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1 生命科学概論講義資料 ~ 乳癌について 注意 本資料の内容は学習用限定です 2 次利用はしないでください 理解しやすいように単純化 簡略化しており 医療現場の実際と異なる点があります

2 乳癌について 山口大学大学院医学系研究科先端分子応用医科学講座分子病理学近藤智子

3 主要死因別粗死亡率年次推移 ( 対人口 10 万人 ) 資料厚生労働省人口動態統計

4 主要死因別年齢調整死亡率年次推移 ( 対人口 10 万人 ) 資料厚生労働省人口動態統計

5 年齢調整死亡率とは 年齢構成が著しく異なる人口集団の間での死亡率や 特定の年齢層に偏在する死因別死亡率などについて その年齢構成の差を取り除き そろえて比較する場合に用いる 死因別死亡率は人口 10 万人あたりで表現する 粗死亡率 ( 死亡者数を単純に人口で割ったもの 人口 10 万にあたりで表現する ) が増加していたとしても 単に人口の高齢化のみが原因となっている可能性がある 年齢調整死亡率を用いることにより 年齢構成の変化の影響を除いた形での死亡率比較が可能になる

6 死因別粗死亡率 死因別年齢調整死亡率 主要死因別年齢調整死亡率年次推移と主要死因別粗死亡率年次推移 ( いずれも対人口 10 万人 ) の比較 資料厚生労働省人口動態統計

7 今日の講義内容 乳腺ついて乳がんの疫学乳がんのリスクファクター乳がんの症状乳がんの診断乳がんの治療

8 乳腺思春期になると女性ではエストロゲン分泌が増加し その影響で 乳房が脂肪組織の増加とともに大きくなり 乳頭の管が発達し その枝が脂肪組織内へ伸びる 乳腺の活動がもっとも高まるのは妊娠 授乳期である

9 非妊娠時の乳腺組織

10 妊娠時の乳腺組織 非妊娠時の乳腺組織

11 乳がんの疫学 毎年 世界全体で 100 万人を超える女性が 乳癌と診断され 40 万人以上が乳癌が原因で死亡している 日本は欧米諸国と比較して乳癌にかかる女性は少ないが それでも現在日本人女性の乳がんの発症率は 8 人に 1 人と増加傾向にある この原因として食生活をはじめとする生活習慣の欧米化があげられる アメリカの日本人移民は日本国内在住者より罹患率が高いことがしられています 現在 部位別の女性のがんで最も多いのが乳がんである

12 乳がんの罹患数と死亡数の推移 資料 国立がんセンターがん対策情報センター厚生労働省人口動態統計 罹患者数 ( 推定 ) 死亡者数

13 女性の部位別がんの推移 ( 対人口 10 万人 ) 1993 年を境に乳がんが胃がんを超える 資料 国立がんセンターがん対策情報センター

14 女性の年齢別がん (2002 年にあらたにがんと診断された人数 ) 人 資料 国立がんセンターがん対策情報センター

15 乳がんの年齢別罹患率年次比較 ( 対人口 10 万人 ) 資料 国立がんセンターがん対策情報センター

16 乳がんの疫学 毎年 世界全体で 100 万人を超える女性が 乳癌と診断され 40 万人以上が乳癌が原因で死亡している 日本は欧米諸国と比較して乳癌にかかる女性は少ないが それでも現在日本人女性の乳がんの発症率は 8 人に 1 人と増加傾向にある 現在 部位別の女性のがんで最も多いのが乳がんである しかし 一年間に乳がんで死亡するひとの数は 乳がんにかかる人の数の 3 分の 1 程度である これは女性の乳がんが比較的予後がよい (= 生存率が高い ) ことと関連しています 乳がんは早期発見できれば 治せるがんなのです

17 乳がんのリスクファクター 乳がんの発生 増殖には性ホルモンであるエストロゲンが関与しています エストロゲンレベルを上げるようなものがリスクファクターとして確率されています 初経期間が早い 閉経年齢が遅い出産歴がない 初産年齢が遅い 授乳歴がない閉経後の肥満乳がんの家族歴があること長期間にわたるホルモン補充療法をうけていること など

18 エストロゲンとは 女性ホルモンの一つ 卵胞ホルモンとも呼ばれ 閉経前の女性では卵巣からの分泌が最も多い 子宮の発育や子宮内膜の増殖 乳腺の発達を促す エストロゲンにより 女性はいわゆる女性らしい体つき ( 乳房の発達 腰 太ももの皮下脂肪の増加 ) になる エストロゲンは皮膚 骨 血管 脳や肝臓にも作用し 動脈硬化になりにくくしたり 骨量を保つなどの作用も持っている

19 乳癌の症状 他のがんと同様 乳癌も初期には症状がありません しかし病気の進行とともにいろいろな症状がでてきます しこり乳頭分泌乳房の形の変化わきの下のリンパ節がはれるなど

20 しこり乳がんが大きさが 5mm から 10mm 程度になると 注意深く触れば自分でもわかるようなしこりになります ただし しこりがふれたからといってそれがすべて乳がんということではありません ( 良性病変でもしこりは触れます ) 乳汁分泌 授乳期以外の乳汁分泌はさまざまな原因でおこります 乳汁分泌がある場合 両側性か片側性か 乳汁の色などを確認しましょう 片側の乳首から血性 ( 血液の混じったような色 ) の乳汁が出ている場合は注意が必要です

21 乳房の変形 乳がんが大きくなって皮膚近くまで進展すると その部の皮膚がひきつれてえくぼのようになることがあります さらに乳がんが進むと皮膚の色が赤くなったり 皮膚表面がオレンジの皮のようにでこぼこになってきます わきの下のリンパ節がはれる 一般に乳がんが大きくなり 一番はじめに転移するのがわきの下のリンパ節で しこりとして触れます 乳がんのなかには乳腺での病変は触れないのに わきの下のしこりで気づかれることもあります

22 完全病理学より引用

23 自分でできる乳癌のチェック しこりがある乳房の位置が左右対称でない乳房の皮膚がへこんでいる指でつまむとへこむ ( えくぼができる ) 反対に皮膚が盛り上がっている乳頭が引っ込む乳頭が傾いている 乳頭から血液の混じった分泌液がでる 乳頭や乳輪にしつこい湿疹ができてなおらない 乳房の皮膚がオレンジの皮のようになる

24 乳がんの診断 触視診 マンモグラフィ 超音波検査 穿刺吸引細胞診 生検病理診断 CT, MRI

25 視診 触診 自己チェックと同じように 視診 触診がおこなわれます 視診 触診のポイントはおおむね自己チェックのポイントと同じです 通常 仰向けになっておこないます

26 マンモグラフィー 乳腺 乳房のための X 線検査 乳房を 2 枚の板ではさみ 平たくした状態で撮影する こうすることで少ない放射線被曝でもちいさながんを見落とすことが少なくなる

27 マンモグラフィーの写真

28 超音波検査 マンモグラフィーは乳腺組織が豊富な若い女性の乳腺には不向き 超音波検査の方が正常の乳腺組織との分解能が優れている

29 細胞診 組織生検 視触診 マンモグラフィーや超音波検査で乳癌の疑いがある場合 さらに詳しい検査として細胞診や生検を行う 細胞診とはしこりに細いはりを通して細胞を吸引し 採取された細胞に癌細胞があるかないかを調べる検査 しこりからある程度の大きさの組織を採取して 顕微鏡で調べるのが生検

30 吸引細胞診

31 生検 (Biopsy) 病変部からある程度の大きさの組織を採取し 顕微鏡で調べる検査 乳がんでは針生検マンモトーム生検外科的生検の 3 つがある 生検では乳がんかどうかがわかるのみならず その乳がんの性質 ( 悪性度はどのくらいか ある種の抗がん治療が有効か否かなど ) も調べることができる

32 乳がんの組織像 ( 完全病理学より引用 )

33 針生検 細胞診でもちいるものよりやや太い針を使用し しこりから組織を採取し 検査する方法 神戸協同病院の HP より引用

34 マンモトーム生検 触知できないがマンモグラフィや超音波検査で認められる小さな病変から組織を採取し 検査する 一回の穿刺で複数の組織標本を採取することが可能 外科的生検 たいていの場合 細胞診や針生検で乳がんか他の良性病変か判断することができるが これらの検査でも良悪の判断が難しいことがある この場合により広い病変 ( あるいは病変すべて ) を手術室で採取し顕微鏡でしらべるのが外科的生検 より大きな組織を採取するので情報量は増えますが 大きく切開するため患者さんへの負担も増えます

35 マンモトーム生検 座って検査を受ける場合のイメージ像 (GE 横河メディカルシステム )

36 CT MRI 検査 生検で乳がんと診断されると 乳がんの広がり ( 乳腺組織にとどまっているのか 他の場所へ転移していないか ) を確認する目的で CT や MRI 検査 ( いずれも画像検査 ) が行われる

37 がんの病期分類 さまざまな検査結果より 診断時のがんの進展の程度がわかります 進展の程度を表すのが病気 ( ステージ ) であり 以下の 3 つの指標からなります T:tumor の T 乳房内での腫瘍の広がり ( 大きさ ) N:node の N (lymph node= リンパ節 ) リンパ節への転移 M:metastasis の M (metastasis= 転移 ) 乳腺以外の他の臓器への転移

38 M0 M1 N0 N1 N2 N3 T0 T1 T2 T3 T4 I 期 IIA 期 IIB 期 IIIA 期 IIIB 期 IIIC 期 IV 期 乳がんの病期分類

39 乳がんの病期分類 0 期非浸潤がん I 期 II 期 III 期 IV 期 しこりが 2cm 以下でリンパ節転移がない しこりが 2cm を超える あるいは リンパ節転移がある ( さらに 2A 期 2B 期にわかれる ) リンパ節転移が進んでいる場合 しこりが 5cm をこえてリンパ節転移がある場合 しこりが皮膚や胸壁に及ぶ場合 ( さらに 3A 期と 3B 期とにわかれる ) 鎖骨上リンパ節に転移があるか 他の臓器へ転移が認められる場合

40 乳癌の治療 外科的治療 ( 手術 ) 放射線治療薬物療法 化学療法ホルモン療法分子標的治療

41 治療法はどうやって決めるのか 術前の検査でえられた情報をもとに 治療法が選択されます 臨床病期はどの程度か? 臨床病期がすすんでいなければ完治をめざし手術で腫瘍を摘出されることが多いですが 乳がんが進行しており 手術ではすべての癌組織を取り除けない場合は全身状態等も考慮して手術以外の方法が選択される場合が多い 薬剤感受性はあるのか? 術前検査でホルモンレセプター陽性であるかといった情報は抗がん剤選択の際に多いに役に立ちます 治療法の決定には患者さんが医師とよく話しあい 納得することが大事です 患者さんの要望も考慮されますので 遠慮なく医師と話し合ってください

42 手術 がん治療の基本は がん組織 ( がん細胞 ) を取り除くことです 切除範囲についてはがんのひろがりの程度によって変わってきます 乳がんではわきの下のリンパ節もともに切除されることが多いです これはがんがすでにリンパ節に転移していないかを確認し 術後さらに薬物治療 放射線治療を行う必要があるかどうかの判断材料にもなります

43 乳がんの手術かつては乳がんの手術では乳腺のさらに下にある胸筋まで切除する方法が標準術式でしたが 現在では筋肉へがんの浸潤が見られるときに行われます 現在の標準術式は乳房を切除し 胸筋を残す胸筋温存乳房切除術 ( 単に乳房切除術ということもある ) です できるだけ乳房を残す手術方法として乳房温存手術があります がんから 2cm 程度のマージンをとって切除しますが 顕微鏡レベルでのがん細胞の残存の可能性があるので 術後放射線療法を行うことが普通です がんの広がりが大きい場合はこの術式は適応になりません

44 リンパ節郭清について 手術ではがんそのものと同時にわきの下のリンパ節も切除します これをリンパ節郭清といいます リンパ節郭清の意義についてはすでに述べましたが リンパ節郭清をすると手術をした側の腕にリンパ浮腫 ( むくみ ) が出たり肩の痛みや運動障害がおきることがあります 写真 : 完全病理学より引用

45 センチネルリンパ節生検 腋窩リンパ節郭清では 術後のリンパ浮腫 しびれといった患者さんの生活に支障を来た症状があらわれることがある そこでリンパ節郭清をおこなわずともリンパ節転移の有無を知る方法としてセンチネルリンパ節 (sentinel= 見張り番 ) 生検という方法がとられるようになった センチネルリンパ節は最初に転移が生じるリンパ節のことでこのリンパ節に転移がなければ 他のリンパ節にも転移がないと考えられる 現在 手術中にセンチネルリンパ節の術中迅速診断 ( 手術中に凍結切片をつくり短時間で顕微鏡による検査を行うこと ) が山口大学附属病院でも行われている センチネルリンパ節に転移がなければ腋窩リンパ節郭清は通常省略される

46 放射線療法 現在では主に 乳房温存術後に行われることが多い 5~6 週間かけて 50 から 60 グレイかける 放射線を照射する際にはどうしても正常部がかかってしまうので副作用 ( 皮膚炎など ) が避けられない

47 薬物療法 ホルモン療法 化学療法 抗体療法

48 ホルモン療法 生検および手術摘出組織を調べて がん細胞がホルモンレセプター ( エストロゲンレセプターあるいはプロゲステロンレセプター ) を有している場合に中心となる薬物療法 一般的にホルモン療法は化学療法より副作用がマイルドであり 長期間使用できるのが特徴ですが 薬物によっては子宮がんのリスクがあがったり 他の病気 ( 血栓症 骨粗しょう症 ) のリスクが上がることがあります

49 乳癌細胞におけるエストロゲンレセプター (ER) の発現 ( 抗 ER モノクロナル抗体による酵素抗体法染色標本 )

50 化学療法 がん細胞の細胞周期に作用することで抗がん剤としての効果を発揮するものが多い がん細胞特異的に作用するものがあればよいが ほとんどの化学療法剤が正常の細胞にも作用してしまいます そのため効果が発揮される用量と副作用がでてしまう用量との差が少なく ( 場合によっては若干逆転していることもある ) 副作用が避けられないのが現実です 副作用をなるべく軽減すべき努力はされていますが なかなか完全になくすことは出来ていません

51 乳がんの代表的な化学療法 CAF 療法シクロホスファミド アドリアマイシン 5-FU の 3 剤併用療法 CMF 療法シクロホスファミド メトトレキセート 5-FU の 3 剤併用療法タキサン系薬剤パクリタキセル ドセタキセルなど いずれも副作用には脱毛 吐き気 嘔吐 骨髄抑制などがあります * 骨髄抑制 : 化学療法剤により骨髄の血液を作り出す機能が抑えられること そのため白血球が減少し 感染に対する免疫力が低下する

52 分子標的薬 化学療法剤は正常細胞にも作用し 副作用が避けられないという問題がありますが 近年 がん細胞に特異的に発現している物質に作用する薬剤が開発されています これを分子標的薬といいます 分子標的薬はがん細胞特異的に作用するので 副作用をおさえつつ 高い効果も得られると期待されています 乳がん領域ではハーセプチンという薬剤がしようされています

53 化学療法剤 分子標的薬 正常細胞 がん細胞 正常細胞 がん細胞 がん細胞だけでなく 正常細胞にも作用してしまう!( 心でしまう!) がん細胞に特異的に発現している分子に対し作用するのでがん細胞だけをたたくことができる

54 ハーセプチンとは ハーセプチン ( 一般名 : トラスツズマブ ) 乳がんの中にはがん細胞膜表面に HER-2 たんぱくとい膜たんぱくを過剰に発現しているものがあります HER- 2 たんぱくは EGFR( 上皮増殖因子レセプター ) の一種で これを押さえることにより乳がん細胞の増殖をおさえ腫瘍縮小させます 現在ハーセプチンは乳がん組織で HER-2 たんぱくの過剰発現のある患者さんの再発時に使用します ( 研究的に再発予防で投与している施設もありますが 保険適用外です ) HER-2 たんぱくが過剰発現しているかどうかは切除されたがん組織を免疫染色して判断します または HER-2 をコードする遺伝子が増幅されていないかどうか FISH 法を使うこともあります

55 ハーセプチンの作用模式図 国立がんセンター薬剤部パンフレットより

56 乳癌細胞における HER-2 の過剰発現 ( 抗 HER-2 モノクローナル抗体による酵素抗体法染色標本 ) 写真 : 完全病理学より引用

57 乳癌細胞における HER-2 遺伝子の増幅 (FISH 法 )

58 DNA チップ研究所パンフレットより

59 マンマプリント癌は遺伝子の異常な変化の蓄積によって引き起こされます マンマプリントは個人個人の腫瘍細胞中の遺伝子について リスク判定に有用な 70 遺伝子に標準をあて その遺伝子の発現が腫瘍細胞中で亢進しているかあるいは減っているのかをチェックし 個々の症例のリスク判断をするサービスです 欧州では 6000 例以上の試験によりその信頼性は評価されている 2007 年 2 月 アメリカ食品医薬局 (FDA) の承認をうける リスクの程度がわかれば 対策も立てやすい それぞれの患者さんにあった治療ができる 個別化医療 (Personalized Medicine)

60 DNA チップ研究所パンフレットより

61 乳がんは早期発見できれば 治る可能性の高いがんなのです

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