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しなつおとべ
5 years ago
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1 A Multicenter Randomized Trial of Continuous versus Intermittent b- Lactam Infusion in Severe Sepsis 聖マリアンナ東京ベイ合同 Journal Club 2016/3/15 聖マリアンナ医科大学救急医学 / 腎臓高血圧内科蜂須賀里菜

2 背景 β ラクタム系抗菌薬の特徴 MIC の 4-5 倍の血中濃度で最大の抗菌力を発揮する T>MIC(time above MIC:MIC を超える薬剤血中濃度を維持できている時間 ) は治療期間の 50% 以上必要 (50%T>MIC) 投与回数点滴時間を延ばすほど両者を達成しやすい一般に行われている間欠投与よりも extended therapy (ex. T/P4.5g を 4 時間化かけて投与 ) や持続投与のほうが高い血中濃度 50%T>MIC を達成できる高い MIC を示す耐性菌に対して持続投与または extended therapy の有効性が期待されている

3 背景動物実験や in vitro では β ラクタム系抗菌薬の持続投与で殺菌効果が増すことが証明されている 2013 年にオーストラリアと香港にわたる 5 つの ICU を対象とした二重盲検化のランダム試験で持続投与の有用性が示唆されている

4 持続投与 vs 間欠投与 2013 年 Australia と Hong Kong の 5 つの ICU 対象 :sever sepsis 60 人 ( 透析患者を除く ) 無作為二重盲検ダブルダミー比較試験 T/P MEPM チカルシリンクラブラン酸の持続投与群 (30 人 ) と間欠投与群 (30 人 ) に無作為割り付け一次アウトカム投与開始から 3,4 日目の抗菌薬の血中濃度 (MIC を超えていたかどうか ) 二次アウトカム抗菌薬投与から 7-14 日後の臨床効果

5 投与開始から 3-4 日目の抗菌薬血中濃度が MIC を超えていた患者の割合は持続投与群で有意に多いただし抗菌薬別に見ると有意差が見られたのは MEPM のみ臨床効果も持続投与群で高い

6 背景 Dulhunty らの研究をはじめとしていくつかのヒトを対象とした無作為比較試験で β ラクタム系抗菌薬の持続投与の有効性が示されている ICU の敗血症患者に対する CTRX の 1 回投与と持続投与を比較したオープンラベル RCT( パイロット研究 ) 臨床効果は持続投与のほうが高い J Antimicrob Chemother 2007;59: しかしメタアナリシスでは持続投与でも間欠投与でも生存率や治癒率には差を認めなかった死亡率腎障害に差なし (AG や VCM も含む )Lancet Infect Dis 2005;5: 臨床効果死亡率に差なし Crit Care Med 2009;37: 死亡率感染再燃率などに差なし Cochrane Database Syst Rev 2013;3:CD

7 背景と目的過去の研究の問題点重症患者を対象としていない場合があるパワー不足である今回 2013 年の研究をもとにさらに多くの ICU の重症敗血症患者を対象として β ラクタム系抗菌薬の持続投与と間欠投与の効果を比較

8 方法多施設 ( オーストラリアニュージーランド香港の 25 の ICU) Double-blind Double-dummy 無作為比較試験

9 登録除外の基準 < 登録 > Severe sepsis PIPC/TAZ,TIPC/CVA,MEPM 使用 < 除外 > 治療開始まで 24 時間以上経過 18 歳未満研究に使用している薬剤にアレルギーがある妊娠中など etable E1andE2

10 抗菌薬投与方法初回は両群ともローディングドーズを投与必要な治療期間もしくは ICU 転出まで継続 24 時間の総投与量は持続でも間欠投与でも同量 ( 投与量は治療担当医師が決定 ) ダブルダミーとして一人の患者に間欠投与の点滴と持続投与の点滴を両方行う ( 間欠投与群に割り付けられていれば持続投与のほうは生食のみ ) 患者治療に当たる医療スタッフ治療効果評価者データ管理者にはどちらの群に割り付けられたか盲検化 3 つの抗菌薬間での変更は 14 日以内なら許容 ( 盲検化は継続 )

11 細菌学的検査抗菌薬開始前に血液培養採取その後毎日血液培養を採取 48 時間陰性が確認できれば血液培養採取を終了

12 アウトカム <Primary> ランダム化から 28 日までの ICU 生存退出期間 ( 日数 ) <Secondly> 90 日死亡率抗菌薬終了から 14 日後の臨床的改善 14 日までに臓器障害がなく生存していた日数ランダム化後の菌血症の持続日数

13 統計同じ研究者らの 2013 年の研究結果に基づき今回のプライマリアウトカムに両群で 3 日以上の差を生じさせるためには各群 210 人が必要と判断 ( パワー 90% α エラー 0.05)

14 結果 Table 1. 振り分け 432 人が条件に適合しそのうち 422 人が対象となる薬剤を使用 etable 5. Entry した病院の登録人数

15 結果患者背景 : 両群間に差はない

16 抗菌薬投与期間 : 持続投与群 3.2 日間欠投与群 3.7 日投与量 (24 時間 ): PIPC/TAZ:13.5g MEPM:3.0g TIPC/CVA:12.4g 併用抗菌薬持続投与 (%) 間欠投与 (%) グリコペプチド系マクロライド系ニトロミダゾール系アミノグリコシド系キノロン系

17 起因菌 83 人に血液から起因菌が判明

18 起炎菌大腸菌やクレブシエラが多い抗菌薬投与が有効な可能性がある緑膿菌アシネトバクターが非常に少ない抗菌薬持続投与があまり意味のない菌が多い

19 Primary and secondly outcomes ICU 生存退出期間や 90 日生存率菌血症持続期間など 2 群間に有意差なし

20 90 日死亡率 intention-to-treat 解析生存率有意差なしランダム化後の日数

21 90 日死亡率 modified intention-to-treat 解析生存率 Modified intention-to-treat 解析でも有意差なしランダム化後の日数

22 Discussion 28 日までの ICU 生存退出期間 90 日生存率臨床的回復 14 日までの臓器障害改善菌血症の持続期間両群間に差がなかった

23 Discussion 今回の研究で持続投与の有効性が示せなかった原因年の前回の研究と異なり腎代替療法を行った患者を 26% 程度含んでいる ( 前回は含まず ) 盲検化後の抗菌薬投与期間が短い ( 持続投与群で今回 3 日前回の研究では 5 日 )

24 Discussion 今回の研究で持続投与の有効性が示せなかった原因 2 ICU では MIC の高い菌が多いため β ラクタム系抗菌薬持続投与の効果が高いと期待された今回起炎菌が判明したのは全体の 19% のみしかも最多分離菌は E. coli, K. pneumoniae でオーストラリアでは耐性化が少ない (0-4.5%) 菌であった ( 今回の研究では MIC は測定していないとのこと ) MIC が低ければ間欠投与でも効果が期待でき持続投与にするメリットがないそのため今回の研究では持続投与の効果が示せなかったのではないか

25 Discussion 本研究の限界 (limitations) ICU 退室以降は追跡できていないため抗菌薬の効果を低く見積もった可能性がある感染症ではない患者も含んでいる可能性がある起炎菌の同定が 19% しかできていない ICU 退室後の治療は不明死亡率を検討するにはパワー不足

26 結論様々な背景の severe sepsis 患者を対象とした今回の研究では代表的な 3 種類の β ラクタム系抗菌薬の間欠投与と持続投与を比較しても 28 日までの ICU 生存退室期間は変わらなかった今後死亡率を検討するにはさらに大規模な多施設研究が必要どのような ICU 患者に持続投与が有効なのかサブグループでの検討が必要

27 補足 : 同時期に報告された β ラクタム持続投与と間欠投与を比較した RCT E pub ahead of print マレーシアの 2 つの ICU Severe sepsis で CFPM MEPM T/P を投与される患者 ( 腎代替療法患者を除外 ) 持続投与群 (70 人 ) と間欠投与群 (70 人 ) に無作為割り付け一次アウトカム : 抗菌薬中止から 14 日後の臨床的治癒二次アウトカム :PK/PD 達成度 ICU 退室期間生存率など

28 結果持続投与のほうが間欠投与に比べ臨床的治癒率が有意に高い ( 特に T/P で顕著 )

29 結果持続投与のほうが間欠投与に比べ高い T>MIC 維持を示す

30 結果 14 日 30 日生存率も持続投与のほうが間欠投与よりも高い結論 : 持続投与は間欠投与よりも臨床効果が高く T>MIC も高く維持できる間欠投与持続投与 Dulhunty らの研究との違い : 耐性菌の多いアジアで行われている RRT 患者を除外している PK/PD の検討も行っている起炎菌として緑膿菌 ( 持続投与群で 37%) アシネトバクター (25%) が多い

31 St. Marianna ICU として Β ラクタム系抗菌薬の持続投与は本来 MIC の高い菌に対する効果を期待して行われるべきものである ( 緑膿菌アシネトバクターなど ) たとえば緑膿菌と T/P について言えば

4% 64<:0% 持続投与 extended therapy と間欠投与で 50%T>MIC に大きく差が出ると思われる MIC>16

32 St. Marianna ICU としてマリアンナ ICU の 2015 年 1 年間の緑膿菌分離株 27 株の T/P に対する MIC は <8:85.2% 8 以上 16 未満 :7.4% 16 以上 32 未満 :0% 32 以上 64 未満 :7.4% 64<:0% 持続投与 extended therapy と間欠投与で 50%T>MIC に大きく差が出ると思われる MIC>16 の株は 7.4% 50%T>MIC 達成率 T/P の 50%T>MIC 達成率を間欠投与 extended therapy, 持続投与で比較 MIC 今回の研究と同じ投与量

33 St. Marianna ICU として当院 ICU では現段階では緑膿菌感染症は多くなく耐性化も高くないため重症感染症疑い症例すべてに対する抗緑膿菌 β ラクタム系抗菌薬の持続投与は必要ないと考えられる持続投与ではルートが 1 本抗菌薬に確保されてしまう看護師の手間が増えるなどの問題もある MIC の高い菌が起炎菌として分離された場合には持続投与を検討する余地はあるかもしれない緑膿菌に対する T/P については持続投与と extended therapy (4.5g を 4 時間かけて投与 ) では同等の 50%T>MIC 達成率を示すため MIC の高い緑膿菌治療時には T/P の extended therapy をやってみてもよいかもしれない結論 :β ラクタム系抗菌薬の持続投与は重症感染症疑い患者全例には行わない MIC の高い菌が起炎菌と判明した場合に検討する (extended therapy 含め )

スライド 1

スライド 1 感染と CRP 感染と CRP メニュー 1.Sepsis 1 診断的価値 Intensive Care Med 2002 2 重症度 3 治療効果予後判定判定 Crit Care 2011 Infection 2008 2.ICU Patients 3.VAP Crit Care 2006 Chest 2003 Crit Care Med 2002 Heart & Lung 2011