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つねたけうみのなか
5 years ago
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1 感染とプロカルシトニン

2 プロカルシトニン (PCT) とはアミノ酸 116 個からなる分子量約 130kDa のペプチドで正常ではカルシトニンの前駆体として甲状腺 C 細胞で合成される J Clin Endocriol Metab 2004;89: 細菌感染症では TNFα 等の炎症性サイトカインの増加により肺肝臓腎臓筋肉といった全身の臓器で産生され値が上昇する一方ウイルス感染症では INF-γ が増加するため産生が抑制される Endocrinology 2003;144: 細菌感染症で特異的に値が上昇するものではなく熱傷外傷外科手術膵炎といった非感染症においても上昇する Crit Care Med 2008;36:941-52

3 PCT 値と病態 PCT (ng/ml) <0.05 健常成人 <0.5 sepsis は否定的だが局所感染の可能性がある sepsis の発症 6 時間以内ではこのレベルにとどまることもある 0.5~2.0 sepsis の可能性があるただし外傷手術熱傷真菌症等の病態の可能性がある 2.0~10 sepsis の可能性が高い severe sepsis のハイリスクである >10 severe sepsis または septic shock の以外である可能性が低いまたはこれらの病態になるリスクが非常に高い

4 日本における PCT 2006 年 2 月から保険適用され敗血症 ( 細菌性 ) を疑う患者を対象として測定した場合に実施料 320 点が算定できるようになった日本国内で保険収載されている PCT 検査キットには半定量キットと定量キットがある半定量キットでは約 30 分で結果が出るため迅速診断が可能だが測定範囲が 0.5 ng/ml 以上であり偽陰性の問題がある定量キットは外注検査となることが多いため結果確認までに時間がかかり迅速性が失われる ( 測定時間は 2.5 時間 )

5 診断としての有用性ウイルス感染あるいは真菌感染のみで PCT が高値を呈する可能性は非常に低い Crit Care Med 2000;28: PCT 測定によって 92% と高い感度で細菌感染症とウイルス感染症の鑑別が可能であった Clin Infect Dis 2004;39: 細菌感染症の鑑別診断において少なくとも既存マーカー (CRP など ) よりも優れている Crit Care Med 2006;34: PCT は細菌感染症診断の新しいマーカーとして期待された

6 診断としての有用性しかし ICU 患者における sepsis の診断に関しての PCT の感度は 71% 特異度は 71% であったまた陽性尤度比は 3.03 陰性尤度比は 0.43 であった Lancet Infect Dis 2007;7:210-7 ICU 患者は PCT が上昇しうる非感染性疾患を基礎に持っている可能性が高く PCT を sepsis の診断に用いる際に特異度が低くなる可能性もある Crit Care Med 2008;36: sepsis の診断において PCT は 100% 理想的であるとはいえずその値のみを唯一の指標として使用するのではなく患者の全身状態や他のパラメーターとともに診断にあたるべきであることが強調されている

7 予後予測治療効果判定における有用性 PCT の経時的変化 (1 日での値の上昇量 ( 1.0ng/ml) ) ならびに最大値 ( 5.0ng/ml) は ICU 入室後 90 日死亡率の予後予測因子である Crit Care Med 2006;34: PCT は septic shock 患者では有意に高値であったが生存者と非生存者間では値に差がなかった PCT が 72 時間までに 50% 以上低下した患者がより死亡率が低かった Critical Care 2010,14;R205 COPD 急性増悪において PCT>0.1ng/ml の患者では抗菌薬の効果がみられた CHEST 2010; 138: PCT を絶対値として捉えるではなくトレンドで追うことで予後予測ができることを示唆また PCT 値は治療効果マーカーとしての有用性がありそうである

8 PCT 値を絶対値として捉えても細菌感染の診断をそれのみで行うまでの完璧な有用性はなさそうであるが相対値として捉えることは予後や経過の予測に利用できそうであるまた PCT 値は治療効果判定にも利用できるかもしれない PCT を sepsis の診断のみに用いるのでなくその経時的変化治療効果予測を抗菌薬の治療アルゴリズムに使用してみるといった研究へと方向転換してきている Crit Care Med 2010;38:

9 PCT 値を指標としたアルゴリズムによる抗菌薬投与とは細菌感染症に対して抗菌薬を処方する際に PCT 値に基づいて抗菌薬の開始判断や中止判断を下す方法深刻化する薬剤耐性を減らすべく試みとして行われている実際にPCTを指標としたアルゴリズムにより抗菌薬消費量の削減に寄与できたというRCTがいくつか発表されている ( 主に市中呼吸器感染症患者とICU 患者の二つの患者群において検証されてた ) 現在までに数編

10 アルゴリズムの一例 Schuetz P, et al. Effect of Procalcitonin-based Guidelines Compared to Standard Guidelines on Antibiotic Use in Lower Respiratory Tract Infections: The Randomized-Controlled Multicenter ProHOSP Trial. JAMA 2009; 302:

11 市中呼吸器感染症についての RCT 市中呼吸器感染症において PCTを抗菌薬投与中止継続の指標とすることで ER 受診後の死亡 ICU 入室疾患特異的合併症 30 日以内の抗菌薬投与を必要とする再発感染からなる複合的有害事象発生に関して対照群と比して非劣性であったまた有意に抗菌薬使用期間の短縮を認めた JAMA 2009;302: その他市中呼吸器感染症において PCT を指標としたアルゴリズムを検討した複数の RCT より患者に害を与えることなく抗菌薬消費量が削減できる可能性が示唆された Lancet 2004;363:600-7 Am J Respir Crit Care Med 2006;174:84-93 Chest 2007;131:9-19 Arch Intern Med 2008;168: など

12 ICU においての RCT ICU における VAP 患者において PCT を抗菌薬投与中止継続の指標とすることで抗菌薬不使用日数が有意に長くなり有害事象に関しては差がなかった Eur Respir J 2009;34: ICU において PCT を抗菌薬投与開始中止継続の指標とすることで予後を悪化させることなく有意に抗菌薬投与期間を短くすることができた Lancet 2010;375: その他 ICU における RCT もいくつか行われているそれらを含むメタアナリシスを紹介する Am J Respir Crit Care Med 2008;177: Langenbecks Arch Surg 2009;394:221-6 Crit Care 2009:13 R83 など

Procalcitonin-guided algorithms of antibiotic therapy in the intensive care unit : A systematic review and meta-analysis of Randomized controlled trials Crit Care Med 2010;38:2229-41 A systematic

13 Procalcitonin-guided algorithms of antibiotic therapy in the intensive care unit : A systematic review and meta-analysis of Randomized controlled trials Crit Care Med 2010;38: A systematic review and meta-analysis 7 Studies(PCT アルゴリズム vs コントロール ) primary outcomes: 最初の感染エピソードにおける抗菌薬治療期間 ( 日 ) フォロー期間 (28 日間 ) における抗菌薬不使用日数抗菌薬の総曝露期間 ( 日 ) secondary outcomes : 28 日死亡率 ICU 滞在期間入院日数人工呼吸器の不使用日数感染の再発持続率混合感染率抗菌薬治療期間は短縮 secondary outcomes に関しては差はなし

14 最初の感染エピソードにおける抗菌薬治療期間 PCT 群で短縮 : 日 (95% CI,-2.48 to -1.80) 抗菌薬の総曝露期間 PCT 群で短縮 : 日 (95% CI,,-4.98 to -3.39) 28 日死亡率二群間で有意差なし : OR 0.93 (95% CI, 0.69 to 1.26) PCT アルゴリズムにより有害事象を増やすことなく抗菌薬投与期間を減少することができた

Procalcitonin to Guide Duration of Antimicrobial Therapy in Intensive Care Units : A systematic Review Clin Infect Dis 2011; 53: 379-387 ICU において PCT 値を抗菌薬の開始継続中止判断に使用することの有効性を検討した RCT の systematic

15 Procalcitonin to Guide Duration of Antimicrobial Therapy in Intensive Care Units : A systematic Review Clin Infect Dis 2011; 53: ICU において PCT 値を抗菌薬の開始継続中止判断に使用することの有効性を検討した RCT の systematic review A systematic review and meta-analysis 6 Studies primary outcome: 抗菌薬の投与期間 / 頻度 secondary outcome: ICU 滞在期間入院日数死亡率人工呼吸器不使用日数感染の再発率 primary outcome 唯一 PCT を抗菌薬開始のみの判断に使用した RCT この RCT のみ抗菌薬の曝露を減らせなかった

16 secondary outcomes ICU 滞在期間は二編の RCT で PCT 群で有意に短縮した ( 赤線 ) 死亡率感染の再発率は全ての RCT で二群間で有意差なしこの systematic review では ICU において PCT を指標としたアルゴリズムにより抗菌薬使用を ( 安全に ) 削減でき ICU 滞在期間を短くできることを示唆した

17 PCT は抗菌薬の開始判断に使えない? 唯一 PCT を抗菌薬開始のみの判断に使用した RCT また唯一抗菌薬の曝露を減じられなかった RCT 79 episodes of suspected infection with PCT level < 0.25 µg/ml were recorded. Clinicians decided not to treat 38% of these episodes (n=30). The remaining 49 episodes were treated, of which 65 % were eventually considered as probable or confirmed infections by ID specialist (n=32). PCT が低値であっても臨床医が細菌感染症を疑っている場合抗菌薬の投与を開始するのは臨床医として当然なことなのでは!? PCT を開始基準にしたプロトコルは無理があるのでは

18 Procalcitonin Algorithms for Antibiotic Therapy Decisions A Systematic Review of Randomized Controlled Trials and Recommendations for Clinical Algorithms Arch Intern Med 2011;171(15): A systematic review 14 studies (N=4467) 呼吸器感染症と sepsis において PCT を指標としたアルゴリズムと通常治療を比較した RCT が対象 ( 各々の RCT は primary care ED ICU のいずれかの部門で行われている ) 抗菌薬処方率抗菌薬投与期間死亡率有害事象を検討

19 各 RCT と PCT を指標としたアルゴリズムの詳細アルゴリズムは RCT により異なるものを使用していた

20 primary and secondary outcomes 抗菌薬の処方率投与期間は PCT 群で有意に減少軽症患者 (primary care) では抗菌薬の処方率が低い傾向 ( 赤丸 ) 重症患者 (ICU) では抗菌薬投与期間が短い傾向 ( 青丸 )

21 mortality PCT 指標群と通常治療群で死亡率は変わらず primary care/ ED/ ICU OR 0.13 (0-6.64)/ 0.95 ( )/ 0.89 ( ) total OR 0.91 ( ) 呼吸器感染症患者と sepsis 患者では PCT を指標としたアルゴリズムによって死亡率に影響を与えず抗菌薬への曝露を減少させることができるここではさらに患者の重症度をもとにしたアルゴリズムを提案している

22 アルゴリズム ( 案 ) A:low risk primary care ないし ED で治療されている上下気道感染症 ( 非肺炎 ) 患者 B:moderate risk ED ないし入院して治療されているものの症状は安定している肺炎患者 C:high risk ICU で治療されている sepsis が疑われる重症肺炎患者

23 Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in the critical care setting : A systematic review and an economic evaluation Crit Care Med 2011;39: systematic review of 5 studies (in ICU) primary outcomes: 28 日死亡率感染再発率 secondary outcomes: ICU 滞在期間入院日数多剤耐性菌の発生率抗菌薬投与期間上記に加えて経済的な評価をしている(PCTの検査費用抗菌薬の費用入院費総治療費などを含めて検討している ) primary outcomes secondary outcomes

28 日死亡率 PCT を指標としたアルゴリズムよる影響はなし risk ratio 1.06 (95% CI 0.86-1.3, P=0.

24 28 日死亡率 PCT を指標としたアルゴリズムよる影響はなし risk ratio 1.06 (95% CI , P=0.59) 抗菌薬投与期間 PCT 指標群で有意に短かった weighted mean difference days (95% CI to -1.78, p< )

費用に関してシナリオ PCT 検査価格 / 日 PCT 測定頻度抗菌薬投与期間 Base case Can $ 49.42 6 日間 ( 毎日 ) 6 日間 Best case Can $ 25.

25 費用に関してシナリオ PCT 検査価格 / 日 PCT 測定頻度抗菌薬投与期間 Base case Can $ 日間 ( 毎日 ) 6 日間 Best case Can $ 日おき 3 回 6 日間 Worst case Can $ 日間 ( 毎日 ) 13 日間 base case において PCT を指標としたアルゴリズムでは通常群と比べ Can$ の費用削減となる PCT を指標としたアルゴリズムでは通常治療よりも費用を削減できることを示唆

26 ICU における RCT メタアナリシスからわかったことこれまでの RCT 及びメタアナリシスから ICU においても PCT を指標としたアルゴリズムにより有害事象なく抗菌薬を削減できることが示唆されたただし ICU 患者において抗菌薬使用期間の短縮が得られた複数の RCT はいずれも小規模であり安全性を検証するために有害事象発生率を一次エンドポイントとしたより規模の大きな RCT が必要であった PRORATA 試験が行われた ( 以前の勉強会を参照 ) フランスの 8 つの ICU で細菌感染症が疑われた 630 人を対象に行われた RCT 28 日死亡率 60 日死亡率 28 日までの抗菌薬不使用日数が一次エンドポイント PCT を指標としたアルゴリズムを従来のマネージメントと比較した場合の死亡率における非劣性ならびに抗菌薬不使用日数における優越性が示された Lancet 2010;375: その後同様のエンドポイントを設定した RCT が行われた

27 Procalcitonin-guided interventions against infections to increase early appropriate antibiotics and improve survival in the intensive care unit : A randomized trial (PASS) Crit Care Med 2011;39: Objective: PCT ガイドによる抗菌薬の escalation によって治療期間を短縮かつ生存率を改善できるかを検討 Design:randomized controlled open-label trial Setting: multi centers (9 ICU in Denmark) Patients: 24 時間以上の ICU 滞在が見込まれた患者 1200 人 Methods: 通常治療群 : 感染症の診断 (#) のもとに既存のガイドラインに基づいた抗菌薬治療 (##) PCT 群 : 毎日 PCT 値を測定しその値に基づいた抗菌薬治療 (#) Crit Care Med 2003;31: (##) Crit Care Med 2008;36: primary endpoint は ICU 入室後 28 日そして 28 日死亡率を検討 secondary outcome は follow up 中での適切な抗菌薬投与がされるまでの期間臓器障害等

28 alert / non-alert PCT PCT 群では毎日の PCT の値に基づいて alert /non-alert PCT day に区分し治療介入を変更 [alert-pct] 初回 PCT 1.0ng/ml 二回目以降 PCT 1.0ng/ml で前日値から 10% 以内の低下コンセプトとしては 1 積極的に広域抗菌薬の投与 2 感染源の積極的な検索を行う

29 PCT 群での詳細な介入方法 CATEGORY1 First PCT > 1.0 ng/ml, patient has not received antibiotics CATEGORY2 A) First PCT 1.0 ng/ml, patient has received antibiotics or B) PCT Alert for 1 day after CAT 1,CAT 4 or CAT 5 has been started or C) PCT Alert from start sample till next morning CATEGORY3 A) First PCT 1.0 ng/ml, patient has received antibiotics and clinical suspicion of fungal infection or catheter related infection. or B) PCT Alert for 1 day after CAT 2 has been started CATEGORY4 A) Start PCT<1.0 ng/ml or B) Non Alert PCT, but 1.0 ng/ml or C) PCT<1.0ng/ml for 1-2days CATEGORY5 PCT < 1.0 ng/ml for 3 or more days Action Category CATEGORY 1 CATEGORY 2 CATEGORY 3 CATEGORY 4 CATEGORY 5 Diagnostics Surgery Antimicrobials c Blood culture Tracheal secretion Urine culture Culture from susp. source Diagnostic imaging of susp. source Blood culture Tracheal secretion Urine culture Culture from susp. source Diagnostic imaging of susp. source Blood culture Tracheal secretion Urine culture Culture from susp. source Diagnostic imaging of susp. source Renewing oldest diagnostic imaging of susp. source Nothing further Nothing further According to diagnostic imaging and clinical judgment According to diagnostic imaging and clinical judgment According to diagnostic imaging and clinical judgment Stand ard-of-care approach Standard-ofcare approach 1. Cefuroxim 1500 mg x 3 i.v. or Ampicillin 1g x 4 / 2 g x 3 i.v. 2. Ciprofloxacin 400 mg x 2 i.v. 3. Consider: Metronidazol 500 mg x 2 i.v. 1. Pip/Tazo d 4gx3 iv or Meropenem 1gx3 iv 2. Ciprofloxacin 400 mg x 2 i.v. 3. Metronidazol 500 mg x 2 i.v. 4. Consider fungal infection: Fluconazole i.v. and cath. inf: Vancomycin, dosage acc.to. Se-Vanco e 1. Pip/Tazo d 4gx3 iv or Meropenem 1gx3 iv 2. Ciprofloxacin 400 mg x 2 i.v. 3. Metronidazol 500 mg x 2 i.v. 4. Fluconazol 400 mg x 2 i.v. 5. Vancomycin, dosage acc.to. Se-Vanco e Continue present treatment Re-consider the indication for antibiotics (standard-of-care principle)

30 患者選定割り付け (ICU 入室 ) 時点での両群の患者背景割り付け時における PCT の感染に対する感度は 59.3% であった

31 primary endpoint 28 日死亡率 PCT 群 / 通常治療群 31.5% / 32.0% the absolute risk reduction 0.6% ( -4.7 to 5.9 ) the relative risk 0.98 ( 0.83 to 1.16 ) 2 群間で有意差はみられなかった 28 日死亡率の subgroup analysis 2 群間で有意差のみられた項目はなかった

32 secondary outcomes 人工呼吸の割合は PCT 群で有意に多かった 3569(65.5%)vs.2861(60.7%) 日 p<0.01 ICU 滞在日数は PCT 群で有意に長かった 6(3-12)vs. 5 (3-11) 日 p=.004 PCT 群では egfr<60ml/min/1.73m 2 となる日数の relative risk が 1.21(95%CI 1.15 to 1.27) であった ICU 入室 5 日目までの alert PCT の回数が増すと 5 日目時点まで sever sepsis/septic shock が持続する risk が上昇した OR no alert / 0ne / two or more 1.0 / 2.2 (95% CI ) / 3.0 (95% CI )

33 抗菌薬消費量 secondary outcomes PCT 群では PIPC/TAZ Ciprofloxacin の処方頻度が有意に高かった抗菌薬の使用期間は PCT 群 / 通常治療群 6 / 4 日であった適切な抗菌薬投与までの時間 bacteremia では PCT 群で有意に短かった (p=0.02) bacteremia 以外の感染では 2 群間で有意差なし PCT 群 / 通常治療群 0.2 / 0.4 日 (p=0.61) 耐性の強い GNR は通常治療群で有意に多く検出された PCT 群 / 通常治療群 2.4 / 3.1% (p=0.01)

34 Discussion PCT の daily change が mortality の予測因子と考えられた PCT 群で人工呼吸が必要になったこと腎機能が悪化したのは広域抗菌薬への大量曝露による副作用が理由として考えられた広域抗菌薬の使用は耐性菌の発生に結びつくかもしれないただし本研究では耐性菌の発生頻度は PCT 群で低かった ICU 入室時の PCT の感染に対する感度は 59.3% と低値であり PCT は感染症の診断に対しては頼りにならないと思われた本研究では PCT を指標としたアルゴリズムでは費用が増加した (ICU 滞在期間人工呼吸抗菌薬などで )

35 limitation 本研究はデンマークという非常に耐性菌が少なく抗菌薬使用に厳しい国で行われた (MRSA 約 1% PRSP<3% ESBL 産生 E coli 約 5% VRE<1%) デンマークでは耐性菌の頻度が低く広域抗菌薬の使用を制限しているという現状があるため耐性菌が稀ではない国や地域においては PASS の結果はあてはまらないかもしれない両群において非感染症患者が完全に除外されていていなかった可能性がある PCT 群において PCT の治療介入のカットオフ値 1.0ng/ml( 感度 59%) は感染初期の患者を見逃していた可能性もあるかもしれない今回カットオフ値は ICU における PCT での sepsis の診断を提案した以前の研究が根拠となっている PCT 群では base line での alert PCT 患者のアドヒアランスが完全ではなく 94% にみ広域抗菌薬の投与が行われていた

36 ICU における RCT メタアナリシスからわかったこと再考これまでに発表された RCT では PCT を指標としたアルゴリズムは有害事象なく抗菌薬の削減ができるといったポジティブな結果を示していた (PASS 以外 ) これらの RCT が行われた国や地域では感染症専門医がどの程度抗菌薬の投与等に関与して治療に携わっているのかは不明である ( ちなみに欧州での RCT が大半を占めている ) PCT を指標としたアルゴリズムは呼吸器感染症患者でよく研究されているが外科系患者などを含めたそれ以外の疾患ではあまり研究がない治療介入に関わってくる PCT のカットオフ値のスタンダードな取り決めがない PASS をはじめ PRORATA 試験などいくつかの RCT において PCT が連日測定されているが PCT の経時的な変化をみるのならば連日でなくてもよいと思われる

37 まとめ PCT は sepsis の診断のみならず抗菌薬治療のアルゴリズムへのツールとして応用されてきた PCT を指標としたアルゴリズムによる抗菌薬投与は ICU を含めて呼吸器感染症患者に対しては安全に抗菌薬使用期間を短縮し抗菌薬投与量を削減できるかもしれないただし抗菌薬開始の基準として PCT のみを用いるのは非現実的と思われる PCT を指標とする標準的な抗菌薬投与アルゴリズムの作成が望まれる (PCT を指標とした抗菌薬投与の RCT は現在も進行中である ) 治療コストの削減効果については今後新たな検索が必要である抗菌薬削減に貢献したとしてそのことで耐性菌を減らせるかは不明である安全に抗菌薬を削減でき耐性菌の出現を抑えることができ費用もかからずに済むといったことが明らかになれば PCT を指標としたアルゴリズムは有用かもしれない

スライド 1

スライド 1 感染と CRP 感染と CRP メニュー 1.Sepsis 1 診断的価値 Intensive Care Med 2002 2 重症度 3 治療効果予後判定判定 Crit Care 2011 Infection 2008 2.ICU Patients 3.VAP Crit Care 2006 Chest 2003 Crit Care Med 2002 Heart & Lung 2011