176 2 HBV 複製と cccdna の意義 B 型肝炎を治癒させるためには supercoiled DNA の排除が必要である (Yokosuka, Hepatology 1984) 1 HBV HBs HBV HBs HB HB HBV genot

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1 最終講義 はじめに B HBV C HCV 6 C 2 B NASH NAFLD B C Ⅰ.B 型肝炎 B HBV 1965 Blumberg HBVAustralia 1970 Dane B 42nm Dane HBc DNA/ HBV DNA DNA 3,200 DNA pre-s/s HBc HBe pre-c/c DNA/ P X X 4 open reading frame HBV DNA DNA cccdna RNA RNA DNA HBV 1 1,2 HBs HBV DNA cccdna HBV DNA HBV 3 HBV Osamu Yokosuka. Past achievements and future perspectives on clinical medicine of liver diseases. Department of Gastroenterology and Nephrology, Graduate School of Medicine, Chiba University, Chiba Phone: Fax: yokosukao@faculty.chiba-u.jp Received August 18, 2016.

2 176 2 HBV 複製と cccdna の意義 B 型肝炎を治癒させるためには supercoiled DNA の排除が必要である (Yokosuka, Hepatology 1984) 1 HBV HBs HBV HBs HB HB HBV genotype A H 8 genotype genotype C 85 genotype B 10 genotype B genotype A HBV ALT HBV DNA HBe 2 HBV 3 HBe HBV ALT 3 HBe HBV HBe HBe seroconversion HBe HBe HBe HBe HBeseroconversion HBV DNA HBV DNA HBe HBV DNA

3 177 HBs HBs 1 2 % HBs HBs cccdna HBV HBV De novo De novo De novo HBV DNA HBV B HBV HBV DNA B QOL 1986 IFN IFN HBe seroconversion PEG-IFNα seroconversion 2 3 B 4 LAM ADV ETV TDF LAM B IFN LAM % LAM 2004 LAM ADV ADV LAM LAM LAM ADV ADV 2006 ETV ETV LAM % 4 ETV TDF 2014 B TDF ADV HBV

4 178 IFN cccdna Ⅱ.C 型肝炎 C A B C HCV HCV 60nm 10kb RNA HCV Ǹ C HCV PCR HCV RNA C C Genotype 1b 7 1a Genotype 2a b 5 10 C IFN 6 2 IFN 7 Genotype 1 IFN IL28B IFN HCV 6 % ( ) (%) 100% 94.2% % 89.1% IFN -2a 20% 24% IFN PEG -2b -2a +RBV 43% PEG -2b +RBV 59% PEG -2a +RBV 73% 24w 24w 48w 48w 48w 24w 24w 24w 12w 12w TPV /PEG /RBV SMV /PEG /RBV DCV /ASV LDV /SOF OBV /PTV /r NS5A IFN IFN Directly Antiviral Agents-DAA IFN IFN HCVNS5A 80 NS5B HCV Genotype HCV Genotype 2 SOF RBV 10 98% 96% 89% SOF NS5B S282T

5 179 Genotype 1 2 IFN Ⅲ. 自己免疫性肝炎 NASH 門脈圧亢進症 AIH score 6 11 CK7 Etiology of fulminant hepatitis (Chiba University) HAV Unknown HAV 9% p=0.08 Unknown 5% 12% 26% Drug HBV acquired 12% HBV HBV acquired 30% 32% acquired Drug 32% 13% AIH HBV 29% AIH HBV carrier carrier p= % 6% 13% HEV 2% 1999 AIH scoring system ( , n=54) ( , n=41) (Fujiwara, Yokosuka, et al. Hepatol Int 2011) Ⅳ. 肝がん CHCV B HBV 7 12 B C ( ) ( ) ( ) ( )

6 180 RFA TACE RFA TACE 8 C B VEGF RAF 2008 global PD-1 CTLA4 DNA ARID MLL h-tert / 13,14 B B HBV DNA HBs C B C A1762T/G1764A /1764 HBe HBx 130/131 T1753 C1653T HBV DNA 90% htert HBx prec HBx pres2/s 16 HBV HBV 9 B C HBV HBx

7 181 終わりに C B B C NASH NAFLD 8 文 9 1 Yokosuka O, Omata M, Imazeki F, Okuda K Active and inactive replication of hepatitis B virus deoxyribonucleic acid in chronic liver disease. Gastroenterology 1985; 89: Yokosuka O, Omata M, Imazeki F, Ito Y, Okuda K. Hepatitis B virus RNA transcripts and DNA in chronic liver disease. N Engl J Med 1986; 315: Yokosuka O, Omata M, Imazeki F, Okuda K, Summers J. Changes of hepatitis B virus DNA 献 in liver and serum caused by recombinant leukocyte interferon treatment: analysis of intrahepatic replicative hepatitis B virus DNA. Hepatology 1985; 5: Yokosuka O, Takaguchi K, Fujioka S, Shindo M, Chayama K, Kobashi H, et al. Long-term use of entecavir in nucleoside-naïve Japanese patients with chronic hepatitis B infection. J Hepatol 2010; 52: Kato N, Yokosuka O, Hosoda K, Ito Y, Ohto M, Omata M. Quantification of hepatitis C virus by competitive reverse transcription-polymerase chain reaction: increase of the virus in advanced liver disease. Hepatology 1993; 18: Omata M, Yokosuka O, Takano S, Kato N, Hosoda K, Imazeki F, et al. Resolution of acute hepatitis C after therapy with natural beta interferon. Lancet 1991; 338: Yokosuka O, Iwama S, Suzuki N, Takashi M, Hirai Y, Uchiumi K, et al. High sustained virologic response rate after interferon monotherapy in Japanese hepatitis C patients with a low HCV RNA titer and/or HCV genotype 2. A prospective study. Intervirology 2004; 47: Izumi N, Yokosuka O, Kawada N, Osaki Y, Yamamoto K, Sata M, Ishikawa H, et al. Daclatasvir combined with peginterferon alfa-2a and ribavirin in Japanese patients infected with hepatitis C genotype 1. Antivir Ther 2014; 19: Mizokami M, Yokosuka O, Takehara T, Sakamoto N, Korenaga M, Mochizuki H, et al. Ledipasvir and sofosbuvir fixed-dose combination with and without ribavirin for 12 weeks in treatment-naive and previously treated Japanese patients with genotype 1 hepatitis C: an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2015; 15: Omata M, Nishiguchi S, Ueno Y, Mochizuki H, Izumi N, Ikeda F, et al. Sofosbuvir plus ribavirin in Japanese patients with chronic genotype 2 HCV infection: an open-label, phase 3 trial. J Viral Hepat 2014; 21: Fujiwara K, Yasui S, Yokosuka O. Efforts at making the diagnosis of acute-onset autoimmune hepatitis. Hepatology 2011; 54: Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M, Arakawa Y, Ide T, Sata M, et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan. IHIT Study Group. Inhibition of Hepatocarcinogenesis by Interferon Therapy. Ann Intern Med 1999; 131: Chiba T, Kita K, Zheng YW, Yokosuka O, Saisho H, Iwama A, et al. Side population purified from hepatocellular carcinoma cells harbors cancer stem cell-like properties. Hepatology 2006; 44:

8 Chiba T, Zheng YW, Kita K, Yokosuka O, Saisho H, Onodera M, et al. Enhanced self-renewal capability in hepatic stem/progenitor cells drives cancer initiation. Gastroenterology 2007; 133: Sumi H, Yokosuka O, Seki N, Arai M, Imazeki F, Kurihara T, et al. Influence of hepatitis B virus genotypes on the progression of chronic type B liver disease. Hepatology 2003; 37: Zhang KY, Imazeki F, Fukai K, Arai M, Kanda T, Mikata R, Yokosuka O. Analysis of the complete hepatitis B virus genome in patients with genotype C chronic hepatitis and hepatocellular carcinoma. Cancer Sci 2007; 98:

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