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さあしゃりゅうとう
5 years ago
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1 選択的 COX-2 阻害薬は胃潰瘍の発生を減らすか Gastrointestinal Toxicity with Celecoxib vs non steroidal Antiinflammatory Drugs for Osteoarthritis and rheumatoid arthritis M A R N E R I M A H I K A R I G A O K A H S P. Y U K A N I S H I N A N O B U H I R O A R I Y O S H I

2 AGENDA 症例提示論文の紹介批判的吟味結果の評価まとめ

3 CASE 74 歳女性現病歴 1 年前に変形性膝関節症と診断され鎮痛薬を処方されていたが胃潰瘍を心配して内服していない市販の湿布薬を使用していたがこの数ヶ月間は疼痛のために外出を控えるようになった心配した家族とともに外来を受診し変形性膝関節症と診断された既往歴内服薬高血圧アムロジン 5mg 1 錠 1 回朝食後

4 CLINICAL QUESTION 膝関節症の治療において COX-2 阻害薬を使用することによりそのほかのNSAIDSを使用する場合に比べ胃潰瘍の発生が減らせるか

5 EBM の実践 5STEPS STEP 1 疑問の定式化 (PICO) STEP 2 論文の検索 STEP 3 論文の批判的吟味 STEP 4 症例への適用 STEP 5 STEP 1-4の見直し

6 STEP 1 疑問の定式化 Population 膝関節症の患者 Intervention COC-2 阻害薬で治療 Comparison NSAIDSで治療 Outcome 胃潰瘍の合併

7 STEP 2 論文の検索 1. Pubmed より検索 2. Keyword は以下 Osteoarthritis non steroidal anti inflammatory drug gastrointestinal toxicity

8 論文 JAMA, September 13, 2000 Vol 284, No. 10

9 論文の PICO Population 変形性膝関節症または関節リウマチの既往患者 Intervention celecoxib 400mg を1 日 2 回内服 Comparison Ibuprofen 800mg を1 日 3 回または diclofenac 75mg を1 日 2 回内服 Outcome 6ヶ月間の症候性の消化管出血潰瘍に伴う合併症その他有害事象の発生

10 INCLUSION CRITERIA 18 歳以上 3 ヶ月以上前から RA または OA の症状がある NSAIDs の継続内服を必要とする患者

11 EXCLUSION CRITERIA 消化管腎臓肝臓凝固系の異常悪性腫瘍があり手術で未摘出または5 年以内の再発過去 30 日以内に食道潰瘍または胃潰瘍の既往 COX-2 阻害薬スルホンアミド Ibuprofen, Diclofenacに急性の過敏症妊娠中授乳中または妊娠の可能性のある女性

12 PARTICIPANTS 9764 人の患者が対象がスクリーニング対象 8059 人がランダム化された 3987 人がCelecoxib 群 611 人が脱落 732 人は合併症人は治療失敗人は研究のコンプライアンスなし 3981 人がNSAID 群人がIbuprofen 人がDiclofenac 1784 人が脱落人は合併症人は治療失敗人は研究のコンプライアンスなし

14 BACKGROUND NSAIDs には COX-1 阻害作用があり消化管出血と関連がある事はよく知られている選択的 COX-2 阻害剤が消化管出血を起こしにくいかどうかについては知られていない

15 CHARACTERISTICS

16 END POINT 胃十二指腸穿孔消化管閉塞上部消化管出血

17 RESULT

18 RESULT

19 ADVERSE EFFECT 重大な有害事象は Celecoxib 群では NSAIDs 群と比較して少なかった消化管症状のない患者でも Hb, Hct の低下は NSAIDs 群で高かった冠動脈脳血管心筋梗塞の発生率は両群に差はなかった

21 RESULT 消化管潰瘍および潰瘍に伴う合併症の出現率は NSAIDS 群と比較して Celecoxib 群で少ない非アスピリン服用患者の消化管潰瘍の出現率は Celecoxib 群でより少ないがアスピリン内服者では両者に差はみられなかった重大な有害事象の出現率は Celecoxib 群ではより少なかった心筋梗塞脳梗塞の出現率に差はなかった

22 CONCLUSION OA,RA 患者において 6 ヶ月間の Celecoxib の定期的な内服では NSAIDs 内服群と比較して症状を有する消化管潰瘍潰瘍に伴う合併症出血を示唆するような所見は少なかったその他重大な合併症の出現率も同様の結果少量アスピリン内服をしていない患者ではさらに合併症の出現率は低かった

23 STEP3 批判的吟味 1 New knowledgeか YES COX-2 選択的阻害薬であるCelecoxibが他のNSAIDSと比較して胃潰瘍などの出現率に差があるかどうかわかっていない患者はランダム化されているか YES コンピューターによって割り付け

24 批判的吟味 2 患者背景は同等か YES Celecoxib 群その他の NSAID 群とも同等盲検化されていたか YES double blind 解析時にランダム化が守られているか YES 治療落脱者も解析に含められている intention to treat 解析

25 批判的吟味 3 Follow up はされていたか YES 投薬開始から 4,13,26 週目以降 13 週間ごとに外来で経過観察されている Follow up 期間は十分か. 投薬期間は最短でも 6 ヶ月以上追跡率はどれくらいか 100% no patient was lost to follow up

26 STEP 3-2 結果は何か RR = 32/3987/51/3981= % RRR = 1-RR = % ARR =32/ /3981= % NNP=1/ARR= 人 Number Needed prevention

27 コストの評価薬価 Celecoxib 400mg 円 / 日円 /0.5 年 Ibuprophen 800mg 40 円 / 日 7200 円 /0.5 年 Dicrofenac 75mg 16.8 円 / 日 3024 円 /0.5 年

28 コストの評価 Cost of Preventing an Event (COPE) COPE = NNT (NNP) x 必要年数 x 薬剤費差額 / 日 x x 0.5 x 252 x 365 = 961 万円 209 人を NSAIDS ではなく Celecoxib で治療し 1 つのイベントを避けるには 961 万 / 年の医療費がかかる

29 STEP 4 症例への適用 1 年前より膝関節痛のある 74 歳日本人女性 Inclusion criteria を満たす Exclusion criteria には該当しない 6 ヶ月未満の Celecoxib 内服であれば消化管出血や有害事象の発生率は低いかもしれない一方必要とするコストはその他の NSAIDS に比してかなり高額になる短期間の内服では副作用が軽減される可能性を提示し内服をすすめることとした

30 STEP の見直し OA, RA 患者において Celecoxib はほかの NSAIDs と比較し消化管出血や有害事象の出現率が低い NNP が大きくコストパフォーマンスはよくない

31 SUMMARY この症例では 6 ヶ月以内の Celecoxib 内服であれば胃潰瘍の発生を減らせる可能性があるただしコストは非常に高く実際には PPI 併用時発生率や長期服用となる可能性が高く 6 ヶ月以降の有害事象の発生を考慮する必要がある結論現在の疼痛を短期的にコントロールする目的であれば使用してもよい

32 MORE INFORMATION

33 論文が発表されたのち The Washington Post の掲載で治験は 1 年間行われていたことが明らかとなった

34 問題点治験で得られた情報の一部のみが論文として発表されたその後発表された内容と異なる情報については正式に開示されなかった不正確な情報により臨床に大きな影響を及ぼした可能性がある

35 EBM を実現するために Cochrane Collaboration (1992) Systematic review を行うことでより正確な情報を世の中に還元する個々の RCT や臨床試験の data をまとめ bias を除いた meta-analysis を行うただし公表する段階で bias のリスク

36 REPORTING BIAS Publication bias そもそも study 自体が公表されない Selective outcome reporting bias 編集者が公表する結果を選択する Time lag bias positive studyはより早く公表される negative studyは公開が遅れる Dissemination bias minor 雑誌 non-english などでこっそり公開

37 EBM 実現のための制度 1997 年試験登録制度 2004 年未登録試験に関する論文の掲載拒否声明 ( 医学雑誌編集者国際委員会 Lancet, NEJM, Ann Intern Med etc.) 2005 年臨床試験登録制度 (ICTRP, International Clinical Trials Registry Platform 設立 ) 事前登録のない試験に関する論文の掲載拒否 ( 医学雑誌編集者国際委員会 ) 2007 年事前登録義務づけ (FDA 改正法 (FDAAA) 設立 ) 2008 年ヘルシンキ宣言改訂

38 SUMMARY Study の公表までには様々な bias が絡む可能性があり臨床に多大な影響を及ぼす危険性を孕んでいる EBM を実践するために試験の登録制度によって監視を行っている

39 REFERENCE Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis JAMA, September 13, 2000 Vol. 284, No. 10 Reporting Bias, JAMA users guide The Washington post August, 5, 2000 Overview of selective COX-2 inhibitors, Uptodate COX-2 inhibitors and gastroduodenal toxicity major clinical trials, Uptodate Article in Law and Contemporary Problems: Access to Pharmaceutical Data at the FDA Law & Contemporary Problems, 2006 Summer 69(3): Egger. M. et al. BMJ 1997;315:

40 THE END Thank you

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