に準拠した 結論 : 全ての検体が設定された判定基準を満たした 以下にそれぞれの試験の概要を示す 93

24 細胞毒性試験 ( 添付資料ホ-1-5) (X) 試験目的 試験検体から抽出された溶出物が細胞毒性を誘発するか否かを判定すること 試験検体 比率 ( 検試験検品番抽出溶媒体 : 抽体名 ( ロット番号 ) 出溶 対照 媒 ) 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準 判定基準の妥当性試験結果 結論 プロトタイプ A XX XX ウシ胎仔血清 5 % 抗生物質 2 % 及び L- グルタミン酸 1 % を添加した アール塩含有最小必須培地 (1XMEM) 4 g : 20 ml 陰性対照 : 高密度ポリエチレン (HDPE) 60 cm 2 : 20 ml 試薬対照 :1X MEM 陽性対照 : スズ安定剤入りポリ塩化ビニル 60 cm 2 : 20 ml 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの長さの違いであり これは本試験結果に影響しない 試験方法は ISO 医療機器の生物学的評価- 第 5 部 : インビトロ細胞毒性試験 の要求事項に基づく 検体試料を 37 C で 24 時間 1X MEM で抽出した 陰性対照 試薬対照 陽性対照それぞれを同様に準備した 亜融合性のマウス L-929 線維芽細胞を入れた 3 連式の培養ウェルを使用した それぞれの培養ウェルに含まれた成長培地を 2 ml の検体抽出液と差替えた 試薬対照 陰性対照 及び陽性対照も同様に それぞれ 2 ml の抽出液と差替えた ウェルを 37 C CO 2 5 % で 48 時間培養した 培養後 100 倍の顕微鏡で培養物を観察し 細胞の特性及び溶解の割合を評価した 毒性反応の指標は 0( 無毒性 ) から 4( 重度 ) のスケールで等級 ( グレード ) 化した 試験液の色も観察し ph の変化の有無を判定した 黄色の試験液は ph が酸性域に移行していることを示し 赤紫色 ~ 紫色は ph がアルカリ性域に移行していることを示す 丸みを帯びた細胞 および細胞質内顆粒の消失が 50 % 以下で かつ広域の細胞溶解及び細胞間の間隙が無い場合 ( グレード 2 あるいは軽度の毒性反応以下 ) 検体は試験の要求事項を満たす 試験が有効であるためには 試薬対照及び陰性対照が無毒性反応 ( グレード 0) であり 陽性対照がグレード 3 あるいは 4 と判定されなければならない ISO に準拠し設定した 項目数量丸み率 細胞質内顆粒の消失割合 溶解の割合 グレード 反応性 検体抽出液 無 陰性対照 無 試薬対照 無 陽性対照 重度 検体抽出液で培養したウェルは無毒性反応 ( グレード 0) であったことから 検体は試験の要求事項を満たした さらに試薬対照及び陰性対照は無毒性反応 ( グレード 0) を示し また陽性対照は重度の毒性反応 ( グレード 4) を示し それぞれ予想通りの結果であった 94

25 感作性試験 ( 添付資料ホ-1-6) (X) 試験目的感作性の指標として 試験検体の抽出液が耳下腺リンパ節内でリンパ球の分裂を促進するか否かを判定すること 試験検体品番比率 ( 検体 : 試験検体名抽出溶媒対照 ( ロット番号 ) 抽出溶媒 ) プロトタイプ A XX XX X USP の 0.9% 塩化ナトリウム溶液 (SC) 及びジメチルスルホキシド (DMSO) 4 g : 20 ml 水溶性陽性対照 : ホルムアルデヒド溶液非水溶性陽性対照 : α- ヘキシルシンナムアルデヒド (HCA) 陰性対照 :SC 及び DMSO ( 溶媒のみ ) 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準判定基準の妥当性試験結果 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である 本申請品の最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの長さの違いであり これは本試験結果に影響しない 試験は ISO 医療機器の生物学的評価- 第 10 部 : 炎症及び皮膚感作性の試験 に基づいて実施した 試験検体を 2 種類の溶液 (USP の 0.9% 塩化ナトリウム溶液 (SC) 及びジメチルスルホキシド (DMSO) それぞれ 50 ºC で 72 時間抽出した 溶媒対照についても 50 ºC で 72 時間攪拌した 検体抽出液 陰性対照 陽性対照用の各マウスに 3 日連続して対応する溶液 25 µl を両耳の背側に局所投与した ( 試験 1 ~3 日目 ) 最後の局所投与から少なくとも 72 時間後 ( 試験 6 日目 ) にマウスを安楽死させ 耳下腺リンパ節を摘出し DNA 採取の処置を施した 一昼夜かけて 5 C で沈殿させた後 放射活性レベルを各マウスにつき 3 回測定した (1 分あたりの分裂数 (dpm) を求めた ) 3 回の測定値の平均値をマウス また処置群ごとに算出した 呼応する陰性対照の dpm に対する検体の dpm の比率を判定し これを刺激指数 (SI) とした 検体抽出液の刺激指数 (SI) は 3.0 未満でなければならない ISO に準拠し設定した 処置群 dpm ( 平均値 ± 標準偏差 ) 刺激指数統計学的 (SI) 有意性 * SC の陰性対照 615 ± SC の検体抽出液 400 ± 140** 0.6 無 水溶性陽性対照 3936 ± 有 DMSO の陰性対照 775 ± DMSO の検体抽出液 1202 ± 有 非水溶性陽性対照 6914 ± 有 *p < 0.05 陰性対照との比較 ** グラブス検定法を使用し 外れ値は平均値及び統計学的分析から除外した 試験 2~6 日目 水溶性陽性対照群のマウスに毛並みの乱れが観察された以外は臨床的な懸念は観察されなかった 結論本試験の条件下で SC 及び DMSO での検体抽出液の刺激指数は それぞれ であった 従って 検体は試験の判定基準を満たし マウスへの感作性は陰性であると判断された 陰性対照及び陽性対照はそれぞれ予想通りの結果を示した 95

26 皮内反応試験 ( 添付資料ホ-1-7) (X) 試験目的 検体抽出液をウサギの皮膚に注入することにより 皮膚に局所的な炎症反応を誘発 するか否かを判定すること 試験検体 試験検体名 品番 ( ロット番号 ) 抽出溶媒 比率 ( 検体 : 抽出溶媒 ) 対照 プロトタイプ A X USP の 0.9 % 塩化ナトリウム溶液 (SC) 及び NF のゴマ油 (SO) 4 g : 20 ml 溶媒対照 : SC または SO 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準判定基準 の妥当性 試験結果 結論 試験検体は本申請品カテーテルの原材料と同一であるプロトタイプ A である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの長さの違いであり これは本試験結果に影響しない 試験は ISO 医療機器の生物学的評価- 第 10 部 : 炎症及び皮膚感作性の試験 及び USP-NF( 米国薬局方及び国民医薬品集 ) の 総論 88:In Vivo での生物学的反応性試験 の要求事項に基づいて実施した 試験検体を 2 種類の溶液 (0.9% の USP 塩化ナトリウム溶液 (SC) 及び NF のゴマ油 ) それぞれで抽出した 投与の前日に 2 羽のウサギの背部及び脊柱の両側の毛を刈り 体重を測定し 識別した ウサギに以下の要領で抽出液を注入した 対応する検体抽出液 0.2 ml を各ウサギの背中右側 5 箇所にそれぞれ皮内注入し 同様に 対応する溶媒対照を背中左側 5 ヵ所に注入した 注入箇所は適切な間隔を取った 注入直後に注入箇所を観察した また注入後 24 時間 48 時間 及び 72 時間に紅斑 (ER) と浮腫 (ED) をウサギごとに観察し 主観的なスコア (0~4) で評価した 0 は ER または ED なし 1 は非常に軽微な ER または ED 2 ははっきり識別できる ER または ED 3 は中等度の ER または ED 4 は重度の ER または ED とした 各評価時のスコアから 検体抽出液及び溶媒対照の全体的な平均値を算出した 検体抽出液の全体平均値から対応する溶媒対照の全体平均値を引き その差異を算出した 検体抽出液と対応する溶媒対照の平均スコアの差は 1.0 以下でなければならない 判定基準は ISO に基づいて設定した 抽出液 試料数 検体抽出液溶媒対照全体平均値の差異全体の平均値全体の平均値 ( 検体 - 対照 ) SC SO 注入直後全ての注入部位は正常であった SC SO を用いた検体抽出液からはいずれも浮腫は認められなかった一方 いずれも非常に軽微な紅斑 ( スコア :1) が認められた 本試験の条件下で SC 及び SO のいずれの抽出液についても 検体抽出液の平均スコアと対応する対照液の平均スコアとの差は 1.0 未満であった 従って 試験検体は判定基準を満たした 96

27 全身毒性試験 ( 添付資料ホ-1-8) (XX) 試験目的 試験検体から抽出した溶出物をマウスに注入後 全身毒性を誘発するか否かを判定 すること 試験検体 試験検体名 品番 ( ロット番号 ) 抽出溶媒 比率 ( 検体 : 抽出溶媒 ) 対照 検体選択の妥当性 プロトタイプ A USP の 0.9 % 塩化ナトリウム溶液 (SC) 及び NF のゴマ油 (SO) 4 g : 20 ml 溶媒対照 :SC 及び SO 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの長さの違いであり これは本試験結果に影響しない 試験方法試験は ISO 医療機器の生物学的評価- 第 11 部 : 全身的毒性の試験 に基づいて実施した 検体を 2 種類の溶液 (0.9 % の USP の塩化ナトリウム溶液 (SC) 及び NF のゴマ油 (SO)) それぞれ 50 ºC で 72 時間で抽出した 投与に先立ち マウスを識別して体重を測定した 単回投与分 (50 ml/kg) の検体抽出液を 各抽出溶媒につきそれぞれ 5 匹のマウスに注射した SC の抽出液は皮内注射し SO の抽出液は腹腔内からの経路で注入した 同様に対応する溶媒対照についても それぞれ 5 匹のマウスに投与した マウスに投与直後及び投与後 4 時間 24 時間 48 時間 72 時間にマウスの全身毒性の兆候を観察した 投与後 3 日間は毎日マウスの体重を測定した 判定基準検体抽出液を投与されたマウスは いずれも対応する溶媒対照投与マウスより有意に強い生物学的反応が観察されてはならない 2 匹以上のマウスが死亡 2 匹以上のマウスに痙攣あるいは全身衰弱などの医学的異常反応が発現 または 3 匹以上のマウスに 2 グラムを超える体重減少が認められた場合 検体は不合格とした 判定基準判定基準は ISO に基づき設定した の妥当性 試験結果 結論 処置群 マウス数 致死率 毒性の臨床的兆候 体重 検体抽出液 SC 5 0 %(0/5) 0/5 異常なし 対照溶媒 SC 5 0 % (0/5) 0/5 異常なし 検体抽出液 SO 5 0 % (0/5) 0/5* 異常なし 対照溶媒 SO 5 0 % (0/5) 0/5* 異常なし * SO 溶液を注射した試験マウス 対照マウス共に注射の 4 時間後に毛並が乱れてい た 溶液は脂質が高い特性を有することから この所見は想定内の影響と考えた その他のマウスは試験期間を通して全て臨床的に正常であった 本試験条件において 検体抽出液による死亡例 あるいは全身毒性のエビデンスは 確認できなかった 従って 試験検体は判定基準を満たした 97

28 亜慢性毒性試験 ( 添付資料ホ-1-9) (X) 試験目的試験検体から抽出した溶出物を 28 日間毎日ラットに静脈内注入 (IV) し 亜慢性全身毒性を誘発するか否かを判定すること 試験検体比率品番 ( 検体 : 試験検体名抽出溶媒 ( ロット番号 ) 抽出溶媒 ) 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準 判定基準 の妥当性 プロトタイプ A X XX XX XX 0.9 % の生理食塩水 (NS) 120 cm 2 : 20 ml 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの長さの違いであり これは本試験結果に影響しない 試験は ISO 医療機器の生物学的評価- 第 11 部 : 全身的毒性の試験 に基づいて実施した 試験検体を NS で 50 C 72 時間抽出した 投与に先立ち 検体抽出液を放置沈殿させ 調製後 24 時間以内に投与した ラット ( 試験ラット 10 匹 対照ラット 10 匹 ) に NS の検体抽出液 または検体を含まずに調製した生理食塩水を溶媒対照として静脈投与した 体重を投与 0 日目 それ以後は 7 日ごとに記録した 毒性の兆候及び死亡数を毎回の投与直後及び毎日 1 回観察した 試験終了時 心臓に穿刺して血液採取し 血液学的及び臨床化学的な項目を解析した ラットを安楽死させ全体解剖を行った 選定された組織を試験ラット及び対照ラットから採取し 10 % の中性緩衝ホルマリンで固定し 病理学者 ( 有資格者 ) による顕微鏡観察用に調整した 以下の項目を毒性の兆候として使用し 陰性対照のラットと相関させた 各群における 1 匹を超えるラットの死亡各群における体重減少の平均値各群において 1 匹を超えたラットに発現した毒性の臨床兆候血液学的及び臨床化学的数値からの毒性パターンの検証試験群 対照群の組織における病理組織学的な毒性パターン判定基準は ISO に基づく 98

29 試験結果 試験群 対照群の全てのラットは 28 日間の試験期間の完了時まで生存し 明らかな毒性の兆候もなかった 臨床的観察事項 群 死亡数 異常の臨床兆候 解剖時の異常病変 試験 0/10 0/10 0/10 対照 0/10 0/10 0/10 結論 体重 (g) 及び体重変化 (g) の平均値 ± 標準偏差 項目 雄 第 0 日 第 28 日 変化 試験 ± ± ± 16.5 対照 ± ± ± 31.0 項目 雌 第 0 日 第 28 日 変化 試験 ± ± ± 10.8 対照 ± ± ± 20.4 試験期間中 全てのラットは体重が増加し 群間に体重増加の統計学的有意差はな かった (P > 0.05) 加えて 試験中いずれの群においても平均体重の減少はなかっ た 試験群 対照群全てのラットにおいて 解剖時の肉眼検査で異常は認められな かった 本試験の条件下で 血液学的項目のいくつかにおいて統計学的差異が確認 されたが 毒性の傾向の指標あるいは生物学的に有意な差異を示すものではなかっ た なお 外れ値は生物学的に些細であり重要ではないと見なした 本試験の条件下で NS による検体の抽出液については もたらす全身毒性の兆候は 陰性であると考えられた 従って 本試験の判定基準は満たされた 99

30 遺伝毒性試験 -In Vitro マウスリンフォーマ試験 ( 添付資料ホ-1-10) (XX) 試験目的マウスリンパ腫細胞 L5178Y のコロニー形成後 トリフルオロチミジン (TFT) の存在下における変異を測定することで 検体のチミジンキナーゼ (TK) 遺伝子座に対する突然変異誘発性を判定すること 試験検体比率試験品番 ( 検抽出溶媒対照検体名 ( ロット番号 ) 体 : 抽出溶媒 ) 検体選択の妥当性 試験方法 プロトタイプ A X 生理食塩水またはジメチルスルホキシド (DMSO) 4 g : 20 ml 陽性対照 (S9 代謝活性化無し ): メタンスルホン酸メチル (MMS)- 低用量 (5 µg/ml) 及び高用量 (15 µg/ml) 陽性対照 (S9 代謝活性化有り ): シクロホスファミド (CP)- 低用量 (3 µg/ml) 及び高用量 (5 µg/ml) 陰性対照 : 溶媒のみ ( 生理食塩水又は DMSO) 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの長さの違いであり これは試験結果に影響しない 試験は ISO 医療機器の生物学的評価- 第 3 部 : 遺伝子毒性 発がん ( 癌 ) 性及び生殖毒性の試験 の要求事項に基づいて実施した 検体を 2 種類の溶液 ( 生理食塩水および DMSO) で 50 ± 2 C 72 ± 2 時間抽出した L5178Y 細胞に検体あるいは対照溶液 ( 代謝活性化の有無による ) を加え 最終的に細胞濃度が 6 x 10 5 細胞数 /ml になるように 10 ml 調合した ( 細胞総数 6 x 10 6 ) 生理食塩水による検体抽出液 及び陰性対照溶液の投与量は 1.0 ml とした DMSO の検体抽出液 DMSO の陰性対照溶液 および陽性対照溶液の投与量は 0.1 ml として 溶媒毒性を最少に留めた 代謝活性化有りの場合は 1.0 ml 分を投与して活性化させた 投与後 試験管を 80 rpm で攪拌させながら約 5 % CO 2 37 ± 2 C で培養した 約 4 時間の暴露後 細胞を洗浄し 成長培地 20 ml で再懸濁し 再度培養した 約 24 時間後 20 ml の成長培地で 3 x 10 5 /ml の細胞数になるよう各試験管を調節した 一昼夜培養後 コロニー形成直前に最終濃度調節を行った この 2 日間の培養期間を取ることで TK-/- 表現型の回復 成長及び発現を可能にした コロニー形成直前に 各試験管を 20 ml で最終濃度 2 x 10 5 細胞数 /ml になるよう調節した コロニー形成率を判定するため これらの試験管から 1:100 の希釈率で 生存細胞のコロニー形成用の試験液を作成した 細胞数約 200 を含む 100 µl のアリコートを 25 ml のコロニー形成用の寒天培地に加え 撹拌し シャーレに注いだ 試験管 1 本で 3 つのシャーレを調合した 突然変異性を判定するために 各試験管から 5 ml (2 x 10 5 細胞数 /ml の割合 合計 1 x 10 6 の細胞数が播種 ) を抑制剤トリフルオロチミジン (TFT) を含む選択的コロニー形成培地 20 ml に懸濁した 再度 各試験管で 3 つのシャーレを調合した 全てのシャーレを約 37 C 5% の CO 2 で 12 日間培養した 培養終了後 ソフトウエアを含む画像解析機でコロニー数を数えた 100

31 判定基準判定基準の妥当性試験結果結論 検体を加えた培養の突然変異頻度 (MF) は 対応する陰性対照の 1.8 倍未満でなければならない さらに 検体群の MF は通常の陰性範囲内でなければならない 判定基準は ISO に基づく 試験群 突然変異度 (x 10-6 ) 増加倍数 (FI)* 生食での検体抽出液 -S9 代謝活性化存在下 生食での検体抽出液 -S9 代謝活性化非存在下 生食での陰性対照 - S9 代謝活性化存在下 生食での陰性対照 -S9 代謝活性化非存在下 DMSO での検体抽出液 -S9 代謝活性化存在下 DMSO での検体抽出液 -S9 代謝活性化非存在下 DMSO での陰性対照 -S9 代謝活性化存在下 DMSO での陰性対照 -S9 代謝活性化非存在下 低用量の陽性対照 (CP)- S9 代謝活性化存在下 ( 生食 ) 5.7 (DMSO) 高用量の陽性対照 (CP)-S9 代謝活性化存在下 ( 生食 ) 10.7(DMSO) 低用量の陽性対照 (MMS)- S9 代謝活性化非存在下 ( 生食 ) 3.3 (DMSO) 高用量の陽性対照 (MMS)- S9 代謝活性化非存在下 ( 生食 ) 8.0 (DMSO) *FI は 試験群を対応する陰性対照群と比較している 検体抽出液を投与した群は対応する陰性対照と比較して 培養の突然変異頻度 (MF) が全て 1.8 倍未満であった さらに 陰性対照の突然変異度及びコロニー形成率は 従来の陰性対照のデータで想定される範囲内であった また 全ての高用量の陽性対照で 3 倍以上の増加が認められた 本試験の条件下で 生理食塩水及び DMSO いずれの抽出液についても 検体の突然変異頻度 (MF) は対応する陰性対照の 1.8 倍未満であり 検体は本試験の判定基準を満たした 従って 試験検体は 突然変異性無し と考えられた 101

32 遺伝毒性試験 -In Vivo マウス小核試験 ( 添付資料ホ-1-11) (X) 試験目的試験検体がマウスの骨髄から得た多染性赤血球中の有糸分裂紡錘体に in vivo で染色体異常誘発または損傷を引き起こすか否かを評価すること 試験検体比率試験品番抽出溶媒 ( 検体 : 対照検体名 ( ロット番号 ) 抽出溶媒 ) 検体選択の妥当性 プロトタイプ A X 生理食塩水 (NS) 及び綿実油 (CSO) 4 g : 20 ml 陽性対照 : シクロホスファミド (CP) 陰性対照 : NS 又は CSO( 溶媒のみ ) 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である 本申請品カテーテルの代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの長さの違いであり これは本試験結果に影響しない 試験方法試験は ISO 医療機器の生物学的評価- 第 3 部 : 遺伝子毒性 発がん ( 癌 ) 性及び生殖毒性の試験 の要求事項に基づいて実施した 検体を 2 種類の溶液 (NS 及び CSO) で 50 ± 2 C 72 ± 2 時間抽出した 各検体抽出液及び陰性対照について 雄雌のマウスそれぞれ 10 匹に適切な溶液 20 ml/kg を腹腔内注射で投与した 陽性対照は 雄雌それぞれ 5 匹に 75 mg/kg( 体重 ) のシクロホスファミドを投与した 検体及び陰性対照は半数のマウスを投与後 24 時間に屠殺処理し 陽性対照は全てのマウスを投与後 24 時間に屠殺処理した 検体及び陰性対照の残存マウスは投与後 48 時間に屠殺処理した 各マウスから大腿骨 1 つを摘出し ウシ胎仔血清で骨髄を洗い出した 骨髄の摘出直後に各マウスから骨髄の 3 標本を透明のスライドグラス上に作製した スライドはアクリジン オレンジで固定 染色し 40 倍の蛍光望遠鏡で観察した 各マウスにつき それぞれ 2 個のスライド毎に多染性赤血球 (PCE) 1000 個あたりの小核数を数えた また 毒性の評価として 500 個の成熟赤血球に対する PCE の割合もスライドごとに判定した ( 赤血球増殖率への影響 ) 判定基準検体抽出液投与群は 小核化した PCE が陰性対照と比較して統計学的に有意に増加せず かつアッセイが有効とされなければならない アッセイが有効であるためには 陽性対照存在下で 小核化した PCE の増加率が陰性対照に比較して統計学的に有意でなければならない 判定基準判定基準は ISO に基づき設定した の妥当性 102

33 試験結果 マウスは臨床観察時に 検体抽出液 (NS または CSO) に対して明らかな有害反応の兆候を身体的にも行動的にも示さなかった また 体重のデータは正常の範囲内であった 小核化した PCE 数 (1000 個当たり ) 処置群 雌雄 24 時間後 48 時間後 24 時間後 48 時間後 NS 検体抽出液 NS 陰性対照 CSO 検体抽出液 CSO 陰性対照 CP 陽性対照 25.8* * - * 小核化はいずれも対応する陰性対照より有意に高かった (p < 0.001) Dunnett 多重比較検定 ( ポストホックテスト ) での分散分析 (ANOVA) を用いて 上記の処置群間の有意差を判定した その結果 確認された唯一の有意差は陽性対照における小核誘発数であった (p < 0.001) 赤血球増殖率への影響 投与群 雌雄 24 時間後 48 時間後 24 時間後 48 時間後 NS 検体抽出液 NS 陰性対照 CSO 検体抽出液 CSO 陰性対照 CP 陽性対照 結論 検体抽出液を投与したマウスの赤血球増殖率は 陰性対照群と比較して顕著な差異がなかった 48 時間後 いずれの検体群でも赤血球増殖率の有意な減少はなかった 本試験の条件下で 肉眼的に明らかな毒性の兆候あるいは有意な赤血球増殖への影響は見られなかった 検体抽出液投与群は 陰性対照に比較して統計学的に有意な小核化 PCE の増加が認められず さらに 陽性対照及び陰性対照は予想通りの結果を示した 従って試験の判定基準は満たされ 検体は 突然変異性無し と考えられた 103

34 発熱性試験 ( 添付資料ホ-1-12) (X) 試験目的試験検体から抽出した溶出物をウサギに静脈注入後 発熱反応を誘発するか否かを判定すること 試験検体比率品番試験検体名抽出溶媒 ( 検体 : ( ロット番号 ) 抽出溶媒 ) 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準判定基準の妥当性試験結果 プロトタイプ A X XX 滅菌 非発熱性の 0.9% 塩化ナトリウム溶液 (SNPS) 4 g : 20 ml 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの長さの違いであり これは本試験結果に影響しない 試験は USP 総則 151 発熱性試験 (2008) 及び ISO 医療機器の生物学的評価 - 第 11 部 : 全身的毒性の試験 に基づいて実施した 試験検体は SNPS で 50 C で 72 時間抽出した 注射に先立ち 検体抽出液を 10 分以上 37 C の湯せんに掛けた 本試験の実施前に 予備試験を実施した 予備試験ではウサギに抽出溶媒を注射し 体温上昇を観察した 体温の上昇があったウサギは試験から除外した 本試験においては 各ウサギを固定器に取付け 体温計プローブを直腸に挿入した 体温測定を開始する 15 分以上前にウサギを固定器に掛けて馴化させた 2 回の対照体温を 30 分以上の間隔をあけて測定した 2 回目の体温は注射前の最大 30 分以内に測定し それを試験のベースライン体温とした ウサギ 3 羽にそれぞれ検体抽出液 10 ml/kg を耳静脈周辺部に単回注射した 投与後 1~3 時間の間の 30 分毎に直腸体温を測定し記録した 各ウサギの最大体温上昇率 ( ベースラインと比較 ) を判定した 体温がベースラインより 0.5 C を超えて上昇したウサギが 1 羽もないこと USP<151> 発熱性試験 に準拠し設定した ウサギ番号 ベースライン 体温 ( C) 注射後の時間 最大体温上昇 最大体温上昇の合計 0.4 結論 体温がベースラインより 0.5 C 以上上昇したウサギは 1 羽もなかった また 3 羽のウサギの最大体温上昇率の合計は 0.4 C であった 本試験の条件下において 3 時間の観察時間に体温がベースラインより 0.5 C 以上上昇した個体はなかった 従って 本試験の判定基準は満たされ 試験検体は発熱性物質ではないと判定した 104

35 埋植試験 ( 添付資料ホ-1-13) (X) 試験目的 試験検体を筋組織に直接接触させて植え込み 局所炎症又は毒性反応の有無につい て評価すること 試験検体 試験検体名 品番埋植物の ( ロット番号 ) サイズ 陰性対照 プロトタイプ B XX XX 1 mm x 10 mm USP 指定ポリエチレン片 (1 mm x 10 mm) 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準 判定基準の妥当性 試験検体のカテーテルシャフトは本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ B である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ B の違いは XX X 本試験結果に影響しない 試験は ISO 医療機器の生物学的評価- 第 6 部 : 埋込後の局所的影響の試験 の要求事項に基づいて実施した ウサギの傍脊椎筋に沿って毛刈りした 麻酔及び無菌操作の標準的な手順に従い ウサギの傍脊椎筋を背中の両側で露出し 両側それぞれの筋繊維の間にくぼみを形成した 各ウサギの右傍脊柱筋に 等間隔をあけて検体 4 切片を埋植した 同様に 陰性対照の 4 切片を各ウサギの左傍脊柱筋に埋植した 埋植したウサギの数は合計 3 羽である 全身の健康状態を毎日観察し 埋植前と試験終了時の体重を測定し記録した 埋植後 6 週間でウサギを標準的手順に従い安楽死させ 傍脊椎筋を摘出しホルマリンで固定した後 組織プレパラートを作製し 観察した 試験検体試料及び対照試料の全てにおいて 被膜形成及びその他の炎症的兆候について 肉眼評価で 0 から 4 のスコアを付けた ( すなわちスコア 0 は被膜無し 毒性反応無し スコア 4 は被膜あるいは炎症領域が 2.0 mm を超えた場合 ) 試験検体試料と対照試料の肉眼的反応スコアの平均値を比較した その差異 ( 試験検体試料スコア- 対照試料スコア ) については 0.0~0.5 = 有意差なし 0.6~1.0 = 極微 = 低度 2.1~3.0 = 中等度 3.1 以上 = 顕著とした さらに 病理学者が埋植部位の顕微鏡評価を行い 炎症スコア ( 試験検体試料の平均スコア- 陰性対照の平均スコア ) を算出した 炎症スコアは 0.0~2.9= 無炎症性 3.0~8.9= 軽度の炎症性 9.0~15.0 = 中等度の炎症性 15.1 以上 = 重度の炎症性とした 陰性対照試料と比較して 試験検体試料は埋植部位で有意に強い炎症性を誘発してはならない 判定基準は ISO に基づき設定した 105

36 試験結果 種類 埋植個数 体重 平均スコア 肉眼反応スコア ( ランク ) 平均スコア 顕微鏡 炎症スコア ( ランク ) 試験検体 12 正常 * 4.0 ( 軽度 ) 陰性対照 12 正常 * 埋植部位のうち 1 ヵ所は肉眼で場所を特定できず 検証されなかった 結論 ウサギ 1 羽は試験の第 30 日目に糞便の減少が留意されたが 翌日は正常に戻った その他は試験期間を通して 全てのウサギは臨床的に異常がなかった 本試験の条件下において 肉眼検査による反応性については 試験検体は陰性対照と比較して有意差なしと評価された また顕微鏡検査では 陰性対照と比較して試験検体は 軽度の炎症性 と結論付けた 従って 本試験の判定基準を満たした 106

37 溶血性試験 ( 添付資料ホ-1-14) (X) 試験目的試験検体からの溶出物が溶血を引き起こすかどうかを in vitro 試験で判定すること 試験検体比率 ( 検試験品番抽出溶媒体 : 抽対照検体名 ( ロット番号 ) 出溶媒 ) 検体選択の妥当性試験方法 判定基準判定基準の妥当性試験結果 本申請品カテーテル X XX XX XX リン酸緩衝生理食塩水 (PBS) 120 cm 2 : 20 ml 陽性対照 : ニトリル陰性対照 : 高密度ポリエチレン溶媒対照 :PBS 試験検体は本申請品カテーテルである ワーストケースを考慮して 最も表面積の大きなサイズを選択した 試験方法は ISO 医療用具の生物学的評価- 第 4 部 : 血液との相互作用の試験の選択 および ASTM F 材料の溶血性評価の標準試験 の要求事項に基づく 3 羽のウサギから血液を採取し 適切な量の PBS で希釈した この希釈した血液を 検体を入れた PBS 試験管に添加し 37 C で少なくとも 3 時間培養した 各試験管の内容物が混和するよう 約 30 分置きに穏やかに 2 回反転させた 陰性対照 陽性対照及び溶媒対照を調製し 検体と同様に培養した 培養後 細胞形成成分と分離するため懸濁液を 2400 RPM で 15 分間遠心分離した 各サンプルの上清に試薬を添加し 室温で 5 分間培養させた後 分光光度法により 吸光度を波長 540 nm で測定した この測定結果から溶血指数を算出した 検体の平均溶血指数は 2 % 以下でなければならない ASTM F に準拠し設定した 初回の試験 (n=3) においては 1 つの値が溶血性を示したため 倍の検体数 (n=6) で再試験を実施した ( 初回試験とは別の検体を使用 ) この結果を下の表に示す なお 初回の試験においては検体の平均溶血指数 ( 溶媒対照の値で補正後 ) は 0.0 であった 結論 項目 吸光度平均値標準偏差 平均溶血率 * 平均溶血指数 * 検体 ** 溶媒対照 陰性対照 陽性対照 * これらの値は 溶媒対照の値で補正している ** PBS および試薬によるノイズが除去された 試験検体は 非溶血性であると判断された 予測どおり 陰性対照は溶血性を示さ ず 陽性対照は溶血性であった 107

38 放射線に関する安全性本品は 放射線に関する部品を含まず 放射線を発する機器でもない 従って 放射線に関する安全性を検証する試験はないと判断した 108

39 機械的安全性 総括 機械的安全性試験は BS EN ISO 血管カテーテル - 滅菌及び使い捨てカテーテル - 第 1 部 : 一般要求事項 に沿い 本品と同等の製品に対し 液体漏れ試験 気体漏れ試験 および接合部強度試験を実施した 結論 : 全ての検体が設定された判定基準を満たした 以下にそれぞれの試験の概要を示す 109

40 液体漏れ試験 ( 添付資料ホ-1-15) (X) 試験目的試験検体を BS EN ISO : 2009, Annex C に従い試験し 液体漏れの要求事項を満たすことを確認すること 試験検体試験検体名品番 ( ロット番号 ) ルーメン数数量プロトタイプ A X ( 抗菌薬なし 親水性コ XX XX XX ーティングなし ) 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準判定基準の妥当性試験結果 結論 試験検体は 本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの長さの違いであり これは本試験結果に影響しない また 抗菌薬および親水性コーティングをカテーテルシャフトに施さない点も異なるが 本試験には影響しない 本試験は合否試験である よって XX 個の検体全てが判定基準を満たした場合 二項分布表を用いて 同様の条件下で同様の機器を再度試験した場合 XX % の信頼度で検体の XX % が判定基準を満たすと言える よって 検体数は充分であると判断した 試験は BS EN ISO : 2009, Annex C に従って実施した 試験は空気中で行った 試験前に 検体および包装の外観検査を実施した 各検体について 最も近位側にあるサイドポート ( プロキシマルポート ) から若干内側の位置をクランプさせた 22 ± X ºC の蒸留水を加圧媒体として用いた X ml のシリンジを使用し 最低 X 秒間 X kpa の圧力をかけた 検体に水滴 ( 液体漏れ ) がないか確認した 試験中 いずれの検体にも液体漏れが起きないこと 判定基準は BS EN ISO : 2009, Annex C に基づき設定した 試験検体名数量ルーメン番号合否 X 合格プロトタイプ A ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) XX X 合格 X 合格 外観検査において 全ての検体およびその包装に異常は観察されなかった 試験中 いずれの検体からも液体漏れはなかった いずれの検体からも液体漏れは観察されなかった 従って X % の信頼度をもって同様の機器 X % が判定基準を満たすと言える 110

41 気体漏れ試験 ( 添付資料ホ-1-16) (X) 試験検体を BS EN ISO : 2009, Annex D に従い試験し 気体漏れの要求事項を試験目的満たすことを確認すること 試験検体 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準判定基準の妥当性 試験結果 結論 試験検体名品番 ( ロット番号 ) ルーメン数数量 プロトタイプ A ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) X XX 試験検体は 本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの長さの違いであり これは本試験結果に影響しない また 抗菌薬および親水性コーティングをカテーテルシャフトに施さない点が異なるが 本試験結果に影響しない 本試験は合否試験である よって XX 個の検体全てが判定基準を満たした場合 二項分布表を用いて 同様の条件下で同様の機器を再度試験した場合 XX % の信頼度で検体の XX % が判定基準を満たすと言える よって 検体数は充分であると判断した 試験前に 試験検体および包装の外観検査を実施した 試験は BS EN ISO : 2009, Annex D に従って実施した 試験は空気中で行った 脱気水 (22 ± X C) を吸引する際の液体として使用した X ml のシリンジを使用し 検体のルーメンから途中まで脱気水を引いた 検体をクランプして ルーメンを閉塞させた シリンジのプランジャーを引いて陰圧を生じさせ XX 秒間保った 最初の XX 秒以降に気体漏れ ( 泡 ) が発生しなかったか 検体およびシリンジを観察した 試験中 いずれの検体にも気体漏れが起きないこと 判定基準は BS EN ISO : 2009, Annex D に基づき設定した 試験検体名数量ルーメン番号合否 X 合格プロトタイプ A XX X 合格 ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) X 合格 外観検査においては 全ての検体およびその包装に異常は観察されなかった 試験中 いずれの検体からも気体漏れは観察されなかった いずれの検体からも気体漏れは観察されなかった 従って XX % の信頼度をもって同様の機器 XX % が判定基準を満たすと言える XX XX 111

42 接合部強度試験 ( 添付試験ホ-1-17) (X) 試験目的 ISO : 1995 (E) に従い 試験検体の接合部 ( カテーテルシャフト : マニフォールド エクステンションチューブ : ハブアッセンブリ エクステンションチューブ : マニフォールド ) の引張強度を測定すること 試験検体品番試験検体名寸法数量 ( ロット番号 ) プロトタイプ A X サイズ : 7 Fr ( 抗菌薬なし 親水性コーテ XX XX 長さ : 20 cm ィングなし ) 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準判定基準の妥当性 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの長さの違いであり これは本試験結果に影響しない また 試験検体には抗菌薬及び親水性コーティングが塗布されていないが これらの有無が接合部強度に影響を及ぼすとは考えにくい XX % の信頼度で同様な機器の XX % 以上が判定基準を満たすことが示された場合 検体数は妥当であると結論される 試験は ISO : 1995 (E), Annex B に基づいて実施した 試験検体及び包装を実時間劣化前後 および試験前に検査した 引張試験前に各検体を 37 ± 2 C の水槽に XX 時間以上含浸し準備した 各検体につき 合計 7 箇所の接合部 ( カテーテルシャフト : マニフォールド エクステンションチューブ1: ハブアッセンブリ エクステンションチューブ2: ハブアッセンブリ エクステンションチューブ3: ハブアッセンブリ エクステンションチューブ1: マニフォールド エクステンションチューブ2: マニフォールド エクステンションチューブ3: マニフォールド ) を評価した 不具合が発生するまで各接合部に引張荷重をかけた テスト制御ソフトウェアが荷重対引張を測定し 各接合部の最大荷重 故障時の荷重 最大荷重での引張 および不具合時の引張が記録された 各接合部の最大強度は 15 N 以上でなければならない 判定基準は ISO : 1995 (E) に記載された 不具合時の最低強度以上とした 112

43 試験結果 試験計画書からの逸脱 逸脱による影響 結論 接合部 エクステンションチューブ1: ハブアッセンブリエクステンションチューブ2: ハブアッセンブリエクステンションチューブ3: ハブアッセンブリエクステンションチューブ1: マニフォールドエクステンションチューブ2: マニフォールドエクステンションチューブ3: マニフォールドカテーテルシャフト : マニフォールド 数量 平均値 最大荷重 (N) 標準最小値 * 最大値偏差 判定許容基準下限値 * (N) (N) XX XX XX XX XX 15 XX XX XX XX XX XX 15 XX XX XX XX XX XX 15 XX XX XX XX XX XX 15 XX XX XX XX XX XX 15 XX XX XX XX XX XX 15 XX XX XX XX XX XX 15 XX * 全ての接合部において 統計学的に算出した許容下限値 および最小値はいずれも判定基準の 15 N を満たした ** 正規性検定からは これらの検体の最大荷重データ値は正規分布していなかった XX よって データ値を除外する理由はなく 全ての検体を含め正規分布を仮定し 統計的許容下限値を計算した 1. 試験検体は 準備の際にカテーテルシャフトが切断されなかった 2. 試験検体は 計画書にある記載とは異なった方法 場所で保管された 3. エクステンションチューブ1: マニフォールド接合部のみ 他の同様な接合部 ( エクステンションチューブ2: マニフォールド エクステンションチューブ3: マニフォールド ) とは異なり ゲージ長 XX mm および mm/ 分の速度で試験した 当該接合部ではゲージ長 XX mm での試験は不可能であった 4. 3 年加速試験の記載があるが これは別試験で実施した 5. 統計学ソフトウェアに関して 特定のバージョンではなく 最新のバージョンを使用した 6. 試験前の検体を隔離した環境の温度及び相対湿度を図式化するとの記載があるが 図は作成されなかった 1. カテーテルシャフトの切断は不要であるため 試験に影響はない 2. いずれの保管箇所も管理環境下であるため 試験に影響はない 3. ISO : 1995 (E) に記載の XX mm/ 分 / ゲージ長 (mm) で試験できていることから 試験に影響はない 4. 試験に影響はない 5. 最新バージョンにおいても同じ算出法が用いられたため 試験に影響はない 6. 図のかわりに温度及び相対湿度の範囲が記録された 試験に影響はない 各試験検体の接合部で得られた最大荷重は ISO : 1995 (E) 規定の数値以上であった そのため本申請品カテーテルは判断基準を満たす 合否 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 113

44 安定性及び耐久性 総括 本申請品カテーテルの安定性及び耐久性を表すため 気体漏れ試験 液体漏れ試験 接合部強度試験 および In Vitro 抗菌能試験を実施した 気体漏れ試験及び液体漏れ試験は 加速 3 年劣化後の検体に対し行った 接合部強度試験は 加速 3 年劣化後の検体 および 3 年実時間劣化後の検体に対し行った In Vitro 抗菌能試験については 2 年実時間劣化の検体 および 3 年実時間劣化後の検体に対し行った 重力下流速試験及び親水性コーティングについては 安定性試験を実施していない 重力下流速試験において重要なのはカテーテルシャフトの直径であり これは経年劣化による影響を受ける項目ではないことから 試験を実施する必要はないという結論に至った 親水性コーティングにおいて同じコーティング剤が既承認品 ( 販売名 XX( 承認番号 : X) 等 ) に使われていることから コーティング剤の安定性及び耐久性は担保されていることから 試験を実施する必要はないという結論に至った 接合部強度の評価については実時間 3 年劣化後に実施しているが 試験検体は本申請品カテーテルを代表するプロトタイプ機器を使用しており これらは本申請品カテーテルと比較して寸法がより小さいことから 最悪条件であると考える また 加速 3 年劣化後の検体についても追加で接合部強度を評価した 加速劣化条件 加速劣化試験において 加速劣化係数 (AAF) は以下の式に示す アレニウス反応速度関数 に基づいた AAF = Q 10 [( T AA T RT )/10] T AA = 加速劣化温度 ( C) T RT = 環境温度 ( C Q 10 = 反応速度乗数 変数はそれぞれ加速劣化温度 XX C 環境温度 ( 室温 )XX C および反応速度乗数 X である 従って加速劣化係数は となり 加速 3 年劣化を達成するためには検体を XX C で XX 日間と XX 時間 XX 分の期間保管しなければならない 実際の試験に使用した検体は全ておよそ XX 日間加速劣化の条件下で保管され 3 年間相当の加速劣化試験を達成した In Vitro 抗菌能試験および抗菌薬の安定性 In Vitro 抗菌能試験を 2 年実時間劣化の検体 および 3 年実時間劣化後の検体に対し実施した 非経年劣化試験から (4.2.4 機器の性能を裏付ける試験 参照 ) 親水性コーティングのある検体と親水性コーティングのない検体は いずれも同じ増殖阻止円および抗菌薬量の判定基準を満たすことが示された よって 2 年実時間および 3 年実時間の試験には 共に親水性コーティングのない検体を使用した 実時間劣化試験の結果 本申請品カテーテルは 3 年実時間保存後も Staphylococcus epidermidis に対し充分な増殖阻止円を示した 114

45 増殖阻止円の評価は 以下の文献で示された試験方法を用いて実施した 47,48 原材料としての抗菌薬の安定性に関しては それぞれの原材料供給会社から報告書が提供されており 本申請においてはこれらを参考資料として添付している ( ミノサイクリンの供給会社 およびリファンピシンの供給会社 ) 報告書から いずれの抗菌薬も温度 25 ± 2 ºC および相対湿度 60 ± 5% の保存条件下 (ICH Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products 新薬及び新製品に対する安定性試験 と同等 ) 36 ヵ月後も設定された基準を満たすことが示された 結論 : 全ての安定性試験の概要を以下に示す 全ての試験は予め設定した判定基準を満たした 試験の結果から 本申請品カテーテルは 3 年間の保存期間にわたり 想定される使用目的で安定性及び耐久性を維持することが示された 115

46 年加速劣化後の液体漏れ試験 ( 添付資料ハ-1-1) (X) 加速劣化させた試験検体を BS EN ISO : 2009, Annex C に従い試験し 液体漏試験目的れの要求事項を満たすことを確認すること 試験検体 試験検体名品番 ( ロット番号 ) ルーメン数数量 本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) X XX XX XX 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準判定基準の妥当性 試験結果 試験計画書からの逸脱 逸脱による影響 結論 試験検体は 抗菌薬及び親水性コーティングをカテーテルシャフトに含まないこと以外は申請品と同一である 試験検体は 最も代表的なサイズである また 試験検体は抗菌薬及び親水性コーティングが塗布されていないが 本試験結果に影響を与えない なぜなら 本試験に影響が及ぼされることが想定される箇所に抗菌薬及び親水性コーティングがないからである 本試験は合否試験である よって XX 個の検体全てが判定基準を満たした場合 二項分布表を用いて 同様の条件下で同様の機器を再度試験した場合 XX % の信頼度で検体の XX % が判定基準を満たすと言える よって 検体数は充分であると判断した 試験は BS EN ISO : 2009, Annex C に従って実施した 試験は空気中で行った 試験前に 検体および包装の外観検査を実施した 各検体について 最も近位側にあるサイドポート ( プロキシマルポート ) から若干内側の位置をクランプさせた 22 ± XX ºC の蒸留水を加圧媒体として用いた XX ml のシリンジを使用し 最低 XX 秒間 XX kpa の圧力をかけた 検体に水滴 ( 液体漏れ ) がないか確認した 試験中 いずれの試験検体にも液体漏れが起きないこと 判定基準は BS EN ISO : 2009, Annex C に基づき設定した 試験検体名数量ルーメン番号合否 XX 合格本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) XX XX 合格 XX 合格外観検査において 全ての検体および包装に異常は観察されなかった 試験中 いずれの検体からも液体漏れはなかった X XX X XX いずれの試験検体からも液体漏れは観察されなかった 従って XX % の信頼度をもって同様の機器 XX % が判定基準を満たすと言える 116

47 年加速劣化後の気体漏れ試験 ( 添付資料ハ-1-2) (X) 試験目的加速劣化させた試験検体を BS EN ISO : 2009, Annex D に従い試験し 気体漏れの要求事項を満たすことを確認すること 試験検体試験検体名品番 ( ロット番号 ) ルーメン数数量本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーテ XX XX XX ィングなし ) 検体選択の妥当性 試験検体は 抗菌薬及び親水性コーティングをカテーテルシャフトに含まないこと以外は申請品と同一である 抗菌薬及び親水性コーティングの有無は本試験結果に影響を与えない なぜなら 本試験に影響が及ぼされることが想定される箇所に抗菌薬及び親水性コーティングがないからである 本試験は合否試験である よって XX 個の検体全てが判定基準を満たした場合 二項分布表を用いて 同様の条件下で同様の機器を再度試験した場合 XX % の信頼度で検体の XX % が判定基準を満たすと言える よって 検体数は充分であると判断した 試験方法 試験前に 検体および包装の外観検査を実施した 試験は BS EN ISO : 2009, Annex D に従って実施した 試験は空気中で行った 脱気水 (22 ± XX C) を吸引 する際の液体として使用した XX ml のシリンジを使用し 検体のルーメンから途中 まで脱気水を引いた 検体をクランプして ルーメンを閉塞させた シリンジのプラ ンジャーを引いて陰圧を生じさせ XX 秒間保った 最初の XX 秒以降に気体漏れ ( 泡 ) が発生しなかったか 検体およびシリンジを観察した 判定基準 試験中 いずれの検体にも気体漏れが起きないこと 判定基準 判定基準は BS EN ISO : 2009, Annex D に基づき設定した の妥当性 試験結果 試験検体名 数量 ルーメン番号 合否 本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) XX XX XX XX 合格合格合格 結論 外観検査において XX の検体はカテーテルシャフトのマニフォールド付近に僅かな窪みが観察されたが これらは本試験においてクランプする位置であるため 試験結果に影響はなかった 試験中 いずれの検体からも気体漏れはなかった いずれの試験検体からも気体漏れは観察されなかった 従って 判定基準は満たされた 117

48 年加速劣化後の接合部強度試験 1 ( 添付資料ハ-1-3) (X) 試験目的 3 年加速劣化させた試験検体のハブアッセンブリ : エクステンションチューブ接合部の引張強度を測定すること 試験検体品番試験検体名ハブ番号 色数量 ( ロット番号 ) 本申請品カテーテル 1 赤 XX ( 抗菌薬なし 親水性コ 2 青 XX XX ーティングなし ) 3 白 XX 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準判定基準の妥当性試験結果 結論 試験検体は 抗菌薬及び親水性コーティングをカテーテルシャフトに含まないこと以外は申請品と同一である 試験検体は最も代表的なサイズである 抗菌薬及び親水性コーティングの有無は 本試験結果に影響を与えない なぜなら 本試験に影響が及ぼされることが想定される箇所に抗菌薬及び親水性コーティングがないからである 検体数は XX % の信頼度で母集団の XX % の最大荷重が XX N 以上である事を推測するためには十分であると判断した 試験検体を加速劣化させ 試験は BS EN ISO : 1997 に基づいて実施した 本検体と包装は 試験前に目視検査された 各検体のエクステンションチューブは中間点で切断された 各検体を 37 ± 2 C の水槽に XX 時間以上含浸した 検体は 電気機械試験装置に固定された 初回のゲージ長を XX mm に クロスヘッド速度を XX mm/ 分に設定した 不具合が発生するまで又は最大荷重が XX % に降下するまで接合部に引張荷重をかけた 不具合発生前の最大荷重 および最大荷重での引張を試験ソフトウェアが測定した 不具合モードと発生箇所は試験者が記録した 接合部の平均値 標準偏差 ピーク時の最大 最小荷重 ピーク時の引張 そして検体の外径を記録した 母集団 XX % の最大荷重が XX % の信頼度で 15 N 以上でなければならない 判定基準は BS EN ISO : 1997 に基づき設定した 試験検体名 本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) ハブ番号 色 1 赤 2 青 3 白 数量 平均値 最大荷重 (N) 標準偏差 最小値 最大値 X XX XX XX XX * XX % の信頼度 母集団の XX % 片側分析 判定基準 (N) 下限許容値 (N)/ 合否 XX X XX XX XX XX 15 XX X XX XX XX XX XX 試験検体と包装の目視検査において 赤ハブアッセンブリにキャップがなかったことがわかったが 試験結果に影響しないと判断した 赤ハブアッセンブリと白ハブアッセンブリの最大荷重データは正規分布していたので検体数 XX 個は母集団の統計的モデリングに十分であると確認した 青ハブアッセンブリ検体のデータモデルには 2 項分布表を使用し 検体数 XX 個は母集団を統計的にモデルするのに十分であると判明した 各検体の接合部で得られた最大荷重は 15 N 以上であった 従って 全ての試験検体が判定基準を満たした 118

49 年加速劣化後の接合部強度試験 2 ( 添付資料ハ-1-4) (X) 試験目的 3 年加速劣化させた検体のエクステンションチューブ : マニフォールド接合部の引張強度を測定すること 試験検体品番試験検体名 ( ロット番号 ) 接合部 数量 本申請品カテーテルプロキシマルポート XX XX ( 抗菌薬なし 親水性コミッドポート XX XX ーティングなし ) ディスタルポート XX 検体選択の妥当性 試験 方法 判定基準判定基準の妥当性試験 結果 結論 試験検体は 抗菌薬及び親水性コーティングをカテーテルシャフトに含まないこと以外は申請品と同一である 試験検体は 最も代表的なサイズである 抗菌薬及び親水性コーティングの有無は本試験結果に影響しない なぜなら 本試験に影響が及ぼされることが想定される箇所に抗菌薬及び親水性コーティングがないからである 検体数は XX % の信頼度で母集団の XX % が判定基準を満たすことを示すためには充分と判断した 試験検体を加速劣化させ 試験を BS EN ISO : 2009 に基づいて実施した 本検体を 試験前に目視検査した カテーテルシャフトを マニフォールドの遠位端から XX mm で切断した 各検体を 37 ± 2 C の水槽に XX 時間以上含浸し 電気機械試験装置に設置した プロキシマルポート検体は初回のゲージ長を XX mm に クロスヘッド速度を XX mm/ 分に設定した ミッドポートとディスタルポートは初回のゲージ長を XX mm に クロスヘッド速度を XX mm/ 分に設定した 接合部に不具合が発生するまで 又は最大荷重が XX % に降下するまで引張荷重をかけた 不具合発生前の最大荷重 および最大荷重での引張を試験ソフトウェアで測定した 不具合モードおよび発生箇所は試験者が記録した 接合部の平均値 標準偏差 ピーク時の最大値 最小値 ピーク時の引張 そして検体の外径を記録した 母集団 XX % の最大荷重が XX % の信頼度で 15 N 以上でなければならない 判定基準は BS EN ISO : 2009 に基づき設定した 試験検体名接合部数量 本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) プロキシマルポートミッドポートディスタルポート 平均値 最大荷重 (N) 標準偏差 最小値 最大値 X XX XX XX XX 判定基準 下限許容値 * (N) XX X XX XX XX XX 15 N XX X XX XX XX XX XX * XX % の信頼度 母集団の XX% 片側分析 ** 1 検体はグリップから外れてしまったため データ算出から除外した 目視検査で異常はなかった プロキシマルポートで 1 検体が遠位グリップから外れてしまったため 試験結果より除外した 各接合部の最大荷重データは正規分布していた 各接合部における最大荷重の下限許容値が 15 N 以上であった 従って 本申請品カテーテルは判断基準を満たした 119

50 年加速劣化後の接合部強度試験 3 ( 添付資料ハ-1-5) (X) 試験目的 3 年加速劣化させた検体のマニフォールド : カテーテルシャフト接合部の引張強度を測定すること 試験検体品番試験検体名数量 ( ロット番号 ) 本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) XX 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準判定基準の妥当性試験結果 結論 試験検体は 抗菌薬及び親水性コーティングをカテーテルシャフトに含まないこと以外は申請品と同一である 試験検体は最も代表的なサイズである 抗菌薬及び親水性コーティングの有無は本試験結果に影響を与えない なぜなら 本試験に影響が及ぼされることが想定される箇所に抗菌薬及び親水性コーティングがないからである 検体数は XX % の信頼度で母集団の XX % の最大荷重が 15 N であることを推測するためには十分であると判断した 検体を 3 年加速劣化させ 試験は BS EN ISO : 2009 Annex B に基づいて実施した 試験前に本検体は 目視検査された 各検体を 37 ± 2 C の水槽に XX 時間以上含浸した 検体を引張制御する電気機械試験装置に固定された 初回のゲージ張を XX mm に クロスヘッド速度を XX mm/ 分に設定した 不具合が発生するまで 又は最大荷重が XX % に降下するまで接合部に引張荷重をかけた テストソフトウェアが不具合発生前の最大荷重と最大荷重での引張を測定した 試験者が不具合のタイプと発生箇所を記録した 接合部の平均値 標準偏差値 ピーク時の最大値 最小値 及び引張 検体の外径が記録された 母集団 XX % の最大荷重が XX % の信頼度で 15 N 以上でなければならない 判定基準は BS EN ISO : 2009 に基づき設定した 試験検体名 数量 平均値 最大荷重 (N) 標準最小値偏差 最大値 判定基準 (N) 下限許容値 * (N) 本申請品カテーテル ( 抗菌薬なし 親水性コーティングなし ) XX XX XX XX XX 15 XX * XX % の信頼度 母集団の XX % 片側分析 目視検査で検体に異常はみつからなかった 最大荷重の下限許容値は 15 N 以上であった 従って 本申請品カテーテルは判断基準を満たした 120

51 年実時間劣化後の接合部強度試験 ( 添付資料ハ-1-6) (X) 試験目的 ISO : 1995 (E) に従い 3 年実時間で劣化させた検体の接合部 ( カテーテルシャフト : マニフォールド エクステンションチューブ : ハブアッセンブリ エクステンションチューブ : マニフォールド ) の引張強度を測定すること 試験検体品番試験検体名寸法数量 ( ロット番号 ) X サイズ : 7 Fr プロトタイプ B XX 長さ : 25 cm 検体選択の妥当性 試験方法 試験検体は本申請品カテーテルと原材料は同一であるプロトタイプ B である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ B の違いは X X X これらの違いは本試験結果に影響しない 試験検体の構成部品が本申請品カテーテルの構成部品より寸法が小さいため 最悪条件となる XX % の信頼度で同様な機器の XX % 以上が判定基準を満たすことが示された場合 検体数は妥当であると結論される 試験は ISO : 1995 (E), Annex B に基づいて実施した 試験前に 検体を実時間で 3 年劣化させた 本検体及び包装を実時間劣化前後 および試験前に検査した 引張試験前に各検体を 37 ± 2 C の水槽に XX 時間以上含浸し準備した 含浸後 検体の各位置の外径を測定した 各検体につき 合計 7 箇所の接合部 ( カテーテルシャフト : マニフォールド エクステンションチューブ1: ハブアッセンブリ エクステンションチューブ2: ハブアッセンブリ エクステンションチューブ3: ハブアッセンブリ エクステンションチューブ1: マニフォールド エクステンションチューブ 2: マニフォールド エクステンションチューブ3: マニフォールド ) を評価した コンピューター制御の電気機械試験装置を使用し 不具合が発生するまで接合部に単軸方向の引張荷重をかけた テスト制御ソフトウェアが荷重対引張を測定し 各接合部の最大荷重 故障時の荷重 最大荷重での引張 および不具合時の引張が記録された 121

52 判定基準判定基準の妥当性試験結果 各接合部の最大強度は 15 N (XX lbf) 以上でなければならない 判定基準は ISO : 1995 (E) に基づき設定され 不具合時の最低強度以上とした 接合部 エクステンションチューブ 1: ハブアッセンブリエクステンションチューブ 2: ハブアッセンブリエクステンションチューブ 3: ハブアッセンブリエクステンションチューブ 1: マニフォールド ** エクステンションチューブ 2: マニフォールドエクステンションチューブ 3: マニフォールドカテーテルシャフト : マニフォールド 数量 XX XX XX XX XX XX XX 平均値 lbf) lbf) lbf) lbf) lbf) lbf) lbf) 最大荷重 (N) 標準偏差 lbf) lbf) lbf) lbf) lbf) lbf) lbf) * XX % の信頼度 母集団の XX % 片側検定 最小値 lbf) lbf) lbf) lbf) lbf) lbf) lbf) 最大値 lbf) lbf) lbf) lbf) lbf) lbf) lbf) 判定基準 15 N (XX lbf) 15 N (XX lbf) 15 N (XX lbf) 15 N (XX lbf) 15 N (XX lbf) 15 N (XX lbf) 15 N (XX lbf) 許容下限値 * (N) 合否 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 122

53 ** 同様の検体で観察された剥離を最小限にするため XX の検体に インチの XX をマニフォールドの後に差込んだが 効果的でなかったためその他の検体には使用しなかった *** 遠位側グリップから外れた XX の接合部は統計解析から除外した **** XX の接合部は遠位側グリップで不具合が生じ 試験中に XX が発生したため統計解析から除外した 結論 エクステンションチューブ : ハブアセンブリの接合部に関しては 全ての不具合はチューブがハブから離断するものだった エクステンションチューブ1: ハブアセンブリの検体 XX において ゴム製面版の遠位側グリップを使用したが その他の検体には刻み付きの面版を使用した エクステンションチューブ : マニフォールドの接合部に関しては 不具合はチューブのマニフォールドからの離断 マニフォールド内でのチューブの離断 またはその両方によるものであった エクステンションチューブ 2: マニフォールドの検体 XX においては 遠位グリップから検体が外れたため統計解析から除外した カテーテルシャフト : マニフォールドの接合部に関しては 統計解析に含めた検体は全て 不具合はマニフォールドからシャフトが外れたことによるものであった (XX は観察されなかった ) 例外として XX の検体で遠位グリップに不具合が生じたが 試験中に XX が観察され 他の検体と異なるため統計解析から除外した また これら XX の検体は他の検体とは異なり カテーテルシャフトのみが試験装置におけるディスクの穴に挿入されており マニフォールドは一切穴に挿入されていなかった 各検体の接合部で得られた最大荷重は ISO : 1995 (E) 規定の数値以上であった 従って 本申請品カテーテルは判断基準を満たす 123

54 X 年実時間劣化後の In Vitro 抗菌能試験 ( 添付資料ハ-1-7) () 試験目的 X 年実時間劣化させた検体を用いて 抗菌能の評価として S. epidermidis に対する 31 日までの増殖阻止円試験 および HPLC を実施すること 試験検体品番試験検体名数量 ( ロット番号 ) 検体選択の妥当性 試験方法 プロトタイプ B ( 親水性コーティングなし ) X X 試験検体のカテーテルシャフトは 抗菌薬の含浸も含めて 本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ B である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ B の違いは X X これらの違いは本試験結果に影響しない 試験検体には親水性コーティングがないが 非経年劣化試験 (4.2.4 機器の性能を裏付ける試験 参照) の試験結果から 親水性コーティングの有無は影響を及ぼさないことが示されている また カテーテルチップの形状 およびサイドポートの有無も本試験の結果に影響することはないと考えられる 検体数については 本試験は であり 統計的に算出した許容値が増殖阻止円試験および HPLC 評価両方において判定基準を満たし XX % の信頼度で母集団の XX % が包含されたため 妥当性の説明は不要である 増殖阻止円試験に関しては 各検体からカテーテルシャフトの X cm 切片を用意し ガラス瓶に入れ XX C の培養機に XX RPM で振とうさせた 適切な時間で (1 日目 3 日目 7 日目 14 日目 21 日目 28 日目 31 日目 ) ガラス瓶を取り出して増殖阻止円を評価した ただし ベースラインの 0 日に関しては 検体の劣化直後に増殖阻止円を評価した ( 生理食塩水入りのガラス瓶には加えない ) 増殖阻止円試験は ディスク法 (Kirby-Bauer disc diffusion method) により実施した 47,48 カテーテルシャフトの X cm 切片を S. epidermidis を接種させた寒天培地上に突き立てた プレートを XX C で最低 XX 時間培養し ミリメートル単位で増殖阻止円の直径を測定した HPLC 評価に関しては 同じカテーテルシャフト検体上の異なる切片を用いて試験した 抗生剤含有医療機器におけるミノサイクリンおよびリファンピシンの薬剤量測定に関する社内規格を使用した 判定基準 S. epidermidis に対する増殖阻止円直径は XX % の信頼度で母集団の XX% が直径 10 mm 以上であること HPLC に関しては 各検体についてミノサイクリンの薬剤量が µg/cm 未満 リファンピシンの薬剤量が µg/cm 未満であること 判定基準の妥当性 増殖阻止円直径の判定基準については 文献および広範囲に及ぶ臨床使用実績から in vivo における効果を示す値として 10 mm 以上が適切であることが示されている 47,48 チャレンジ病原体として使用した S. epidermidis は皮膚表面に生息することが多く カテーテル感染症との関連性が高い 49 また 本申請品カテーテルの使用期間は XX 日以内とされる HPLC の判定基準に関しては 機器におけるミノサイクリンおよびリファンピシンの薬剤量は 1 日の最大推奨治療用量の 1/XX 以下でなければならない 1 日の最大治療用量は 世界中で使用される医薬品や薬物を網羅した完全医薬品集である X においてミノサイクリンが XX mg リファンピシンが XX mg とされる 本申請品カテーテルにおけるカテーテルシャフトの最大長 ( 誤差を含め )XX cm を想定し 可能性としてはありえないが 最悪条件として一度に全ての抗菌薬量がカテーテルから溶出したと仮定すると 各検体についてミノサイクリンの薬剤量は XX µg/cm 未満 リファンピシンの薬剤量は XX µg/cm 未満でなければならない XX 124

55 試験結果 結論 増殖阻止円試験 試験検体名 プロトタイプ B ( 親水性コーティングなし ) 時点 ( 日数 ) 平均増殖阻止円 (mm) 0 判定基準 (mm) 統計的許容下限値 * (mm) > * XX % の信頼度 母集団の XX % HPLC の評価 試験検体名 抗菌薬 平均薬剤量 (µg/cm) 判定基準 (µg/cm) 統計的許容上限値 ** (µg/cm) プロトタイプ B ミノサイクリン < ( 親水性コーティングなし ) リファンピシン < * 全ての検体が判定基準を下回る値であった ** XX % の信頼度 母集団の XX % XX 年実時間劣化させた検体は in vitro において充分な抗菌能を示した S. epidermidis に対する増殖阻止円直径は 31 日目まで判定基準を満たすと同時に 抗菌薬量が要求される範囲内の値であった XX の XX mg とは異なり 本邦におけるリファンピシンの最大治療用量 (1 日 ) は 450 mg であるが 全ての検体がこの値をも満たす (XX µg/cm 未満 ) 125

56 年実時間劣化後の In Vitro 抗菌能試験 ( 添付資料ハ-1-8) (XX) 試験目的 3 年実時間劣化させた検体を用いて 抗菌能の評価として S. epidermidis に対する 31 日までの増殖阻止円試験 および HPLC を実施すること 試験検体品番試験検体名数量 ( ロット番号 ) 検体選択の妥当性 試験方法 プロトタイプ B ( 親水性コーティングなし ) X 試験検体のカテーテルシャフトは 抗菌薬の含浸も含めて 本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ B である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ B の違いは X これらの違いは本試験結果に影響しない 試験検体には親水性コーティングがないが 非経年劣化試験 (4.2.4 機器の性能を裏付ける試験 参照) の試験結果から 親水性コーティングの有無は影響を及ぼさないことが示されている また カテーテルチップの形状 およびサイドポートの有無も本試験の結果に影響することはないと考えられる 検体数については 本試験は XX であり 統計的に算出した許容値が増殖阻止円試験および HPLC 評価両方において判定基準を満たし XX % の信頼度で母集団の XX % が包含されたため 妥当性の説明は不要である 増殖阻止円試験に関しては 各検体からカテーテルシャフトの 1 cm 切片を用意し 生理食塩水入りのガラス瓶に入れ XX C の培養機に RPM で振とうさせた 適切な時間で (1 日目 3 日目 7 日目 14 日目 21 日目 28 日目 31 日目 ) ガラス瓶を取り出して増殖阻止円を評価した ただし ベースラインの 0 日に関しては 検体の劣化直後に増殖阻止円を評価した ( 生理食塩水入りのガラス瓶には加えない ) 増殖阻止円試験は ディスク法 (Kirby-Bauer disc diffusion method) により実施した 47,48 カテーテルシャフトの X cm 切片を S. epidermidis を接種させた寒天培地上に突き立てた プレートを XX C で最低 XX 時間培養し ミリメートル単位で増殖阻止円の直径を測定した HPLC 評価に関しては 同じカテーテルシャフト検体上の異なる切片を用いて試験した 抗生剤含有医療機器におけるミノサイクリンおよびリファンピシンの薬剤量測定に関する社内規格を使用した 判定基準 S. epidermidis に対する増殖阻止円直径は XX % の信頼度で母集団の XX % が直径 10 mm 以上であること HPLC に関しては 各検体についてミノサイクリンの薬剤量が µg/cm 未満 リファンピシンの薬剤量が µg/cm 未満であること 判定基準の妥当性 増殖阻止円直径の判定基準については 文献および広範囲に及ぶ臨床使用実績から in vivo における効果を示す値として 10 mm 以上が適切であることが示されている 47,48 チャレンジ病原体として使用した S. epidermidis は皮膚表面に生息することが多く カテーテル感染症との関連性が高い 49 また 本申請品カテーテルの使用期間は 30 日以内とされる HPLC の判定基準に関しては 機器におけるミノサイクリンおよびリファンピシンの薬剤量は 1 日の最大推奨治療用量の 1/XX 以下でなければならない 1 日の最大治療用量は 世界中で使用される医薬品や薬物を網羅した完全医薬品集である X においてミノサイクリンが XX mg リファンピシンが XX mg とされる 本申請品カテーテルにおけるカテーテルシャフトの最大長 ( 誤差を含め ) cm を想定し 可能性としてはありえないが 最悪条件として一度に全ての抗菌薬量がカテーテルから溶出したと仮定すると 各検体についてミノサイクリンの薬剤量は µg/cm 未満 リファンピシンの薬剤量は µg/cm 未満でなければならない XX 126

57 試験結果 結論 増殖阻止円試験 試験検体名 プロトタイプ B ( 親水性コーティングなし ) 時点 ( 日数 ) * XX% の信頼度 母集団の XX % HPLC の評価 試験検体名 平均増殖阻止円 (mm) 0 判定基準 (mm) 統計的許容下限値 * (mm) > 抗菌薬 平均薬量 (µg/cm) 判定基準 (µg/cm) 統計的許容上限値 ** (µg/cm) プロトタイプ B ミノサイクリン < ( 親水性コーティングなし ) リファンピシン < * 全ての検体が判定基準を下回る値であった ** XX % の信頼度 母集団の XX % 3 年実時間劣化させた検体は in vitro において充分な抗菌能を示した S. epidermidis に対する増殖阻止円直径は 31 日目まで判定基準を満たすと同時に 抗菌薬量が要求される範囲内の値であった の XX mg とは異なり 本邦におけるリファンピシンの最大治療用量 (1 日 ) は 450 mg であるが 全ての検体がこの値をも満たす ( µg/cm 未満 ) 127

58 4.2.2 機器の性能を裏付ける試験 総括 本品の性能を評価するために In Vitro 抗菌能試験を 7 つ実施した In Vitro 抗菌能 1 試験 X では Staphylococcus epidermidis に対する 31 日までの増殖阻止円 および 使用前 (0 日目 ) の抗菌薬の量を評価した In Vitro 抗菌能 2 試験 X では CRBSI の原因となる様々な微生物に対する使用前 (0 日目 ) の増殖阻止円を評価した 残りの試験 (In Vitro 抗菌能 3~In Vitro 抗菌能 7) については CRBSI の原因となる様々な微生物に対する 31 日までの増殖阻止円を評価したが これまで試験されていなかった微生物 (Klebsiella pneumonia MRSA 及び Candida) についても評価した 増殖阻止円の評価は 以下の文献で示された試験方法で実施した 47,48 また In Vitro 抗菌能 1 試験 X の検体として 親水性コーティングを含むカテーテル および親水性コーティングを含まないカテーテル両方を使用した さらに In Vitro 抗菌能 5~In Vitro 抗菌能 7 では検体に類似機器 B を用いたが 本品と類似機器 B の違いは試験結果に影響を及ぼさない 本品の性能を評価するために実施した抗菌能試験全て (In Vitro 抗菌能 1~In Vitro 抗菌能 7) の結果を 以下の表にまとめた 表 : 本邦で発生頻度の高い CRBSI 起因菌に対する本申請品の ZOI(mm 統計学的許容下限値) 微生物溶出期間 ( 日 ) ATCC 分類属種 番号 Staphylococcus Staphylococcus XX XX XX XX XX XX XX epidermidis Enterococcus Enterococcus XX XX XX XX XX XX XX グラ faecalis Staphylococcus Staphylococcus ム XX XX XX XX XX XX XX aureus 陽性 Staphylococcus Methicillin-resista 菌 nt S. aureus XX XX XX XX XX XX XX (MRSA) Exiguobacteriu Exiguobacterium XX XX XX XX XX XX XX m mexicanum Klebsiella Klebsiella XX XX XX XX XX XX XX pneumonia グラ Enterobacter Enterobacter XX XX XX XX XX XX XX aerogenes ム Acinetobacter 陰性 Acinetobacter sp. XX XX XX XX XX XX XX XX XX XX XX XX XX XX Escherichia Escherichia coli XX XX XX XX XX XX XX 真菌 Candida Candida XX XX XX XX XX XX XX 菌 Stenotrophomon Stenotrophomona as s maltophilia 128

59 XX XX * より古い試験であるため下限値の計算が該当する検体数ではない 従って 平均値を記載した 結論 : 検体は設定された判定基準を満たした 以下に試験の概要を示す 129

60 In Vitro 抗菌能試験 1- S. epidermidis に対する~31 日目 ( 添付資料ホ-1-18) (X) 試験目的 性能の評価として S. epidermidis (ATCC: ) に対する 31 日までの増殖阻止円試験お よび HPLC を実施すること 試験検体品番試験検体名 ( ロット番号 ) 数量 プロトタイプ B X ( 親水性コーティングなし ) XX XX プロトタイプ B X ( 親水性コーティングあり ) XX XX 検体選択の妥当性 試験方法 試験検体のカテーテルシャフトは抗菌薬の含浸も含めて 本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ B である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ B の違いは XX これらの違いは本試験結果に影響しない また 試験には親水性コーティングのある検体と 親水性コーティングがない検体がない両方を含めた 本申請には本品に関する臨床使用を臨床評価報告書においてまとめているが 親水性コーティングがない世代の製品を用いた臨床試験も存在する 本試験はカテーテル表面に親水性コーティングを追加することが 性能に影響を与えない ( 親水性コーティングがある機器とない機器が 同じ判定基準を満たす ) ことを確認するためである また カテーテルチップの形状 およびサイドポートの有無も本試験の結果に影響することはないと考えられる 検体数については 本試験は X であり 統計的に算出した許容値が増殖阻止円試験および HPLC 評価両方において判定基準を満たし XX % の信頼度で母集団の XX % が包含されたため 妥当性の説明は不要である 増殖阻止円試験に関しては 各検体からカテーテルシャフトの XX cm 切片を用意し 生理食塩水入りのガラス瓶に入れ XX C の培養機に XX RPM で振とうさせた 適切な時間で (1 日目 3 日目 7 日目 14 日目 21 日目 31 日目 ) ガラス瓶を取り出して増殖阻止円を評価した ただし ベースラインの 0 日に関しては直後に増殖阻止円を評価した ( 生理食塩水入りのガラス瓶には加えない ) 増殖阻止円試験は ディスク法 (Kirby-Bauer disc diffusion method) により実施した 47,48 カテーテルシャフトの XX cm 切片を S. epidermidis を接種させた寒天培地上に突き立てた プレートを XX C で最低 XX 時間培養し ミリメートル単位で増殖阻止円の直径を測定した HPLC 評価に関しては 同じカテーテルシャフト検体上の異なる切片を用いて試験した 抗生剤含有医療機器におけるミノサイクリンおよびリファンピシンの薬剤量測定に関する社内規格を使用した 判定基準 S. epidermidis に対する増殖阻止円直径は XX % の信頼度で母集団の XX % が直径 10 mm 以上であること HPLC に関しては 各検体についてミノサイクリンの薬剤量が µg/cm 未満 リファンピシンの薬剤量が µg/cm 未満であること 130

61 判定基準の妥当性 試験結果 増殖阻止円直径の判定基準については 文献および広範囲に及ぶ臨床使用実績から in vivo における効果を示す値として 10 mm 以上が適切であることが示されている 47,48 チャレンジ病原体として使用した S. epidermidis は皮膚表面に生息することが多く カテーテル感染症との関連性が高い 49 また 本申請品カテーテルの使用期間は 30 日以内とされる HPLC の判定基準に関しては 機器におけるミノサイクリンおよびリファンピシンの薬剤量は 1 日の最大推奨治療用量の 1/XX 以下でなければならない 1 日の最大治療用量は 世界中で使用される医薬品や薬物を網羅した完全医薬品集である X X においてミノサイクリンが mg リファンピシンが mg とされる 本申請品カテーテルにおけるカテーテルシャフトの最大長 ( 誤差を含め ) cm を想定し 可能性としてはありえないが 最悪条件として一度に全ての抗菌薬量がカテーテルから溶出したと仮定すると 各検体についてミノサイクリンの薬剤量は µg/cm 未満 リファンピシンの薬剤量は µg/cm 未満でなければならない S. epidermidis (ATCC: ) に対する増殖阻止円 試験検体名 プロトタイプ B ( 親水性コーティングなし ) プロトタイプ B 時点 ( 日数 ) 平均増殖阻止円 (mm) 0 判定基準 (mm) 統計的許容下限値 * (mm) > > * XX % の信頼度 母集団の XX % ** これらについては それぞれ全て同じ値であったため 標準偏差が 0 となり 結 果的に許容下限値は平均値と同じとなった HPLC の評価 試験検体名 プロトタイプ B ( 親水性コーティングなし ) プロトタイプ B 抗菌薬 平均薬剤量 (µg/cm) 判定基準 (µg/cm) 統計的許容上限値 ** (µg/cm) ミノサイクリン < リファンピシン < ミノサイクリン < リファンピシン < * 全ての検体が判定基準を下回る値であった ** XX % の信頼度 母集団の XX % 131

62 結論 試験検体は in vitro において充分な抗菌能を示した S. epidermidis に対する増殖阻止円直径は 31 日目まで判定基準を満たすと同時に 抗菌薬量が要求される範囲内の値であった の mg とは異なり 本邦におけるリファンピシンの最大治療用量 (1 日 ) は 450 mg であるが 全ての検体がこの値を満たす ( µg/cm 未満 ) また 本試験結果から 親水性コーティングのある試験検体と親水性コーティングのない検体試験は 共に同じ判定基準を満たすという点で同じであることが示された 132

63 In Vitro 抗菌能試験 2- 様々な微生物に対する 0 日目 ( 添付資料ホ-1-19) (X) 試験目的 様々な微生物に対する増殖阻止円の直径を評価することにより 試験検体の性能を評 価すること 試験検体 試験検体名 品番 ( ロット番号 ) 数量 プロトタイプ B X XX XX 検体選択の妥当性 試験方法 判定基準 判定基準の妥当性 試験結果 試験検体のカテーテルシャフトは抗菌薬の含浸も含めて 本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ B である 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ B の違いは XX これらの違いは本試験結果に影響しない また カテーテルチップの形状 およびサイドポートの有無も本試験の結果に影響することはないと考えられる 検体数については 本試験は XX であり 従来の増殖阻止円試験と同等の検体数であるので 統計的な算出は不要である 増殖阻止円試験は 改良ディスク法 (Kirby-Bauer disc diffusion method) により実施した 47,48 カテーテルシャフトの XX cm 切片を Staphylococcus aureus Escherichia coli Enterococcus faecalis Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter Exigubacterium 及び Enterobacter aerogenes を接種させた寒天培地上に突き立てた プレートを XX C で最低 XX 時間培養し ミリメートル単位で増殖阻止円の直径を測定した Staphylococcus aureus Escherichia coli Enterococcus faecalis Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter Exigubacterium 及び Enterobacter aerogenes に対する増殖阻止円直径は 直径 XX mm 以上であること 増殖阻止円直径の判定基準については 文献および広範囲に及ぶ臨床使用実績から in vivo における効果を示す値として 10 mm 以上が適切であることが示されている 47,48 本試験ではより厳格にするため 増殖阻止円直径の判定基準を XX mm 以上に設 定した 様々な微生物に対する増殖阻止円 試験検体名 プロトタイプ B 微生物 Staphylococcus aureus (ATCC: ) Acinetobacter species (ATCC: ) Stenotrophomonas maltophilia (ATCC: ) Enterobacter aerogenes (ATCC: ) Escherichia coli (ATCC: ) Enterococcus faecalis (ATCC: ) Exigubacterium species (ATCC: ) 平均増殖阻止円 (mm) 判定基準 (mm) XX 結果 適合 適合 適合 適合 適合 適合 適合 結論 試験検体は in vitro において充分な抗菌能を示した Staphylococcus aureus Escherichia coli Enterococcus faecalis Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter Exigubacterium 及び Enterobacter aerogenes に対する試験検体のカテーテルの増殖阻止円の直径は判定基準を満たした 133