アセトアミノフェンオーストラリアとニュージーランドの 38 ICU 2 間の point prevalence study 結果感染症を疑う 48.9% で使解熱薬として最も使頻度がい薬剤 Crit Care Resusc 2013; 15:

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よいかずふくだ
5 years ago
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1 Young P, Saxena M, Bellomo R, Freebairn R, Hammond N, van Haren F, Holliday M, Henderson S, Mackle D, McArthur C, McGuinness S, Myburgh J, Weatherall M, Webb S, Beasley R; HEAT Investigators; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. N Engl J Med Dec 3;373(23): 慈恵 ICU 勉強会研修医船隆司

2 アセトアミノフェンオーストラリアとニュージーランドの 38 ICU 2 間の point prevalence study 結果感染症を疑う 48.9% で使解熱薬として最も使頻度がい薬剤 Crit Care Resusc 2013; 15:

3 感染症による熱を下げるメリット

4 Effect of cooling on oxygen consumption in febrile critically ill patients 重症患者 12 の検討 Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: *VO 2 =oxygen consumption 体温酸素消費量

5 Fever control using external cooling in septic shock a randomized control trial Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: 的 : クーリングによる早期の解熱は ICU の敗症患者にとって有益か法 :multicenter, RCT, France, 7 ICU 期間 :February 2008~October 2009 Patients: 昇圧剤呼吸器鎮静を必要とする敗症患者 200 Primary outcome:48 時間後までの昇圧剤の使量が 50% 減少出来た患者の割合 Secondary outcome:14 以内の死亡率

6 Temperature 48 時間以降は cooling せず

7 Primary outcome 12 時間後と 24 時間後で有意差あり

8 14 以内の死亡率 14 までの死亡率 :cooling あり <cooling なし

9 感染症による熱を下げないメリット

10 感染症による熱を下げないメリット熱が免疫機能を増強する病原体の発育を抑制する抗菌薬の活性をめる Am J Trop Med Hyg 1981; 30: J Virol 1982; 41: J Lab Clin Med 1926; 57: Infect Immun 1986; 52: Am J Clin Pathol 1981; 76: 57-62

11 Early temperature and mortality in critically ill patients with acute neurological diseases : trauma and stroke differ from infection Intensive Care Med 2015; 41: 的 :ICU 内での最体温と急性神経疾患の院内死亡率に関係があるのか法 :Retrospective cohort design Australia and New Zealand (ANZ) 148 ICU+UK 236 ICU 期間 :2005 to 2013 Patients: データベースに登録されている traumatic brain injury, stroke or CNS infection (meningitis or encephalitis) の患者 traumatic brain injury and stroke(anz:38679 UK:45038) ( ) CNS infection(anz:2463 UK:6396)( ) outcome:icu 室 24 時間以内の最体温毎に急性神経疾患の院内死亡率を評価

12 中枢神経の感染症 :ICU 室 24 時間以内での最体温有意な死亡リスクの上昇無し

13 Early temperature and mortality in critically ill patients with or without infection Intensive Care Med 2012; 38: 的 : 発熱は感染症を持った ICU 室患者の死亡率と関係があるのか法 :Retrospective cohort design ANZ 129 ICU+UK 201 ICU 期間 :2005 to 2009 Patients: データベースに登録されている患者 Infection(ANZ:29083 UK:103191) VS Non-infection(ANZ: UK:263782) outcome: 感染症の有無で分け ICU 室 24 時間以内の最体温毎に死亡率を評価

14 Infection group ICU 室 24 時間以内で最体温が低いが感染症患者は死亡率が増加する感染症による発熱の場合体温を下げることは有害?

15 Non-infection group ICU 室 24 時間以内で最体温の上昇を認めた感染症患者は 38.9 まででは死亡率が減少感染症による発熱の場合が良い?

16 どっちが正解? RCT: 熱を下げたが昇圧剤の使量が低下 14 以内の死亡率も低下後ろ向き観察研究 : 熱が低いと死亡率が上昇 ICU に感染症が疑われる患者が来た場合熱を下げるべきか分からないアセトアミノフェンを使うことが本当に良いのか?

17 Young P, Saxena M, Bellomo R, Freebairn R, Hammond N, van Haren F, Holliday M, Henderson S, Mackle D, McArthur C, McGuinness S, Myburgh J, Weatherall M, Webb S, Beasley R; HEAT Investigators; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. N Engl J Med Dec 3;373(23):

18 Methods デザイン :multicenter, blinded, randomized, controlled trial 期間 :2013 年 2 から 2014 年 7 場所 : オーストラリアとニュージーランドの ICU 23 施設

19 Patients Inclusion criteria 16 歳以上 12 時間以内に 38 度以上の発熱既知もしくは感染症疑いに対して抗菌薬を処

20 Exclusion criteria AST, ALT が正常値の 5 倍以上ビリルビンが正常値の 2 倍以上 NSAIDs を使する必要性がある (300mg/day 以上 ) 低体温療法をう ICU 室症例 ( 停後 ) もしくは低体温療法をう可能性がある症例院時に急性脳障害を認める ( くも膜下出脳梗塞脳内出頭蓋内出 ) 熱症候群 ( 熱中症甲状腺機能亢進症悪性症候群悪性熱症薬剤誘発性体温 ) 治療制限もしくは積極的な治療をしない 24 時間以内に死亡すると考えられる治療介が必要な横紋筋融解症他の ICU から 12 時間以上かけて搬送妊娠以前 exclusion criteria によって除外されている

21 Temperature measurement 測定機器 : プロテック BX/144 デジタル温度計 (Wellington, New Zealand) 測定部位 : 腋窩測定時間 :0 時 6 時 12 時 18 時の 4 回

22 Temperature control Drugs:6 時間毎アセトアミノフェン 1g もしくは 5% ブドウ糖液を静注する ( どちらも 100ml の容器 ) Physical cooling:39.5 以上で許容 ( 他の体温を下げる治療はプロトコルにのっとって使しない ) アルゴリズム ( 次のスライド )

23 6 時間ごとに 1g 静注割り付けを day0 とし day2 の午前 8 時に体温測定完了

24 マスキングされたアセトアミノフェンの中断基準アルゴリズムでコースを完了抗菌薬を中断死亡 Exclusion criteria に引っかかる

25 Outcome Primary outcome ICU free days to day 28 (28-ICU 滞在数 ) (ICU 再室は含めず 28 以内の死亡は 0 とする ) Secondary outcome Mortality at day 28 and day 90 Number of days alive from randomization until day 90 ICU and hospital length of stay Hospital free days Days free from mechanical ventilation Days free from inotropes or vasopressors Days free from renal-replacement therapy Days in the ICU that were free from support

26 解析盲検化 :multicenter, blinded, randomized, controlled trial 割付法 :encrypted Web-based system involving block randomization (block size:6)( 治験責任者は block size を知らない ) 解析法 :SAS statistical software, version 9.3 (SAS Institute)

27 サンプルサイズの算出法対照群での ICU free days を 16.0±9.2 と仮定絶対差 :2.2 ICU-free days α 危険度 :5% 検出 :80% サンプルサイズ :700

28 Results

31 Base line character

33 APACHE Ⅱ スコアは約 19 点

34 Primary site of infection 感染部位で多かったのは肺 ( 約 45%) と腹部 ( 約 13%)

35 Pathogen 原因微物は acetaminophen 62.5%, Placebo 群 62.2% で特定

36 Maximum temperature

37 Mean temperature

38 Outcome

39 Outcome 全て有意差なし

40 Survivor-Nonsurvivor 死亡した患者の平均在院数 ICU 数を有意に伸ばした

41 有害事象肝機能障害 Acetaminophen 群 :28/347(8.1%) Placebo 群 :34/344(9.9%) Placebo 群で 1 例死亡に関係する著しい体温上昇を認めた

42 discussion

43 本 Discussion 感染症を疑う ICU 患者の発熱に対するアセトアミノフェンの使を評価した研究としてこれまでに無い患者数の多い RCT アセトアミノフェン投与による体温低下は他の研究と同様 4 時間以内に 0.26 の有意差その後 20 時間に渡って効果は継続 Neurology 2003; 61: acetaminophen 群 :-0.86 vs placebo 群 :-0.56 ( 患者数少なく有意差なし ) J Crit care 2010; 25(2): 363.e1-363.e7.

44 Limitation マスキングされたアセトアミノフェンの投与期間の平均がアセトアミノフェン群で 8 プラセボ群で 9 と短い 1/3 の患者は研究終了時点でもマスキングされてないアセトアミノフェン投与を継続より期間マスキングされた試薬の投与を続ければ有意差がでる可能性研究前後のアセトアミノフェン投与に関する情報が無い

45 バイアスを少なくする努多施設既存の研究より患者数が多い静脈注射のため腸管吸収の影響を受けない試薬のマスキング割り付けランダム化をか所でっている統計解析の論を作りそれに沿って進めた Statistical analysis plan for the HEAT trial: a multicentre randomised placebo-controlled trial of intravenous paracetamol in intensive care unit patients with fever and infection. Crit Care Resusc 2013; 15:

46 批判的吟味

47 研究の意義妥当性感染症の早期に対し解熱剤を使うべきかどうかの研究結果的には期に予後に与える結果はなし短期的にも昇圧剤に関して差はなし

48 臨床応解熱しても予後は悪化させない患者の快適度に合わせて使訴えが無ければ使する必要は無いほんとに解熱するかどうか解熱するただし研究での投与量 (4g) が本より多い使うならこれまでより投与量を増やす事を検討

49 今後の研究患者の快適度を加味した効果は? Non-survivor の QOL に影響を与えるのか? より期に使するとどうか? 最後までマスキングしたアセトアミノフェンを使した場合差は出る可能性? 他の解熱剤の可能性は? NSAIDs との較では?

50 私感染症の早期でアセトアミノフェンを使う必要は無いしかし発熱による苦痛を取るという意味では使する意味はあるのではないか 39.5 以上ではクーリングをしているため熱の場合の有効性はわからない 39.5 以上になったらアセトアミノフェンを含め解熱をうことは有効な可能性がある

PowerPoint プレゼンテーション

PowerPoint プレゼンテーション Journal Club 感染症による発熱に対するアセトアミノフェン聖マリアンナ医科学横浜市部病院救命救急センター三上翔平本の論 N Engl J Med 2015;373:2215-24. 背景アセトアミノフェンの投与による解熱は病院の内外で広くわれている ICUにおいては発熱は重症患者にさらにストレスが加わる事になるのでそれを防ぐという考えのもとにアセトアミノフェンの投与が

アセトアミノフェン オーストラリアとニュージーランドの 38 ICU 2 間の point prevalence study 結果 感染症を疑う 48.9% で使 解熱薬として最も使 頻度が い薬剤 Crit Care Resusc 2013; 15:

アセトアミノフェンオーストラリアとニュージーランドの 38 ICU 2 間の point prevalence study 結果感染症を疑う 48.9% で使解熱薬として最も使頻度がい薬剤 Crit Care Resusc 2013; 15: