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ようたそや
5 years ago
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1 生存時間解析における Lakatos の症例数設計法の有用性の評価魚住龍史, * 水澤純基浜田知久馬日本化薬株式会社医薬データセンター東京理科大学工学部経営工学科 Evaluation of availability about sample size formula by Lakatos on survival analysis Ryuji Uozumi,, * Junki Mizusawa, and Chikuma Hamada Clinical Data Management and Biostatistics, Nippon Kayaku Co., Ltd Department of Management Science, Tokyo University of Science * ryuji.uozumi@nipponkayaku.co.jp 発表構成研究の研究の目的考察まとめと今後の課題

2 発表構成 (/5) 研究の研究の目的考察まとめと今後の課題 3 生存時間解析 7. 解析対象基準の時刻から目的の反応 ( 以降, イベント ) が起きるまでの時間打切り ( 脱落, 解析時点で生存 ) を考慮症例症例症例 3 生存関数 S (t) 生存時間観察終了時点 t までイベントが起きない ( 生存する ) 確率ハザード関数 h (t) 時点 t の瞬間における死亡率 : イベント : 脱落 : 生存打切り 4

3 生存時間解析の症例数設計に関する先行研究生存時間解析における症例数設計 Freedmanの方法, Schoenfeldの方法 POWERプロシジャによる症例数設計 Lakatosの方法浜田, 藤井 (003) 浜田, 安藤 (005) POWERプロシジャを用いた生存時間解析における 8. 症例数設定方法の統計学的一考察 Lakatosの方法, Lakatos and Lanの方法. 0. 中西, 五所, 菅波 (006) 5 ソフトウェアに用いられている症例数設計法. ソフトウェア名症例数設計法 ART Barthel et al. cpower Lachin and Foulkes Schoenfeld Clinical trials Freedman Design program Rubinstein et al. EGRET SIZ Self et al. Ex-sample Schoenfeld and Richter NCSS PASS Lachin and Foulkes nquery advisor Lakatos and Lan ソフトウェア名 Nsurv POWER Power&Precision PS power Schoenfeld SIZE Statistica Power analysis UnifyPow 症例数設計法 Lachin and Foulkes Schoenfeld and Richter Schoenfeld Lakatos Schoenfeld and Richter Schoenfeld Lakatos Schoenfeld Self et al. 6 3

4 生存時間解析における症例数設計法前提条件対照群と薬剤群の群間比較試験を想定各群の症例数は等しい解析方法 : ログランク検定帰無仮説 : 群間の生存時間分布に差はない症例数設計法生存時間分布症例数設計に必要な情報 Freedmanの方法. Schoenfeldの方法 6. 指数分布最終生存割合 Lakatosの方法 4. 区分指数分布各時点における生存割合 7 Freedman の方法の数理. 帰無仮説 H 0 : l = l l : 対照群のハザード l : 薬剤群のハザード生存時間分布 : 指数分布を仮定群あたりのイベント数 ( z N = z ) ( HR ) ( HR ) N : 群あたりに必要な症例数 k : 群 k の最終生存割合 z c : 標準正規分布の上側 c パーセント点 HR : ハザード比 l / l () 群を合わせたイベントの割合の逆数 8 4

5 Schoenfeld の方法の数理 6. 帰無仮説 H 0 : logl = logl l : 対照群のハザード l : 薬剤群のハザード生存時間分布 : 指数分布を仮定群あたりのイベント数 ( z z ) N = {log( HR)} N : 群あたりに必要な症例数 k : 群 k の最終生存割合 z c : 標準正規分布の上側 c パーセント点 HR : ハザード比 l / l () 群を合わせたイベントの割合の逆数 9 生存時間解析における症例数設計法前提条件対照群と薬剤群の群間比較試験を想定各群の症例数は等しい解析方法 : ログランク検定帰無仮説 : 群間の生存時間分布に差はない症例数設計法生存時間分布症例数設計に必要な情報 Freedmanの方法. 指数分布最終生存割合 Schoenfeldの方法 6. Lakatos の方法 4. 区分指数分布各時点における生存割合 0 5

6 Lakatos の方法の数理 4. E 帰無仮説 H 0 : l i = l i l i : 区間 i の対照群のハザード l i : 区間 i の薬剤群のハザード生存時間分布 : 区分指数分布を仮定 = M i= N z z = M * i d i= i ( fi ) E * f ihr fi di fihr fi f (3) d i * : 区間 i の群を併せた期待イベント数 f i : 区間 i の必要例数比 N (i) / N (i) M : 観察期間 ( 年 ) HR i : 区間 i におけるハザード比 l i / l i Lakatos の方法で区間ごとにイベント数を算出 S(t).0 生存時間分布区分指数分布に近似対照群薬剤群 0 各時点における生存割合を用いて症例数設計 t t t 3 t 4 t n t 6

7 Freedmanの方法,Schoenfeldの方法,Lakatosの方法に関する先行研究. 研究の目的生存時間分布に比例ハザード性を想定し, 想定した検出力が保てているか定量的に評価どの症例数設計法を使用すべきか指針を提案検出力生存時間分布による傾向の違いはない Freedman の方法 : 名義水準に比べてやや過剰研究のまとめ Schoenfeld の方法 : ハザード比がから乖離すると名義水準を保てない Lakatos の方法 : 名義水準に最も近い水澤, 浜田 (008) 3 生存時間解析に用いられる統計モデル比例ハザードモデル (proportional hazard model) h t) = h ( t) HR ( 0 t : 時点 HR (hazard rate ratio) : ハザード比 h(t) : ある患者集団のハザード関数 h 0 (t) : 基準患者集団のハザード関数加速モデル (accelerated-failure time model) T = T0 T : ある患者集団の生存時間分布を表す確率変数 T 0 : 基準患者集団の生存時間分布を表す確率変数 A : 生存時間比 A 時間の逆数のモデル化時間に対するモデル化 4 7

8 各確率分布とモデルの対応関係 S( t) 想定する生存関数 S(t) exp( lt ) S( t) = lt ワイブル分布対数ロジスティック分布 = 比例ハザード性が成り立つ比例ハザードモデル加速モデル比例ハザード性が成り立たない 5 発表構成 (/5) 研究の研究の目的考察まとめと今後の課題 6 8

9 本研究の目的目的先行研究生存時間分布に比例ハザード性が成り立つ確率分布を想定本研究の目的 ( 海外で行われた臨床試験の結果に基づいて,) 生存時間分布に比例ハザード性が成り立たない確率分布を想定したときの症例数設計法の性能を定量的に評価 7 発表構成 (3/5) 研究の研究の目的考察まとめと今後の課題 8 9

10 方法海外で行われた臨床試験の存在を想定対数ロジスティック分布を仮定してパラメータ推定群の生存時間分布を想定 3つの方法を用いてそれぞれ症例数設計対数ロジスティック分布に従う生存時間乱数発生ログランク検定検出力を算出名義水準 80% 付近になっているかどうかを評価 009/07/3 SASユーザー総会 009 l を推定有意水準 : 5% 検出力 : 80% 0000 回繰り返す有意となった割合 9 検出力の性能評価方法海外で行われた臨床試験の存在を想定 0 回繰り返す対数ロジスティック分布を仮定してパラメータ推定群の生存時間分布を想定 3 つの方法を用いてそれぞれ症例数設計対数ロジスティック分布に従う生存時間乱数発生ログランク検定検出力を算出名義水準 80% 付近になっているかどうかを評価 0000 回繰り返す平均二乗誤差を算出 0 0

11 性能を評価する指標平均二乗誤差 (mean square error : MSE) 検出力の平均二乗誤差 MSE MSE = k k i = [( P i 0.8) ] k = 0 : 0000 回のを繰り返す回数検出力の名義水準 : 80% P i : i 回目に算出した検出力 (i =,,, k) S[(P i 0.8) ] : (P i 0.8) の和 (i =,,, k) 方法 (/5) 海外で行われた臨床試験の存在を想定対数ロジスティック分布を仮定してパラメータ推定群の生存時間分布を想定 3つの方法を用いてそれぞれ症例数設計対数ロジスティック分布に従う生存時間乱数発生ログランク検定検出力を算出名義水準 80% 付近になっているかどうかを評価 0000 回繰り返す

12 想定する海外の臨床試験条件生存時間分布対数ロジスティック分布観察期間 : 5 年 5 年以上生存打切り群あたりの症例数 : 00 例 S( t) = lt t : 時間 : 形状パラメータ l : 切片パラメータ変動させた条件 : 通り分布の形状パラメータ = 0.5,.0 通り対照群と薬剤群の生存時間比 A = 0.75, 0.50 通り対照群の5 年生存割合 = 70%, 50%, 30% 3 通り 3 方法 (/5) 海外で行われた臨床試験の存在を想定対数ロジスティック分布を仮定してパラメータ推定 l を推定群の生存時間分布を想定 3 つの方法を用いてそれぞれ症例数設計対数ロジスティック分布に従う生存時間乱数発生ログランク検定検出力を算出名義水準 80% 付近になっているかどうかを評価 0000 回繰り返す 4

13 LIFEREG プロシジャを用いたパラメータ推定 proc lifereg data=data; model t*censor(0)=dose / dist=llogistic; run; dist=< 仮定する生存時間分布 > 生存時間分布に対数ロジスティック分布を仮定 5 LIFEREG プロシジャのアウトプット ˆ ˆ log t ˆ S( t) = exp ˆ ˆ = ˆ ˆ ˆ l = exp ˆ S( t) = ˆ lt ˆ 6 3

14 方法 (3/5) 海外で行われた臨床試験の存在を想定対数ロジスティック分布を仮定してパラメータ推定 l を推定群の生存時間分布を想定 3 つの方法を用いてそれぞれ症例数設計対数ロジスティック分布に従う生存時間乱数発生ログランク検定検出力を算出名義水準 80% 付近になっているかどうかを評価 0000 回繰り返す 7 群の生存時間分布を想定対照群 (C) の生存時間分布薬剤群 (D) の生存時間分布 S C ( t) = ˆ lt ˆ D ˆ ˆ( l At) S( t) = lt t : 時間 : 形状パラメータ l : 切片パラメータ S ( t) = S C (5) : 5 年生存割合 S D (5) : 5 年生存割合 S C () ~ S C (5) : ~ 5 年生存割合 S D () ~ S D (5) : ~ 5 年の生存割合症例数設計 8 4

15 方法 (4/5) 海外で行われた臨床試験の存在を想定対数ロジスティック分布を仮定してパラメータ推定群の生存時間分布を想定 3つの方法を用いてそれぞれ症例数設計対数ロジスティック分布に従う生存時間乱数発生ログランク検定検出力を算出名義水準 80% 付近になっているかどうかを評価有意水準 : 5% 検出力 : 80% 0000 回繰り返す 9 Freedmanの方法とSchoenfeldの方法. を用いた症例数設計 S(t).0 症例数設計に必要な情報 S K (5) : 群 K の 5 年生存割合 HR : ハザード比生存時間分布に指数分布を仮定比例ハザード性を仮定 0 対照群 (C) 薬剤群 (D) log S HR = log S S D (5) S C (5) t ハザード比を算出 D C (5) (5) 浜田, 藤井 (003) 30 5

16 Lakatos の方法を用いた症例数設計 S(t).0 S D () 症例数設計に必要な情報 S K () ~ S K (5) : 群 K の ~ 5 年生存割合 S C () S D () S C () S D (3) S D (4) 対照群 (C) 0 S C (3) S C (4) S D (5) S C (5) t 薬剤群 (D) 3 POWER プロシジャによる症例数設計 0. proc power; /*Lakatos の方法を用いた症例数設計 */ twosamplesurvival test=logrank run; curve("control") = ( to 5):(&Sc. &Sc. &Sc3. &Sc4. &Sc5.) curve( drug") = ( to 5):(&Sd. &Sd. &Sd3. &Sd4. &Sd5.) groupsurvival = "control" drug" accrualtime = totaltime = 5 npergroup =. power = 0.80; CURVE オプション curve ("label")=( 時点 ):( 生存割合 ) ~ 5 年生存割合を用いる浜田, 安藤 (005) 3 6

17 POWER プロシジャにおける CURVE オプション S(t).0 0 curve("control") = ( to 5):( &Sc. &Sc. &Sc3. &Sc4. &Sc5.) S D () curve("drug") S C () S D () = ( to 5):( &Sd. &Sd. &Sd3. &Sd4. &Sd5.) S C () S D (3) S D (4) 対照群 (C) S C (3) S D (5) 薬剤群 (D) S C (4) S C (5) t 群あたりに必要な症例数生存時間比 A 年生存割合 70% 50% 30% 70% 50% 30% Freedman = 0.5 Schoenfeld Lakatos Freedman =.0 Schoenfeld Lakatos : 対数ロジスティック分布の形状パラメータ 34 7

18 方法 (5/5) 海外で行われた臨床試験の存在を想定対数ロジスティック分布を仮定してパラメータ推定群の生存時間分布を想定 3つの方法を用いてそれぞれ症例数設計対数ロジスティック分布に従う生存時間乱数発生ログランク検定検出力を算出名義水準 80% 付近になっているかどうかを評価有意水準 : 5% 検出力 : 80% 0000 回繰り返す有意となった割合 35 生存時間分布に対数ロジスティック分布 ( = 0.5) を想定した場合の検出力検出力 90% Freedman Schoenfeld Lakatos 80% 70% = 0.7 = 0.5 = 0.3 = 0.7 = 0.5 = 0.3 A = 0.75 A =

19 生存時間分布に対数ロジスティック分布 ( =.0) を想定した場合の検出力検出力 90% Freedman Schoenfeld Lakatos 80% 70% = 0.7 = 0.5 = 0.3 = 0.7 = 0.5 = 0.3 A = 0.75 A = 平均二乗誤差による評価海外で行われた臨床試験の存在を想定 0 回繰り返す対数ロジスティック分布を仮定してパラメータ推定群の生存時間分布を想定 3 つの方法を用いてそれぞれ症例数設計対数ロジスティック分布に従う生存時間乱数発生ログランク検定検出力を算出名義水準 80% 付近になっているかどうかを評価 0000 回繰り返す平均二乗誤差を算出 38 9

20 検出力の平均二乗誤差生存時間比 A 年生存割合 70% 50% 30% 70% 50% 30% Freedman = 0.5 Schoenfeld Lakatos Freedman =.0 Schoenfeld Lakatos : 対数ロジスティック分布の形状パラメータ 39 発表構成 (4/5) 研究の研究の目的考察まとめと今後の課題 40 0

21 結果に対する考察考察想定する生存時間分布比例ハザード性が成り立つ分布比例ハザード性が成り立たない対数ロジスティック分布 Freedman の方法 Schoenfeld の方法 Lakatos の方法生存時間分布に指数分布を仮定症例数設計生存時間分布に区分指数分布を仮定比例ハザード性が成り立たないときでも Lakatos の方法は有用 4 発表構成 (5/5) 研究の研究の目的考察まとめと今後の課題 4

22 まとめと今後の課題まとめと今後の課題まとめ生存時間分布に対数ロジスティック分布を想定検出力は名義水準付近に制御できない (Freedman, Schoenfeld) 検出力は名義水準付近に制御できる (Lakatos) 対数ロジスティック分布のように比例ハザード性が成り立たない生存時間分布を仮定するときも Lakatos の方法は有用実データに対しての適用登録期間, 途中脱落の考慮今後の課題 43 主要参考文献 (/). Barthel, F. M. S. & Royston, P. & Parmar, M. K. B. (006). Evaluation of sample size power for multi-arm survival trials allowing for nonuniform accrual, non-proportional hazards,loss to follow-up and crossover. Statistics in Medicine., 5, Freedman, L. S. (98). Tables of the number of patients required in clinical trials using the log-rank test. Statistics in Medicine.,, Kalbfleisch, J. D. & Prentice, R. L. (980). The Statistical Analysis of Failure Time Data. John Wiley and Sons. 4. Lakatos, E. (988). Sample size based on log-rank statistic in complex trials using the log-rank test. Biometrics., 44, Lakatos, E. & Lan, K. K. G. (99). A comparison of sample size methods for the log-rank statistic. Statistics in Medicine.,, Schoenfeld, D. (98). The asymptotic properties of nonparametric tests for comparing survival distributions. Biometrika., 68,

23 主要参考文献 (/) 7. 大橋靖雄浜田知久馬 (995). 生存時間解析 SAS による生物統計. 東京大学出版会. 8. 中西豊支五所正彦菅波秀規 (006). POWER プロシジャを用いた生存時間解析における症例数設定方法の統計学的一考察. SAS Forum ユーザー会論文集, 浜田知久馬 (009). 臨床試験計画書のレビュー. 臨床薬理., 40, No.,. 0. 浜田知久馬安藤英一 (005). POWER プロシジャによる症例数設計. SAS Forum ユーザー会論文集, 75.. 浜田知久馬藤井陽介 (003). 生存時間解析における症例数設計. 日本 SAS ユーザー会論文集, 水澤純基浜田知久馬 (008). 生存時間解析における症例数設計方法の性能比較. SAS ユーザー総会論文集, ご清聴ありがとうございました 3

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