気分障害（うつ病・躁うつ病）の原因はどこまでわかったか？

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かずゆきおなか
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内容双極性障害の診断と治療理化学研究所脳科学総合研究センター精神疾患動態研究チームチームリーダー加藤忠史 1) 双極性障害とは 2) 双極 Ⅰ 型障害の病態と治療 3) 双極 Ⅱ 型障害の病態と治療 4) 研究の必要性 1 2 双極性障害とは双極性障害はほとんどの場合最初は他の病気と診断される躁状態とうつ状態を数年以上の間隔を置いて繰り返す寛解期には特に症状はない

1 内容双極性障害の診断と治療理化学研究所脳科学総合研究センター精神疾患動態研究チームチームリーダー加藤忠史 1) 双極性障害とは 2) 双極 Ⅰ 型障害の病態と治療 3) 双極 Ⅱ 型障害の病態と治療 4) 研究の必要性 1 2 双極性障害とは双極性障害はほとんどの場合最初は他の病気と診断される躁状態とうつ状態を数年以上の間隔を置いて繰り返す寛解期には特に症状はない躁状態での問題行動うつ状態での休職を繰り返すことで社会的後遺症を残しやすいリチウム ( 気分安定薬 ) などの薬物療法と心理社会的治療でかなりコントロールできる初発のうつ状態では診断できず正しい診断には長い年月がかかることが多いはい 20% 無回答 3% はじめて行った病院で双極性障害と診断されましたか? ( いいえの人の最初の診断 : うつ病統合失調症など ) いいえ 77% N=94 3 (NPO 法人日本双極性障害団体連合会 [ ノーチラス会 ] 2011) ( 大 ) うつ病双極性障害症状うつ状態のみ躁状態うつ状態経過半数は1 回のみ再発を繰り返す発症年齢幅広い若年 (30 歳台 ) 生涯有病率 15%( 女 > 男 ) 0.8% 治療薬抗うつ薬気分安定薬 ( リチウム ) 治療期間 6ヶ月 ~1 年生涯にわたる予防原因ストレス養育遺伝的体質異種性が高いうつ状態の症状だけでは区別できない症候群双極性障害とうつ病メランコリー型 ( 性格ストレス ) 双極性障害双極スペクトラムうつ病うつ病非定型うつ病 ( パーソナリティー障害不安障害虐待 ) 血管性うつ病季節性うつ病認知症前駆うつ病 5 1

2 大うつ病エピソード患者のうち双極性うつ病が占める割合 ( フランス N=250) 6% 双極性障害患者でうつ状態が占める期間双極 I 型障害 32% 双極 II 型障害 50% 22% 双極 I 型 72% 双極 II 型大うつ病 ( 単極性 ) (Hantouche EG, J Affect Disord : ) 7 試験概要 :1978 年 ~1981 年にエントリーした患者を前向き調査し双極 Ⅰ 型障害患者 146 例を平均 12.8 年双極 Ⅱ 型障害患者 86 例を平均 13.4 年追跡し週ごとに症状の変化を記録した N=146, 12.8 年 (Judd LL et al, Arch Gen Psychiatry 59: 530-7, 2002) N=86, 13.4 年うつ躁 / 軽躁うつ cycling/ 混合寛解期 (Judd LL et al, Arch Gen Psychiatry 60: 261-9, 2003) 双極性障害を鑑別することの重要性うつ病を診断するには初診で双極性障害を除外する必要がある双極性障害に対し抗うつ薬は慎重投与 ( 躁転急速交代化 ) 治療方針が全く異なるうつ病 : その病相を治す双極性障害 : 病相の予防 9 うつ状態の診断うつ状態身体疾患が原因薬剤が原因一般身体疾患による気分障害物質誘発性気分障害大うつ病エピソードの基準 NO 2 年以上 YES 気分変調症 YES 躁病エピソード YES NO 適応障害など双極 Ⅰ 型障害 NO 軽躁病エピソード YES 双極 Ⅱ 型障害 NO 大うつ病性障害 ( うつ病 ) ( 注 : これは簡略化したもので気分障害の全てを示したものではありません ) 10 双極性うつ病を示唆する臨床特徴過眠過食精神病症状を伴う若年発症 (<25 歳 ) 病相回数が多い双極性障害家族歴 ( 親同胞 ) 抗うつ薬が無効内容 1) 双極性障害とは 2) 双極 Ⅰ 型障害の病態と治療 3) 双極 Ⅱ 型障害の病態と治療 4) 研究の必要性

3 双極 Ⅰ 型障害の治療目標 1) 再発を防ぎ社会生活を送れるようにする 2) 躁状態を早期にコントロールし社会生活への影響を最小限にとどめる 3) 自殺を予防する ( うつ状態混合状態 ) 4) うつ状態の苦痛を取り除く躁状態の治療の導入本人が受診したがらない場合身体の問題を取り上げる ( 不眠身体が参っている ) 本人が信頼している人 ( 直属の上司でない人 ) から説得してもらう初発の中等症以上の躁病では入院を原則とし早期に入院適応を判断する妥協せず説得し意思に反した治療を行う際もだましたりせずきちんと宣言急性治療予防双極性障害 ( 躁うつ病 ) 治療薬のエビデンス太字は各病相において適応のある薬剤 * 本邦未承認躁状態リチウムバルプロ酸オランザピンリスペリドンクエチアピンアリピプラゾール定型抗精神病薬カルバマゼピンリチウムオランザピンラモトリギンアリピプラゾールクエチアピン ( バルプロ酸 ) ( カルバマゼピン ) ( リスペリドン ) うつ状態クエチアピンリチウムオランザピン ( ラモトリギン ) (fluoxetine * ) ラモトリギンの効能効果は双極性障害における気分エピソードの再発再燃抑制双極 Ⅰ 型障害の主な治療薬躁うつ予防副作用気分安定薬リチウム手指振戦口渇腎障害ラモトリギン SJ 症候群バルプロ酸肝障害消化器系カルバマゼピン SJ 症候群血球減少非定型抗精神病薬オランザピン糖尿病体重増加眠気アリピプラゾールアカシジア不眠クエチアピン ( 適用外 ) 糖尿病体重増加眠気慎重投与三環系抗うつ薬躁転急速交代化 SSRI 無効嘔気双極性障害の治療アルゴリズム? リチウム # 躁転した際は非定型抗精神病薬バルプロ酸 # もうつ状態となったら非定型抗精神病薬ラモトリギン * も日本うつ病学会作成の治療ガイドライン維持療法は原則としてリチウム # 単剤をめざす予防効果不十分ならラモトリギン場合によっては非定型抗精神病薬やバルプロ酸 # を併用または日本うつ病学会で検索 18 * 保険適応は維持療法のみ # 保険適応は躁病躁状態のみ 17 3

4 躁病エピソードの治療 1 躁病エピソードの治療 2 最も推奨される治療 ( 一部の薬剤は適応外使用 ) 躁状態が中等度以上の場合リチウムと非定型抗精神病薬 ( オランザピン, アリピプラゾール, クエチアピン, リスペリドン ) の併用躁状態が軽度の場合リチウム次に推奨される治療 ( 一部の薬剤は適応外使用 ) バルプロ酸非定型抗精神病薬 ( オランザピン, アリピプラゾール, クエチアピン, リスペリドン ) カルバマゼピンバルプロ酸と非定型抗精神病薬の併用躁病エピソードの治療 3 双極性障害の大うつ病エピソードの治療 1 その他の推奨される治療 ( 一部の薬剤は適応外使用 ) 気分安定薬 2 剤以上の併用気分安定薬と定型抗精神病薬 ( クロルプロマジン, スルトプリド, ハロペリドール, レボメプロマジン, チミペロン, ゾテピン ) の併用電気けいれん療法推奨されない治療ラモトリギントピラマートベラパミルなど 21 推奨される治療 ( オランザピン以外は適応外使用 ) クエチアピン (300mg/ 日 ) リチウム (0.8mEq/L を超える血中濃度に到達後, 最低でも 8 週間は経過観察を行う ) オランザピン (5~20 mg/ 日 ) ラモトリギン (200mg/ 日,HRSD 得点が 25 点以上の症例 ) 22 双極性障害の大うつ病エピソードの治療 2 双極性障害の維持療法 (A. 薬物療法 ) 1 その他の推奨される治療リチウムとラモトリギンの併用電気けいれん療法推奨されない治療三環系抗うつ薬の使用抗うつ薬による単独治療 23 など最も推奨される治療 ( 適応外使用 ) リチウム (0.4~1.0mEq/L を目安とする ) 次に推奨される治療 ( ラモトリギン以外は適応外使用 ) ラモトリギンオランザピンクエチアピンリチウムまたはバルプロ酸とクエチアピンの併用リチウムとラモトリギンの併用アリピプラゾールリチウムとアリピプラゾールの併用リチウムとバルプロ酸の併用 24 バルプロ酸 4

5 双極性障害の維持療法 (A. 薬物療法 ) 2 双極性障害の維持療法 (B. 心理社会的治療 ) その他の推奨される治療 ( いずれの薬剤も適応外使用 ) カルバマゼピンリスペリドン持効性注射剤 ( 充分な心理教育を行ってもなお服薬不遵守の患者 ) 上記以外の気分安定薬同士, あるいは気分安定薬と非定型抗精神病薬の組み合わせ甲状腺ホルモン剤推奨されない治療抗うつ薬 ( 特に三環系抗うつ薬 ) の使用抗うつ薬単剤での治療など 25 推奨される治療 ( いずれも薬物療法との併用 ) 心理教育対人関係 - 社会リズム療法家族療法その他の推奨されうる治療 ( 薬物療法との併用 ) 認知行動療法推奨されない治療薬物療法なしに, 心理社会的治療単独での治療 26 リチウム歴史が古い予防効果抗躁作用抗うつ作用自殺予防効果第一選択薬副作用が多い ( 口渇振戦嘔気等 ) 安全域が狭く中毒になりやすい血中濃度測定が必要 ( トラフ値で 0.4~1.0mM) 腎障害予防アドヒアランスの両面から 1 日 1 回投与が良い ( 添付文書では維持期は 1~3 回分割投与 ) 妊娠中は禁忌 27 リチウムは 1 日 1 回の方が腎障害が少ない徐放剤を 1 日 2 回人数 n=95 n=28 普通錠を 1 日 1 回年齢 ( 歳 ) 43.2± ±12.1 投与期間 ( 年 ) 6.5± ±2.2 平均血中濃度 0.88± ±0.15 尿量 (L/ 日 ) (median) 2.83 ( ) 2.38 * ( ) GFR(ml/min) 99.5± ±19.4 (Schou et al, Psychopharmacology 77: , 1982) 28 リチウムの自殺予防効果のメタ解析双極性障害 or うつ病に対する 48 臨床試験 (6674 名 15 種の比較 ) のメタ解析リチウムは両疾患で自殺を顕著に減少 (OR= %CI ) 全ての原因による死亡を減らす (OR= %CI ) 双極性障害に有効な心理社会的治療心理教育 ( 疾患の受容 ) 家族療法 ( 悪循環の打破 ) 認知行動療法 ( うつ状態の過ごし方 ) 対人関係社会リズム療法 ( 生活のリズム ) セルフヘルプグループ (Cipriani et al, BMJ 346: f3646, 2013) 29 5

6 双極性障害患者が服薬しない理由疾病の否認 (N=140) 双極性障害における気分安定薬による維持療法の問題点副作用もう治った役に立たない薬がなくなった薬代がかかる多幸感がなくなる病気じゃないから (Keck PE et al, Psychopharmacol Bull 1997: 33: 87-91) 0% 20% 40% 60% 80% 服薬不遵守による再発が多い 1) 服薬に関わる患者の心理の理解 2) 服薬不遵守に対する心理療法的アプローチ臨死患者の心理 ( キュブラー = ロス 1971) 第 1 段階否認第 2 段階怒り第 3 段階取引第 4 段階抑うつ第 5 段階受容双極性障害患者の心理第 1 段階否認第 2 段階怒り第 3 段階取引第 4 段階抑うつ第 5 段階受容自分は病気ではない精神病者だというのか! 自分だけは再発しない精神病者になってしまった躁うつ病とつきあおう ( 加藤忠史高橋良斉高橋三郎 : 双極性感情障害における集団療法の試み. 精神科治療学 10: ) 双極性障害患者への心理療法心理教育受容的精神療法生活療法自助グループ自分は病気ではない精神病者だというのか! 自分だけは再発しない精神病者になってしまった躁うつ病とつきあおう受容プロセスのモニタリング双極性障害治療の心構え本人家族が病気を良く理解する病気を受容し再発予防の薬を服用する正しい薬の作用副作用の知識を持つ 100% を目指さない再発の初期徴候を知る自分のストレスを知り色々な対処法を持つ生活のリズムを守る ( 加藤忠史高橋良斉高橋三郎 : 双極性感情障害における集団療法の試み. 精神科治療学 10: ) 36 6

7 うつ状態の過ごし方休みをとる 100% を目指さない ( 認知療法 ) 日の光を浴びるスケジュールを考える生活のリズムを守る ( 社会リズム療法 ) 食生活に気をつける気分にあった音楽を聴く香りを利用するアルコールは避ける 37 内容 1) 双極性障害とは 2) 双極 Ⅰ 型障害の病態と治療 3) 双極 Ⅱ 型障害の病態と治療 4) 研究の必要性 38 双極 Ⅱ 型障害患者数は双極 Ⅰ 型障害より多い可能性もありその治療は大きな課題データが少なく確定的なことが言い難い当初は躁状態で入院しなかった躁うつ病現在では軽症の人が含まれ多様化治療成績を検討するにも診断の幅が施設によって一定しない双極 Ⅱ 型障害の治療薬物療法は双極 Ⅰ 型に準じる場合によっては抗うつ薬 (SSRI) の併用もありうるが悪化のリスクはある薬物療法だけではうまくいかないうつ状態と寛解期そして寛解期と軽躁状態の境界が曖昧治療目標を見失いやすく ( 症状? 悩み?) 治療関係が不安定になりやすい 40 内容目指したい未来の双極性障害診療 1) 双極性障害とは 2) 双極 Ⅰ 型障害の病態と治療 3) 双極 Ⅱ 型障害の病態と治療 4) 研究の必要性診断定義治療転帰イメージ現在面接のみ医師によって違う場合も自覚症状治るのに時間がかかる気分安定薬 ( 副作用 ) いつまでも服用社会復帰できない人もこころの病 ( 偏見 ) 研究進展後面接 + 検査 ( 血液脳画像 ) 脳の病変即効性の薬剤根本的治療薬幹細胞療法? 通常の社会生活脳という身体の疾患 41 7

臨床研究双極性障害研究の道筋基礎研究双極性障害の原因ゲノム研究でまれな原因遺伝子発見エンドフェノタイプ研究死後脳研究で確認臨床単位として確立脳病態診断法の確立臨床試験動物モデル作成モデルの妥当性の確認脳病態の解明脳病態診断法の開発根本的治療法予防法の開発 ( 加藤忠史.

8 臨床研究双極性障害研究の道筋基礎研究双極性障害の原因ゲノム研究でまれな原因遺伝子発見エンドフェノタイプ研究死後脳研究で確認臨床単位として確立脳病態診断法の確立臨床試験動物モデル作成モデルの妥当性の確認脳病態の解明脳病態診断法の開発根本的治療法予防法の開発 ( 加藤忠史. 岐路に立つ精神医学勁草書房 2013) 血液細胞細胞内 Ca 2+ シグナリング変化遺伝学細胞膜イオン輸送 (Ca 2+ 含む ) 薬理学気分安定薬の神経保護作用脳画像皮質下高信号神経細胞の脆弱性ミトコンドリア機能障害? 双極性障害研究の課題ゲノム研究で原因遺伝子を発見原因遺伝子変異を持つマウスマウスで脳の異常を解明死後脳で異常を確認参考日本うつ病学会双極性障害委員会躁うつ病のホームページ KatoTadafumi 患者さんの脳が保存されていない! 診断法治療法の開発加藤忠史 : 岐路に立つ精神医学勁草書房

報道発表資料 2006 年 4 月 18 日独立行政法人理化学研究所躁 ( そう ) うつ病 ( 双極性障害 ) にミトコンドリア機能障害が関連 - 躁うつ病の発症メカニズム解明につながる初めてのモデル動物の可能性 - ポイント躁うつ病によく似た行動異常を引き起こすモデル動物の開発に成功ミト

報道発表資料 2006 年 4 月 18 日独立行政法人理化学研究所躁 ( そう ) うつ病 ( 双極性障害 ) にミトコンドリア機能障害が関連 - 躁うつ病の発症メカニズム解明につながる初めてのモデル動物の可能性 - ポイント躁うつ病によく似た行動異常を引き起こすモデル動物の開発に成功ミト 60 秒でわかるプレスリリース 2006 年 4 月 18 日独立行政法人理化学研究所躁 ( そう ) うつ病 ( 双極性障害 ) にミトコンドリア機能障害が関連 - 躁うつ病の発症メカニズム解明につながる初めてのモデル動物の可能性 - 躁うつ病は二大精神疾患の一つで躁状態とうつ状態を繰り返す病気です躁うつ病の主たる発症原因は遺伝的な体質だと考えられていますがはっきりとした発症メカニズムはわかっていません