3. 今後 起こりうる可能性のある病状に対する治療法について肝硬変が進行してゆくと 肝癌の発生率が高くなり 肝癌死および門脈圧亢進症を呈し腹水や食道静脈瘤を呈し 肝不全になり死亡することが知られています 食道静脈瘤出血に対しては内視鏡的治療 肝癌に対しては手術や抗癌剤といった治療法がありますが その

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1 患者さんへの説明文書 肝硬変症に対する脂肪組織由来間葉系幹細胞 ( 自己 ) の安全性と有効性の検討 1. はじめに新しい治療法が患者さんにとって本当に有益であるか検討するためには 患者さんにご協力いただいて その治療の効果及び副作用の両面から研究しなければなりません 今回 あなたに参加していただきたい試験は 臨床試験と言われるものです この試験については 先端医療推進機構特定認定再生医療等委員会の再生療法委員会の審議に基づく許可を得ています 試験に参加されるかどうかは あなたの自由意思で決めて下さい 参加されなくても あなたが不利益を被ることはありません 2. あなたの病気についてあなたは肝硬変という肝臓の病気を有しており それに対する通院加療を行っています 肝臓は肝炎ウイルスやアルコール 最近では脂肪肝などが原因となり 肝炎から肝硬変へと進展します 肝硬変が進行すると肝臓における蛋白合成が低下し 低アルブミン血症 腹水という病気を併発し 肝臓の血液の流れが悪くなり 門脈圧亢進症といって肝臓へ流れる血流の流れが妨げられ 食道や胃静脈などの出血 ( 血を吐いたり 血便がでたり ) の症状を呈するようになる可能性があります また 肝硬変では 肝臓で代謝されるべきアンモニアをはじめとする毒性物質を分解することができずに肝性脳症といって意識がもうろうとしたり 人格が変わったり傾眠傾向となることもあります さらに 肝炎から肝硬変になると肝癌の発生率が高くなることも知られています しかしながら 以上のことは必ずしも今 症状がない肝硬変であれば 起こらない可能性もあります 1

2 3. 今後 起こりうる可能性のある病状に対する治療法について肝硬変が進行してゆくと 肝癌の発生率が高くなり 肝癌死および門脈圧亢進症を呈し腹水や食道静脈瘤を呈し 肝不全になり死亡することが知られています 食道静脈瘤出血に対しては内視鏡的治療 肝癌に対しては手術や抗癌剤といった治療法がありますが その原因となっている肝硬変に対しては 根本的な治療法がないのが現状です 肝臓移植術が唯一の根本治療となり得ますが 日本では脳死によるドナーが不足しており また生体肝移植は ドナーに対する負担から その治療を享受できる患者の数はほんの一部であります もちろん 肝硬変が進行せずに 食道や胃静脈瘤 腹水 肝癌 肝性脳症が 一生涯において起こらない方もおられます 4. 試験の目的現在 脂肪組織由来間葉系幹細胞の中には肝細胞に分化し得る幹細胞が存在することが分かっており これまでの動物実験を含む基礎実験から肝硬変動物において脂肪組織由来の間葉系幹細胞を静脈注射すると幹細胞が肝細胞に分化し肝機能を改善することが知られています また最近の報告では 障害部位において この幹細胞が肝細胞に分化しなくても障害修復因子を放出することにより肝炎の進行を防ぎ 肝機能を改善することが知られています よって 脂肪組織由来間葉系幹細胞を用いることによりあなたの肝硬変症による肝機能低下を改善し 肝硬変による症状 ( 全身倦怠感 腹水 肝性脳症 ) を改善する可能性があります 日本では血液疾患において 骨髄細胞移植による細胞療法治療からその安全性は確立していると考えられますが 脂肪組織由来間葉系幹細胞については 今までのデータが乏しく安全性を確立する証拠 ( エビデンス ) がありません 本臨床研究では 肝硬変症と診断を受けた患者さんに対し 今までの基礎研究や先行研究から安全と思われる数の脂肪組織由来間葉系幹細胞を点滴注射にて末梢静脈から投与し 細胞末梢静脈投与による副作用がないかの安全性を検討するとともにその治療効果があるのかを明らかにするのが研究の目的です 2

3 5. 試験方法 ( 治療のながれについて ) CT 検査 血液検査にて臨床的に肝硬変症と診断されており 生体肝移植などの有効な治療法がない患者さんを対象としています 本研究の説明の後に同意していただいた患者さんには 本人の皮下脂肪を局所麻酔下に下腹部に約 3cm の皮膚切開を行い 皮下脂肪組織を 5~10g 程 採取します 採取後の切開した皮膚は縫合閉鎖します 採取後はベッド上安静にて 1~3 時間程度の観察を行い 出血や採取手術に伴う疼痛などの問題がないことを確認して帰宅していただきます 採取した皮下脂肪組織は速やかに細胞加工施設に運ばれ 細胞培養室にて間葉系幹細胞を分離 大量培養した後 ( 約 4~5 週間後 ) に患者さんに末梢静脈より脂肪組織由来間葉系幹細胞の静脈注入を行います 間葉系幹細胞の末梢静脈投与後は念のため定期的に外来にて経過観察を行わせていただきます 採血検査 腹部超音波 CT などの画像検査にて副作用 治療効果の評価を行います ( 下記参照 ) 末梢静脈投与治療のスケジュールと末梢静脈投与後検査の概要 採血は末梢静脈投与前 1 週間以内に術前チェックとして行います 末梢静脈投与後は投与 1 日後 3 日後 7 日後 14 日後 1 ヶ月後に外来にて採血を行います 胸部レントゲン ( 胸部 X-P) は末梢静脈投与前 7 日後 1 ヶ月後に行います 腹部エコー検査および CT 検査は末梢静脈投与後 1 ヶ月後に必ず外来にて行い 腹水の有無 肝障害 肝硬度 肝癌のスクリーニングを行います 2 回目 3 回目の末梢静脈投与後も同様のスケジュールにて採血を行い 3 回目の末 3

4 梢静脈投与後 1 ヶ月を経過した後は通常の外来での肝硬変の診療を 1 ヶ月毎に行います その際 採血は 1 ヶ月毎 腹部エコーおよび腹部 CT 検査は 3 ヶ月に 1 回行います これらの経過観察は 3 回目の末梢静脈投与後 ( 最終投与 ) は少なくとも 1 年間は行います これにより 脂肪由来間葉系幹細胞の末梢静脈投与による副作用が起こらないかを厳重に観察します 2 回目 3 回目の末梢静脈投与は 培養によって目標の細胞数相当まで培養後 末梢静脈投与が可能になった時点 ( 十分な細胞量になったとき ) で脂肪組織由来間葉系幹細胞を回収し 当院の外来にて末梢静脈から投与を点滴にて行います 3 回目または最終末梢静脈投与から 6 ヶ月後に最終評価を行います 採血は 1 回 20ml 程度です その他の検査では CT の際に造影剤を投与しますので その際に点滴ルートとして血管に針を留置します 末梢静脈投与後 1 日後 3 日後 7 日後 14 日後の採血は 保険外診療で検査されますが それ以外の月 1 回の通常の肝機能 食道静脈瘤および肝癌の発生等のスクリーニングは当院の外来にて通常の保険診療にて行います 6. この試験の予想される効果と 起こるかもしれない副作用及び不利益について 1 予想される効果脂肪組織由来間葉系幹細胞は末梢静脈内に投与され 障害部位である肝臓に生着し 肝硬変の原因となっている線維化の部分で線維の溶解を起こすこと さらには肝臓細胞へ分化することが ラットおよびマウスを用いた実験で知られています 従って この細胞療法によって 肝硬変に伴う 肝機能低下 腹水 肝性脳症が改善する可能性があります 2 起こるかもしれない副作用 不利益 1) 肺塞栓症について脂肪組織由来間葉系幹細胞を抹消静脈から投与する治療においては 過去に肺塞栓症による死亡事例が報告されていいます Yonsei med J (5):1293-6) これは末梢静脈に投与する細胞が塊を形成したりなどして 肺の抹消血管に広範囲な塞栓状態を形成するために生じるものです 症状として はじめは 息苦しさ 胸痛として現われます 肺塞栓症では 致死的なものになることがありますが これまでに脂肪組 4

5 織由来間葉系幹細胞を末梢静脈から投与した海外での臨床研究では 肺塞栓といった重篤な合併症の報告はありません (APOLLO trial (J.Am.Coll.Cardiol. 2012;59; :14 症例 ) PRECISE trial(am Heart J 2014;168:88-95 :23 症例 ) また 動物実験等では末梢静脈から投与する細胞の数により肺塞栓症は生じることが言われていますが それらの研究結果より 安全といわれている細胞数を末梢静脈から投与します われわれの動物実験においても 同等の細胞数を末梢静脈から投与しましたが致命的な肺塞栓症を発症したことはありません これまでに報告された死亡事故例は 美容目的等で細胞の品質や性状が確かでない脂肪組織由来間葉系幹細胞の治療を受けた症例です (Yonsei med J (5):1293-6) 今のところ 肺塞栓の起こりえる頻度は不明です 末梢静脈投与後に呼吸苦 胸痛などの肺塞栓症を疑う症状があれば ただちに当院にて検査を行います 肺塞栓症が CT 検査にて診断された場合には入院していただき 治療を行います 2) 免疫反応 アレルギーについて末梢静脈から投与する幹細胞は 一般的に自己脂肪組織由来であるので免疫的な拒絶反応は理論的にはありません しかしながら 好ましくないと思われる症状が現れましたら 直ちに適切な処置を施しますので どんな事でも治療責任医師まで申し出てください その他にも末梢静脈からの細胞投与に伴うアレルギー反応 ( アナフィラキシーショック : 血圧低下による意識障害など ) には十分な注意が必要です また 重大な合併症が生じた際にはこの試験の中止も含め 病院長をはじめ関係部門に報告し協議いたします 3) 細胞の出荷に関して細胞加工施設にて末梢静脈に投与する細胞の培養中および出荷の際に 細胞に何らかの汚染や形態異常が疑われ 細胞投与 ( 末梢静脈投与 ) の効果が期待できない もしくは末梢静脈投与を行う患者に不利益が生じると判断した場合には 細胞の末梢静脈投与を中止することもあります 末梢静脈投与予定の細胞数を培養で得られず その培養した細胞数では 5

6 細胞投与 ( 末梢静脈投与 ) の効果が期待できないと判断した場合にも末梢静脈投与は中止となります また 搬送中の事故等があった場合 容器等が破損して末梢静脈投与できなくなることで中止になることがあります 4) 細胞採取に伴うもの皮下脂肪採取は 採取するにあたり 出血の可能性があります そのため凝固因子を採血にて確認し 十分に止血を行いながら皮下脂肪組織を採取します 脂肪採取については 約 3cm ほどの下腹部から皮下脂肪組織を採取します 局所麻酔にて採取しますので 最初の局所麻酔の針を刺すときの痛み以外は特にないものと考えます 7. 健康被害が発生した場合の補償について この臨床試験は これまでの報告に基づいて科学的に計画し 慎重に行っていきますが 臨床試験の期間中 あるいは終了後にあなたに副作用などの健康被害が生じた場合には 医師が適切な診察と治療を行います その治療や検査等の費用については 通常の診療と同様に患者さんの健康保険を用いて対処することとなります ただし 想定の範囲内を超える重篤な健康被害 ( 死亡や第 1 級 1 第 2 級 2 の後遺症 ) が生じた場合には 研究者の加入する保険から補償の給付を受けることができます しかしながら この試験と関係のない他の原因などで起こった場合には 補償されないか 補償が制限される場合があります なお 本試験への参加の同意は患者さんが損害賠償請求権を放棄することを意味するのではありません 1 第 1 級とは 身のまわりのことはかろうじてできるが それ以上の活動はできないもの又は行ってはいけないもの すなわち 病院内の生活でいえば 活動の範囲が概ねベッド周辺に限られているものであり 家庭内の生活でいえば 活動の範囲が概ね室内に限られるような状態の障害 2 第 2 級とは 必ずしも他人の助けを借りる必要はないが 日常生活は極めて困難で 労働により収入を得ることができない状態の障害 6

7 8. 試験への参加とその撤回についてこの試験への参加は あなたの自由です 例えお断りいただいても 担当医師が最善の治療を行いますので 何の不利益もございません あなたがこの試験に参加される事を決めた後でも あなた自身の都合でいつでも辞退することができます 9. 試験を中止する場合について以下の場合にはこの試験は中止いたします 1 あなたがこの試験への参加中止を希望された場合 2 主治医が症状の悪化や副作用などのため 中止したほうが良いと判断した場合 3 末梢静脈から投与する細胞の品質に疑いがある場合 ( 細胞の汚染や形態異常など ) 4 その他 試験担当医師 ( 研究責任者 ) が末梢静脈からの継続投与を不適当と判断した場合 しかしながら中止後も最善の治療を行い 誠意を持って治療いたします 10. この試験に関する情報は 随時ご連絡いたします この試験に関して参加の継続について あなた自身のご意思に影響を与える 可能性のある情報を得た場合には 速やかにお伝えいたします 11. 研究に関する情報公開の方法この試験に際して得られた診療情報については 秘密が守られます あなたの名前など個人に関する情報は この臨床試験の結果の報告や発表に用いられることはありません しかしながら 本研究によって得られた知見が 他の進行中の同種の臨床試験に大きく影響するようなものであれば 有用なもの あるいは有害なものにかかわらず診療情報を公開することがあります その際には 学会や論文として報告するとともに登録している UMIN のホームページにて臨床試験登録システム上で情報を公開することがあります しかしながら 個人名を同定できるような情報は 匿名化され容易に個人を特定できないよう十分に配慮いたします 本臨床研究の参加により 臨床受託研究審査委員会 厚生労働省や特定認定再生医療等委員会の担当者が 研究対象者のカルテ閲覧 7

8 を行う可能性はあるが 研究対象者 および家族のプライバシーが外部に漏れ ることはないように配慮します 12. 個人情報等の取り扱い ( 匿名化の方法 ) 研究対象者は 登録の後 症例登録番号によりデータ保存されます 後日 効果と安全性の評価のため連結可能匿名化を行います 連結可能匿名化の方法は 研究対象者の診療録や試料の整理簿から 住所 氏名 生年月日などを削り 代わりに新しい符号を付けます 研究対象者とこの符号を結びつける対応表は 九州大学大学院総合研究棟 4F 先端医療医学講座データ管理室において厳重に保管いたします 研究者間および医療従事者の間 細胞培養加工施設とのやりとりの際には すべて症例登録番号により取り扱われ 研究対象者個人の同定ができないように十分に配慮いたします 13. 費用についてこの臨床研究は 有償の臨床研究となります したがって 治療にかかる必要な費用については 本臨床研究に参加いただいた患者さんに負担していただくことになります 費用は 脂肪組織採取にかかる消耗品 培養にかかる細胞加工費などを含め 約 120 万円 ~150 万円となります また 臨床研究であるため 高額療養費制度などの医療費控除の対象とはなりませんのでご注意ください 14. データの二次利用について本研究によって収集された臨床研究データは 本研究の主たる結論 ( 安全性と有効性の検討 ) が得られた後も 10 年間はそのデータは保存されます そのデータは 今後の臨床研究に有用と判断される場合には積極的に利用すべきであると考えます これを二次利用といいますが 二次利用の種類としては 得られた細胞の機能解析による治療効果予測因子の検討や有害事象の検討などのです これについて新たに検討する場合には 改めて当該倫理委員会への承認を得たのちに行うものをします 8

9 15. 試料等の保存 破棄方法試料や情報を本臨床研究後も保存することに同意が得られた場合 研究責任者の管理の下 連結可能匿名化の上 診療情報は九州大学大学院総合研究棟 4F 先端医療医学講座データ管理室にて保存します 検査用及び治療用の脂肪組織由来間葉系幹細胞は 株式会社日本 セルカルチャーにおいて凍結保存されます 保存の期間については 検査用 ( 期間 10 年 ) 治療用細胞バンク( 期間 1 年 : 更新可能 ) にて保存を行います 試料や情報を本臨床研究後も保存することに同意を得られなかった場合には 研究終了後に匿名化を再確認した上で試料等の破棄を実施します 16. 研究から生じる知的所有権について 本研究の結果から 特許などの知的所有権が生じた場合には 研究者あるい は研究機関がその知的所有権を持ちます 17. モニタリングと監査について本研究は定期的に第三者機関 ( 貝塚病院臨床研究モニタリング部門など ) にて 研究対象者の個人情報の秘密が保全されるのを前提としてモニタリングと監査をうけるものとします また 有害事象や研究変更がある場合には 施設長および特定認定再生医療等委員会に報告するとともに 特定認定再生医療等委員会は研究対象者に関する資料 情報を閲覧する権利を有します 16. この試験を担当する医師及び健康被害が発生した場合の連絡先 九州大学大学院先端医療医学講座災害救急医学 ( 貝塚病院外科兼任 ) 試験責任医師 : 准教授赤星朊比古 連絡先 : TEL : 総合研究棟 ( 平日 8:30~17:00) 夜間 : 総合研究棟 ( 夜間休日 ) 9

10 同意書 今般 私 ( 患者 ) は貴院における 肝硬変症に対する脂肪組織由来間葉系幹 細胞 ( 自己 ) の安全性と有効性の検討 の臨床試験に協力するにあたり 下記 について十分に説明を受け 納得した上で臨床試験に参加する事を同意します 記 1) 本試験の目的および方法 2) 研究責任医師の氏名 職名および連絡先 3) 予測される効果 および予測される被験者 ( 患者 ) に対する不利益 4) 当該疾患に対する 他の治療方法の有無およびその内容 5) 臨床試験の費用について 6) 臨床試験に参加する期間 7) 臨床試験に参加を 何時でも取り止めることができる旨 8) 臨床試験に参加しないこと または参加を取り止めることにより 被験者 ( 患者 ) が不利益な取り扱いを受けない旨 9) 被験者 ( 患者 ) の秘密が保全されることを条件に 特定認定再生医療等委員会等が診療録 ( カルテ ) 等を閲覧出来る旨 10) 被験者 ( 患者 ) に関わる 秘密が保全される旨 11) 健康被害が発生した場合における 実施医療機関の連絡先 12) 健康被害が発生した場合に 必要な治療が行われる旨 13) 健康被害の補償に関する事項 説明後 にチェックを入れてください 10

11 担当医 説明日 : 平成年月日 説明者 : 印 自筆署名もしくは押印 同意年月日 : 平成年月日 同意者 : 署名 : 印 ( 自筆署名もしくは押印 ) 同席者 : ( 同意者との関係 : ) 署名 : 印 ( 自筆署名もしくは押印 ) 11

12 症例登録確認表 肝硬変症に対する脂肪組織由来間葉系幹細胞 ( 自己 ) の安全性と有効性の検討患者イニシャル姓名性別 : 男 女年齢歳カルテ番号登録日年月日 症例の適格条件 画像および血液所見または組織診断により肝硬変と診断されていること 年齢が 20 歳以上であること 文章による同意を得ていること にチェックを入れてください すべての項目にチェックがなければ登録ができません 症例の除外条件 他に移植療法などの有効な治療法が可能な患者 臨床的 ( 血液検査および画像検査にて ) に肝硬変ではない患者 肝臓癌および他臓器に悪性新生物を有している患者 治療効果の評価が不能な患者 事務局記載欄 登録 :1. 適格 2. 不適格 ( 理由 : ) 登録番号 : 登録確認日 : 平成 年 月 日 患者登録の連絡先 データセンター : 九州大学大学院総合研究棟 4F 先端医療医学講座データ管理室 TEL: FAX: 担当医師 : 赤星朊比古 ( 九州大学先端医療医学災害救急医学准教授 ( 貝塚病院外科兼任 )) 12

13 同意撤回書 私は 肝硬変症に対する脂肪組織由来間葉系幹細胞 ( 自己 ) の安全性と有効性の検討 に参加するにあたり 担当医から説明を受け 十分理解し同意しましたが 私の自由意思による参加の中止も自由であることから この研究参加への同意を撤回したく ここに同意撤回書を提出します 同意年月日年月日 患者様ご署名 代諾者ご署名 私は今回の治療について上記の項目を説明し 同意を撤回します 説明年月日年月日 署名年月日年月日 担当医署名 13