1. サミーの変形性関節症 (OA) に対する効果 ( 前臨床 ) 以下に 5 つの前臨床試験を示す 1DNA のメチル化と OA 下図のマトリックスメタロプロテアーゼ (MMP) を見ると OA が病理的にどのように進行しているかを累積的に見ることができる MMP が凝集していくとそれだけ OA

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ありさしのしま
5 years ago
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ボティリエリ博士講演セミナーオムニカの SAM-e 酵母 SAM-e と変形性関節症 2012 年 5 月に開催された ifia/hfe JAPAN 2012 にてサミーの世界的権威であるテオドロボティリエリ博士にサミーの最新知見と変形性関節症 (OA) との関係についてご講演いただいたその中でサミーの OA に対する効果について講演された部分を抜粋し以下のようにまとめた 1.

1 ボティリエリ博士講演セミナーオムニカの SAM-e 酵母 SAM-e と変形性関節症 2012 年 5 月に開催された ifia/hfe JAPAN 2012 にてサミーの世界的権威であるテオドロボティリエリ博士にサミーの最新知見と変形性関節症 (OA) との関係についてご講演いただいたその中でサミーの OA に対する効果について講演された部分を抜粋し以下のようにまとめた 1. サミーの OA に対する効果 ( 前臨床 ) 2. サミーの OA に対する効果 ( 臨床試験 ) 3. まとめ Dr. Teodoro Bottiglieri ロンドン大学神経科学にて修士号および博士号を取得ベイラー大学 ( テキサス州ダラス ) で教鞭を執る一方でベイラー大学メディカルセンター神経薬理研究室主任主任調査官を務める研究対象について 130 報以上の論文を執筆している主な研究対象 : サミー葉酸ビタミン B12 メチル化の中枢神経系への作用

1. サミーの変形性関節症 (OA) に対する効果 ( 前臨床 ) 以下に 5 つの前臨床試験を示す 1DNA のメチル化と OA 下図のマトリックスメタロプロテアーゼ (MMP) を見ると OA が病理的にどのように進行しているかを累積的に見ることができる MMP が凝集していくとそれだけ OA の重篤度が高まるということが Mankin スコア (Ms) で示されている Mankin

2 1. サミーの変形性関節症 (OA) に対する効果 ( 前臨床 ) 以下に 5 つの前臨床試験を示す 1DNA のメチル化と OA 下図のマトリックスメタロプロテアーゼ (MMP) を見ると OA が病理的にどのように進行しているかを累積的に見ることができる MMP が凝集していくとそれだけ OA の重篤度が高まるということが Mankin スコア (Ms) で示されている Mankin スコア : 相対的重篤度尺度に関して等級付けられた関節あたりのスコア出展 :Roach HI, Aigner T. OsteoArthritis and Cartlage 2007: 15, ) サミーが欠乏すると部位特異的プロモーター領域における低メチル化が起こりそれによって MMP が活性化するそこでサミーを投与することによって DNA 領域または部位特異的な領域でのメチル化を活性化させ MMP の累積を避けるまたはその活性に影響をおよぼし得る 1

3 2 ヒト関節軟骨細胞におけるサミーの効果こちらのグラフは in vitro の細胞培養の試験結果である Protein synthesis Proteoglycan synthesis 出展 :Harmand et al. AM J Med 1987:83 (suppl 5A); ) 様々な濃度のサミーで細胞培養したところ関節軟骨細胞においてはタンパクの合成そしてプロテオグリカンの合成が増えていることがわかるさらにタンパクの合成においてはセリンのタンパクへの取り込みがプロテオグリカンの合成においては硫酸塩の取り込みがおこなわれているということがわかったこれらは硫黄移動経路に関連するものである 2

3ウサギ関節軟骨の厚み細胞増殖に対するサミーの効果次に動物試験の結果を示すここでは OA モデルとしてウサギの足部を用いて実験したウサギの右膝の半月板部分切除をおこない

プラセボ群の 3 群を設定し 12 週間サミーまたはプラセボを筋注投与したその結果 60 mg/kg 投与群で右膝 (OA モデル ) の脛骨

このことからも右膝軟骨の改善が示された ( 下図 B-1) これは治療の影響で軟骨が改善した厚みを増したということを研究で示している数少ないもののひとつである右膝 (OA

4 3ウサギ関節軟骨の厚み細胞増殖に対するサミーの効果次に動物試験の結果を示すここでは OA モデルとしてウサギの足部を用いて実験したウサギの右膝の半月板部分切除をおこないギプスで固定した 1 週間後にギプスを取り除きそれを OA モデルとしてそして左膝をコントロールとしたその後サミー 30 mg/kg 投与群 60 mg/kg 投与群プラセボ群の 3 群を設定し 12 週間サミーまたはプラセボを筋注投与したその結果 60 mg/kg 投与群で右膝 (OA モデル ) の脛骨大腿骨の軟骨の厚みが増しているということが確認されこれはコントロールである左膝の厚みに匹敵するほどであった ( 下図 A-1) さらに細胞数もサミー投与群において上昇がみられこのことからも右膝軟骨の改善が示された ( 下図 B-1) これは治療の影響で軟骨が改善した厚みを増したということを研究で示している数少ないもののひとつである右膝 (OA モデル ) 左膝 ( コントロール ) 図 A-1 関節軟骨 ( 脛骨大腿骨 ) の厚みに対するサミーの効果右膝 (OA モデル ) 左膝 ( コントロール ) 図 B-1 関節軟骨 ( 脛骨大腿骨 ) の細胞増殖に対するサミーの効果 3

またヘマトキシリンエオシン (HE) 染色をおこなった結果サミー投与群で大腿骨における細胞質の増加がみられ細胞数の増殖も確認された ( 下図

Hematoxylin & eosin staining SAMe (60 mg/kg) treatment Femoral condyle with

Hematoxylin & eosin staining 図 C-1 関節軟骨 ( 大腿骨 ) 細胞の HE 染色結果出展 :Barcelo et al.

3) 4ウサギ滑膜の細胞増殖に対するサミーの効果こちらの in vitro 細胞培養試験ではウサギ滑膜細胞におけるサミーの効果が確認された

5 またヘマトキシリンエオシン (HE) 染色をおこなった結果サミー投与群で大腿骨における細胞質の増加がみられ細胞数の増殖も確認された ( 下図 C-1) Placebo treatment Femoral condyle with fissuring of the cartilage. Hematoxylin & eosin staining SAMe (60 mg/kg) treatment Femoral condyle with increased cellularity. Hematoxylin & eosin staining 図 C-1 関節軟骨 ( 大腿骨 ) 細胞の HE 染色結果出展 :Barcelo et al. AM J Med 1987:83 (suppl 5A); ) 4ウサギ滑膜の細胞増殖に対するサミーの効果こちらの in vitro 細胞培養試験ではウサギ滑膜細胞におけるサミーの効果が確認された TNF-α100 U/mL 存在下で 24 時間細胞培養をおこなったところ細胞数は減少したしかしサミーを投与すると細胞増殖がおきサミーの投与量を増やすことによってさらに細胞増殖がおこり TNF-αのみと比べ有意な差を示したこのことからサミーには抗炎症作用があるということが示された出展 :Gutierrez et al. Br J Rheumatol 1997; 36: ) 4

6 5ウサギ滑膜の細胞増殖に対するサミーの効果こちらの試験では浮腫に対するサミーの効果を確認するためカラゲニンまたはナイスタチンをウサギの足の肉球に投与して浮腫を誘発させたその後サミー投与群には 50 mg/kg 100 mg/kg のサミーを皮下注射しポジティブコントロール群にはインドメタシンを投与してモニタリングをおこなったその結果インドメタシンほどではないものの対照群と比べて 100 mg/kg サミー投与群で有意な浮腫の低減がみられた出展 :Stramentinoli G Am J Med 1987:83 (suppl 5A); ) 5

7 2. サミーの OA に対する効果 ( 臨床試験 ) ヒト臨床試験の概略 2002 年にサミーに関するヒト臨床試験のすべてを対象にしたメタアナリシスがおこなわれたその内訳は 47 件がうつ 14 件が変形性関節症 (OA) 21 件が肝疾患の研究であった OA に関する報告の多くはサミーに対して良好な結果を示していた 1980 年 ~87 年に行われた OA の臨床試験が以下のようにリスト化されているサミー対照群としてイブプロフェンプラセボ群またはナプロキセンが用いられているこの中には 2 万人以上を対象におこなったドイツにおける大規模な多施設オープンフィールド試験もある ( 下図の赤 ) 出展 :Di Padova, C. AM J Med 1987:83 (suppl 5A); ) 以下に代表的な臨床試験として 5 例を紹介する 6

1サミーとインドメタシンの比較 1つ目は無作為化二重盲検試験の報告である OA 患者それぞれ 18 人ずつにサミー 1200 mg/day またはインドメタシン 150 mg/day を 4 週間投与したその結果 4 週間の期間全体にわたってインドメタシンのレベルには及ばないもののサミー投与群で有意な改善が確認された ( 下図 A-2) さらに臨床スコアの平均をとってみると

8 1サミーとインドメタシンの比較 1つ目は無作為化二重盲検試験の報告である OA 患者それぞれ 18 人ずつにサミー 1200 mg/day またはインドメタシン 150 mg/day を 4 週間投与したその結果 4 週間の期間全体にわたってインドメタシンのレベルには及ばないもののサミー投与群で有意な改善が確認された ( 下図 A-2) さらに臨床スコアの平均をとってみるとサミー投与群において膝関節股関節脊椎でも改善がみられた ( 下図 B-2) 図 A-2 期間全体にわたるスコア平均値の変化 Pre Post * * Knee Hip Spine * 図 B-2 サミー投与前後の臨床スコア平均値出展 :Vetter G. Am J Med 1987:83 (suppl 5A); ) 7

週間にわたってサミーはイブプロフェンと相当の効果を示した ( 下図 A-3) 図 A-3 期間全体にわたるスコア平均値の変化 25 20 Pre Post 15 10 *

9 2サミーとイブプロフェンの比較 2つ目の試験はサミーとイブプロフェンを比較している上記したサミーとインドメタシンの比較と同様に膝関節股関節脊椎において OA 患者それぞれ 18 人ずつにサミー 1200 mg/day またはイブプロフェン 1200 mg/day を投与したその結果 4 週間にわたってサミーはイブプロフェンと相当の効果を示した ( 下図 A-3) 図 A-3 期間全体にわたるスコア平均値の変化 Pre Post * * * 5 0 Knee Hip Spine 図 B-3 サミー投与前後の臨床スコア平均値出展 :Muller-Fassbender H. Am J Med 1987:83 (suppl 5A); ) 8

10 Mean Total Score 3サミーの長期臨床試験 3つ目は 2 年間に及ぶ長期臨床試験の結果であるこれも上記二つの臨床試験と同様に膝関節股関節脊椎について OA 患者 108 人を対象として試験した始めの 2 週間はサミーを高用量 (3 200mg) 投与して 3~24 ヶ月目は低用量 (2 200mg) 投与したその結果は有意なスコアの改善であった膝関節頸椎股関節腰椎でも同様に 24 ヶ月という長期間にわたって疼痛スコアの改善がみられた ( 下図 B-4) さらに安全性と認容性を確認したところ悪心そのほか消化管に関連する副作用アレルギー反応が数件あったがそれ以外重傷な副作用は今回の試験ではみられず認容性のプロファイルは非常に良好であった ( 下表 C-4) 表 A-4 被験者の特徴 Knee osteoarthritis Cervical spine osteoarthritis Clinical score for each symptom: 0 = no abnormality 1 = slight abnormality 2 = moderate abnormality 3 = marked abnormality Time (weeks) Hip osteoarthritis Time (weeks) Lumbar spine osteoarthritis Time (weeks) Time (weeks) 図 B-4 期間全体にわたるトータルスコア平均値の変化 9

11 表 C-4 サミーの安全性と認容性出展 :Konig B. Am J Med 1987:83 (suppl 5A); ) 4サミーとセレコキシブの比較 4つ目は比較的最近おこなわれた試験の一つでサミーとセレコキシブの有効性を比べたものであるこちらは二重盲検クロスオーバー比較試験の設計で行われサミーとセレブレックス ( 商品名 ) を比較したクロスオーバー試験なので A 群では第 1 フェーズでサミーを 1200 mg 第 2 フェーズでセレブレックスを 200 mg 投与し B 群では第 1 フェーズでセレブレックス第 2 フェーズでサミーの投与をおこなった結果をみるとサミーを先に投与した A 群において有意な改善をみることができそしてまた第 1 フェーズにセレブレックスを投与された B 群においても同様に有意な改善を示した 2 ヶ月までの結果をみるとセレブレックスとサミーは同等の効果を示している ( 下図赤 ) 出展 :Najm et al BMC Musculoskeletal Disorders 5: 6 10) 10

12 5MRI イメージを用いた試験 5つ目はドイツにおける研究で手指の OA について MRI イメージを用いて観察した結果が報告されている手指の OA を発症している 21 人の患者が対象となりそのうち 14 人にサミー 400mg を経口投与残りの 7 人はコントロールとしたその後手指の軟骨レベルを MRI を用いて可視化しさらに信号強度の変化も確認したその結果加齢によって軟骨信号は低減することが確認されさらにサミー投与群においてはその軟骨信号強度が改善されており有意な軟骨量の上昇がみられた (Konig et al. Akt Radiol 1995; 5: ) ) 3. まとめサミーは天然から産生されるものであり多くの重要な代謝経路に関連している近年安定した形態のサミーが開発されそれが医薬品栄養補助食品用途として使用することができる特にうつ肝疾患変形性関節症 (OA) の治療に特異的に使用することができるサミーを経口摂取することによって OA の疾患において非常に重要な要素である滑液中のサミーが上昇するということが確認されておりサミーは OA の治療に有効であるということが示唆されているその作用機序はサミーのもつ細胞増殖の促進軟骨の再生などによるものと考えられるそしてこれらはメチル化硫黄移動経路ポリアミン転化によって引き起こされると示されているその他の OA 治療策に比べるとサミーは比較的副作用が少なく認容性は良好であり OA 患者に対して健康のベネフィットを提供することができるさらにうつや機能の向上といったベネフィットも期待されている参考文献 1)Roach HI, Aigner T., DNA methylation in osteoarthritic chondrocytes: a new molecular target. Osteoarthritis Cartilage., 2007 Feb;15(2): Epub 2006 Sep 5. PMID: )Harmand MF., Vilamitjana J., Maloche E., Duphil R., Ducassou D., Effects of S-adenosylmethionine on human articular chondrocyte differentiation. An in vitro study, Am. J. Med., 1987 Nov. 20;83(5A): PMID: )Barceló HA., Wiemeyer JC., Sagasta CL., Macias M., Barreira JC., Effect of S-adenosylmethionine on experimental osteoarthritis in rabbits, Am. J. Med., 1987 Nov 20;83(5A):55-9. PMID:

13 4)Gutierrez S., Palacios I., Sánchez-Pernaute O., Hernández P., Moreno J., Egido J., Herrero-Beaumont G., SAMe restores the changes in the proliferation and in the synthesis of fibronectin and proteoglycans induced by tumour necrosis factor alpha on cultured rabbit synovial cells, Br. J. Rheumatol, 1997 Jan;36(1): PMID: )Stramentinoli G., Pharmacologic aspects of S-adenosylmethionine., Pharmacokinetics and pharmacodynamics, Am. J. Med., 1987 Nov 20;83(5A): Review. PMID: )di Padova C., S-adenosylmethionine in the treatment of osteoarthritis. Review of the clinical studies, Am. J. Med., 1987 Nov 20;83(5A):60-5. PMID: )Vetter G., Double-blind comparative clinical trial with S-adenosylmethionine and indomethacin in the treatment of osteoarthritis, Am. J. Med., 1987 Nov 20;83(5A): PMID: )Müller-Fassbender H., Double-blind clinical trial of S-adenosylmethionine versus ibuprofen in the treatment of osteoarthritis, Am. J. Med., 1987 Nov 20;83(5A):81-3. PMID: )König B., A long-term (two years) clinical trial with S-adenosylmethionine for the treatment of osteoarthritis, Am. J. Med., 1987 Nov 20;83(5A): PMID: )Najm WI, Reinsch S, Hoehler F, Tobis JS, Harvey PW. S-adenosyl methionine (SAMe) versus celecoxib for the treatment of osteoarthritis symptoms: a double-blind cross-over trial. [ISRCTN ]. BMC Musculoskelet Disord Feb 26;5:6. PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC )König H., Stahl H., Sieper J., Wolf KJ., [Magnetic resonance tomography of finger polyarthritis: morphology and cartilage signals after ademetionine therapy]. Aktuelle Radiol Jan;5(1): German. PMID:

食品関連事業者及び届出食品に関する基本情報 / 作用機序食品関連事業者に関する基本情報届出者の氏名 ( 法人にあっては名称 ) サントリーウエルネス株式会社届出者の代表者氏名届出者の住所 ( 法人にあっては主たる事務所所在地 ) 製造者の氏名 ( 製造所又は加工所の名称 ) 及び所在地複数

食品関連事業者及び届出食品に関する基本情報 / 作用機序食品関連事業者に関する基本情報届出者の氏名 ( 法人にあっては名称 ) サントリーウエルネス株式会社届出者の代表者氏名届出者の住所 ( 法人にあっては主たる事務所所在地 ) 製造者の氏名 ( 製造所又は加工所の名称 ) 及び所在地複数食品関連事業者及び届出食品に関する基本情報 / 作用機序食品関連事業者に関する基本情報届出者の氏名 ( 法人にあっては名称 ) サントリーウエルネス株式会社届出者の代表者氏名届出者の住所 ( 法人にあっては主たる事務所所在地 ) 製造者の氏名 ( 製造所又は加工所の名称 ) 及び所在地複数ある場合全てを記載消費者対応部局 ( お客様相談室等 ) の連絡先 ( 電話番号等 ) 情報開示するウェブサイトの