註 1) 既存の抗リウマチ薬とはメトトレキサートサラゾスルファピリジンブシラミンレフルノミドタクロリムスのいずれかを指す用法用量 1. トシリズマブ 1) 点滴静注用製剤体重 1kg あたり 8mg を 100~250mL の日局生理食塩水に加え希釈し 4 週間隔で点滴静注する投与

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みひなにいだ
5 years ago
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1 関節リウマチ (RA) に対する IL-6 阻害薬使用ガイドライン (2018 年 8 月 14 日改訂版 ) IL-6 阻害薬は IL-6 のシグナル伝達を阻害することによって抗リウマチ効果を示す薬剤である現在トシリズマブとサリルマブの 2 剤が使用可能で有りいずれも IL-6 受容体に対する抗体活性を有する 1 RA においてはこれらの生物学的製剤の高い治療効果をもとに治療目標が著しく変化して全ての患者において臨床的寛解もしくは少なくとも低疾患活動性を目指すことが世界的なコンセンサスとなった本邦においても厚生労働省の研究班において臨床的寛解の維持を目標とした RA の治療目標を提言している 2 また 2008 年の米国リウマチ学会治療勧告 (recommendation) 3 日本リウマチ学会の関節リウマチ診療ガイドライン年の欧州リウマチ学会治療勧告 5 では RA 患者を早期に診断して速やかにメトトレキサート (MTX) の使用を開始すること必要な患者には生物学的製剤を早期から使用することが推奨されたこのような背景をふまえ本ガイドラインを従来通り IL-6 阻害薬を安全かつ効果的に投与するためのものとして位置づけるガイドラインの目的 IL-6 阻害薬は関節リウマチ患者の臨床症状改善関節破壊進行抑制 * 身体機能の改善が期待できる薬剤であるが投与中に重篤な有害事象を合併する可能性がある本ガイドラインは国内外の市販前後調査結果や使用成績報告をもとに IL-6 阻害薬投与中の有害事象の予防早期発見治療のための対策を提示し各主治医が添付文書を遵守して適正に薬剤を使用することを目的に作成した対象患者註 1. 既存の抗リウマチ薬 (DMARD) 1 ) 通常量を 3 ヶ月以上継続して使用してもコントロール不良の関節リウマチ患者コントロール不良の目安として以下の 3 項目を満たす者疼痛関節数 6 関節以上腫脹関節数 6 関節以上 CRP 2.0mg/dL 以上あるいは ESR 28mm/hr 以上これらの基準を満たさない患者においても画像検査における進行性の骨びらんを認める DAS28-ESR が 3.2(moderate activity) 以上のいずれかを認める場合も使用を考慮する 2. さらに日和見感染に対する安全性を配慮して以下の 3 項目も満たすことが望ましい末梢血白血球 4000/mm 3 以上末梢血リンパ球数 1000/mm 3 以上血中 β-d-グルカン陰性 1

2 註 1) 既存の抗リウマチ薬とはメトトレキサートサラゾスルファピリジンブシラミンレフルノミドタクロリムスのいずれかを指す用法用量 1. トシリズマブ 1) 点滴静注用製剤体重 1kg あたり 8mg を 100~250mL の日局生理食塩水に加え希釈し 4 週間隔で点滴静注する投与開始時は緩徐に点滴静注を行い患者の状態を十分に観察し異常がないことを確認後点滴速度を速め 1 時間程度で投与する 2) 皮下注製剤 162mg を 1 日 1 回 2 週間に 1 回皮下注射するなお効果不十分な場合には 1 週間に1 回まで投与間隔を短縮できる自己注射に移行する場合には患者の自己注射に対する適性を見極め十分な指導を実施した後で移行すること 2. サリルマブ成人にはサリルマブとして 1 回 200mg を 2 週間間隔で皮下投与するなお患者の状態により 1 回 150mg に減量すること投与禁忌 1. 活動性結核を含む, 重篤な感染症を合併している明らかな活動性を有している感染症を保有する患者においてはその種類に関係なく感染症の治療を優先し感染症の治癒を確認後に本剤の投与を行う本剤は CRP などの炎症マーカーや発熱などの症状を著明に抑制するため感染症の悪化を見過ごす可能性がある慢性活動性 EB ウイルス感染 (CAEBV) を伴う関節リウマチ患者にトシリズマブの投与がなされその急激な悪化により死亡した症例の報告 6 があり CAEBV を伴う患者への本剤の投与は避ける 2. 薬剤過敏症を示した患者には投与すべきではない要注意事項 1. 本邦でのトシリズマブの臨床試験製造販売後全例調査最終解析結果 7,8 において感染症が最多の重篤有害事象である本剤の投与に際しては慢性感染症 ( 慢性副鼻腔炎痔瘻など ) に注意すること治療中は十分な観察を行い投与中に重篤な感染症が発現した場合は速やかに適切な処置を行い感染症のコントロールができるまでは投与を中止することまた患者に対し発熱倦怠感が出現した場合は速やかに主治医に相談するよう指導すること 2

3 2. 最終解析の結果から重篤感染症の危険因子として以下が認められた本剤投与期間中の併用副腎皮質ステロイドが 5mg/ 日を超える場合 ( プレドニゾロン換算 ) 呼吸器系疾患の既往合併罹病期間 10 年以上 65 歳以上の高齢者なお呼吸器感染はその頻度と生命予後への影響から重要であり副作用対策の観点から以下の項目に注意をして投与を行う必要があるまた本剤投与中に発熱咳呼吸困難などの症状が出現した場合は細菌性肺炎結核ニューモシスチス肺炎薬剤性肺障害原疾患に伴う肺病変などを想定した対処を行うフローチャートおよび生物学的製剤と呼吸器疾患診療の手引き ( 日本呼吸器学会 ) 等を参照のこと 1) 肺炎などの感染症胸部 X 線撮影が即日可能であり呼吸器内科専門医放射線科専門医による読影所見が得られることが望ましい IL-6 は炎症性疾患感染悪性腫瘍などで高産生となることが知られている IL-6 は CRP などの炎症マーカーを上昇させるのみでなく発熱倦怠感といった症状とも関連する従って本剤の投与によって感染症悪性腫瘍に伴う IL-6 依存性の症状検査所見の出現が抑制されるためにそれらの合併を見逃す可能性があり特に臨床症候の変化に注意が必要であるショックあるいは呼吸困難を示した重症肺炎症例があり前日まで症状がなくイベントの起きた日に来院し肺炎と診断されている 9 このような症例では, 感染の早期の症状が抑制され重症化して初めて診断された可能性があるこのため本剤投与中には軽微な感染症状でも主治医に相談するよう患者に指導する上記の重篤感染症危険因子が重複する患者への本剤の使用は治療上の有益性が危険性を大きく上回ると判断される場合にのみ投与するまた本剤の特徴に関して家族にも十分注意するよう指導する必要がある呼吸器感染症予防のためにインフルエンザワクチンは可能な限り接種すべきであり 65 歳以上の高齢者には肺炎球菌ワクチンの接種も積極的に考慮すべきである 2) 結核非結核性抗酸菌症スクリーニング時には問診インターフェロンγ 遊離試験 ( クオンティフェロン T-SPOT) またはツベルクリン反応胸部 X 線撮影を必須とし必要に応じて胸部 CT 撮影などを行い肺結核を始めとする感染症の有無について総合的に判定する結核の既感染者胸部 X 線写真で陳旧性肺結核に合致する陰影 ( 胸膜肥厚索状影 5mm 以上の石灰化影 ) を有する患者インターフェロンγ 遊離試験あ 3

4 るいはツベルクリン反応が強陽性の患者は潜在性結核を有する可能性があるため必要性およびリスクを十分に評価し慎重な検討を行った上で本剤による利益が危険性を上回ると判断された場合には本剤の開始を考慮してもよい潜在性結核の可能性が高い患者では本剤開始 3 週間前よりイソニアジド (INH) 内服 ( 原則として 300mg/ 日低体重者には 5mg/kg/ 日に調整 ) を 6 ~9 ヶ月行う非結核性抗酸菌感染症に対しては確実に有効な抗菌薬が存在しないため同感染患者には原則として投与すべきでないが患者の全身状態 RA の活動性重症度菌種画像所見治療反応性治療継続性等を慎重かつ十分に検討したうえで本剤による利益が危険性を上回ると判断された場合には本剤の開始を考慮してもよいその場合には一般社団法人日本呼吸器学会呼吸器専門医との併診が望ましい生物学的製剤と呼吸器疾患診療の手引き ( 日本呼吸器学会編集 ) 等を参照のこと 3) ニューモシスチス肺炎ニューモシスチス肺炎は頻度は多くないが本邦関節リウマチ患者での合併が近年重要視されており本剤投与中においても報告例が存在するリスクが多い患者 ( 高齢肺合併症副腎皮質ステロイド投与末梢血リンパ球減少など ) では ST 合剤などの予防投与を考慮する 3. IL-6 阻害薬の投与に先立って B 型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染者 ( キャリアおよび既往感染者 ) に対して本剤を投与する場合は肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど日本リウマチ学会による B 型肝炎ウイルス感染リウマチ性疾患患者への免疫抑制療法に関する提言 ( および日本肝臓学会 B 型肝炎治療ガイドラインを参考に対処する 10 C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染者 ( キャリア ) への本剤の投与例は少なく一定の見解は得られていないしたがって現時点ではキャリアへの投与は避けるのが望ましいが治療上の有益性が危険性を大きく上回ると判断される場合には IL-6 阻害薬の開始を考慮してもよい 4. トシリズマブの製造販売後長期フォローアップ調査最終解析結果 11 において心機能障害の経時的な上昇は認められなかったが虚血性心疾患心不全などの重篤な心機能障害の発現 (0.41/100 人年 ) が認められている発現例においては心機能障害の既往合併をもつ患者が多く含まれていたこのため心機能障害の合併既往のある患者に投与する場合には必要に応じて循環器内科専門医にコンサルテーションしあるいは心筋梗塞二次予防に関するガイドラインなどを参考にして慎重に管理する 11 また長期フォローアップ調査の最終解析結果において脂質異常症を発現した症例と発現しなかった症例の虚血性心疾患を含む心機能障害の発現率は同様であったが本剤投与によりコレステロール中性脂肪等の脂質系の検査項目の上昇がしばしば認められるため 12 必要に応じて日本動脈硬化学会動脈硬化性疾患予防ガイドラインなどにのっとり脂質異常症治 4

5 療薬の投与を行うことが推奨される 5. 肝機能障害の危険因子として肝機能障害の既往合併 MTX 併用抗結核薬併用 BMI 値として 25kg/m 2 以上の肥満が認められたためこれらの患者では定期的に肝機能検査を実施することが望ましい 6. 間質性肺炎の危険因子として間質性肺炎の既往合併 65 歳以上の高齢喫煙歴が認められているこれらの患者の投与に際しては発熱咳呼吸困難等の呼吸器症状に十分注意し異常が認められた場合には速やかに胸部 X 線検査 CT 検査等を実施する 7. 本剤投与中に消化管穿孔を起こした症例の報告がある憩室炎の既往合併例には慎重な投与が必要であるなお消化管穿孔が疑われる症状が認められた場合には腹部 X 線検査 CT 検査等を実施する 8. 副腎皮質ステロイドは感染症発症の重要な危険因子であることが示されており本剤が有効な場合にはステロイド減量を進め可能であれば中止することが望ましい 9. IL-6 阻害薬投与によりアナフィラキシーショックを含む重篤な infusion reaction が起こる可能性があることを考慮し点滴施行中のベッドサイドで気道確保酸素エピネフリン副腎皮質ステロイドの投与など緊急処置が直ちにできる環境が必要である 10. IL-6 阻害薬が血中に残っている間に手術が施行されると術後 CRP 上昇が認められない更に WBC 上昇も正常範囲に留まることが指摘されている従って本剤投与中に手術を施行する場合には CRP や白血球数に依存せず局所症状に注意して手術部位感染 (SSI) の早期発見に努める 13,14 また手術後に創傷治癒が遅延する可能性がある 11. ヒト IgG は胎盤乳汁へ移行することが知られており本剤も同様である従って胎児あるいは乳児に対する安全性は確立されていないため投与中は妊娠授乳は回避することが望ましいただし現時点では動物実験およびヒトへの使用経験において胎児への毒性および催奇形性についての報告は存在しないので意図せず胎児への曝露が確認された場合はただちに母体への投与を中止して慎重な経過観察のみ行なうことを推奨するまたトシリズマブの乳汁移行は極めて少ないことが報告されている製造販売後長期フォローアップ調査最終解析結果 11 において IL-6 阻害薬の投与による悪性腫瘍発現への影響は示唆されていないが本剤投与中に悪性腫瘍を認めた症例の報告があることから現時点では悪性腫瘍の既往歴治療歴を有する患者前癌病変 ( 食道子宮頸部大腸など ) を有する患者への投与は避けるのが望ましい 13. 帯状疱疹 ( 水痘 ) 麻疹風疹おたふくかぜ BCG などの生ワクチン接種は, トシリズマブ投与中は禁忌であるまた, 生ワクチン接種は本剤投与中止後 3 ~6 ヶ月の間隔を空けることが望ましい接種に際しては併用薬剤や年齢肝腎機能障害など患者背景を考慮する必要がある特に妊娠後期に本剤を投与した 5

6 場合は乳児の生ワクチン接種で感染のリスクが高まる可能性があるので少なくとも生後 6 か月頃までは生ワクチンを接種しないことが望ましい 16 文献 1. Mihara M, Kasutani K, Okazaki M, et al. Tocilizumab inhibits signal transduction mediated by both mil-6r and sil-6r, but not by the receptors of other members of IL-6 cytokine family. Int Immunopharmacol 2005;5: 厚生労働省. 厚生労働省研究班寛解導入療法の体系化に関する研究班平成年度総合報告書 Saag KG, Teng GG, Patkar NM, et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;59: 日本リウマチ学会関節リウマチ診療ガイドライン Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2016;75: Ogawa J, Harigai M, Akashi T, et al. Exacerbation of chronic active Epstein-Barr virus infection in a patient with rheumatoid arthritis receiving humanised anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody. Ann Rheum Dis 2006;65: アクテムラ最終報告. アクテムラ点滴静注用全例調査最終報告関節リウマチ多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎. 8. Nishimoto N, Ito K, Takagi N. Safety and efficacy profiles of tocilizumab monotherapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis: meta-analysis of six initial trials and five long-term extensions. Mod Rheumatol 2010;20: Fujiwara H, Nishimoto N, Hamano Y, et al. Masked early symptoms of pneumonia in patients with rheumatoid arthritis during tocilizumab treatment: a report of two cases. Mod Rheumatol 2009;19: B 型肝炎. B 型肝炎治療ガイドライン日本肝臓学会肝炎治療ガイドライン作成委員会編. 11. アクテムラ長期フォローアップ. アクテムラ点滴静注用長期フォローアップ調査最終報告関節リウマチ. 12. Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50: Hirao M, Hashimoto J, Tsuboi H, et al. Laboratory and febrile features after joint surgery in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab. Ann Rheum Dis 2009;68: Momohara S, Hashimoto J, Tsuboi H, et al. Analysis of perioperative clinical features and 6

7 complications after orthopaedic surgery in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab in a real-world setting: results from the multicentre TOcilizumab in Perioperative Period (TOPP) study. Mod Rheumatol 2013;23: Saito J, Yakuwa N, Takai C, et al. Tocilizumab concentrations in maternal serum and breast milk during breastfeeding and a safety assessment in infants: a case study. Rheumatology (Oxford) 2018;57: Kobayashi I, Mori M, Yamaguchi K, et al. Pediatric Rheumatology Association of Japan recommendation for vaccination in pediatric rheumatic diseases. Mod Rheumatol 2015;25: 一般社団法人日本リウマチ学会調査研究委員会生物学的製剤使用ガイドライン策定小委員会委員長杉山英二 ( ) 更新記録 2008 年 7 月関節リウマチ (RA) に対するトシリズマブ使用ガイドライン初版策定 2010 年 7 月改訂第 2 版 2012 年 7 月改訂第 3 版 2013 年 6 月改訂第 4 版 2014 年 6 月改訂第 5 版 2014 年 11 月改訂第 6 版 2017 年 3 月改訂第 7 版 2018 年 8 月改訂第 8 版 ( 関節リウマチに対する IL-6 阻害薬使用ガイドラインに改訂 ) 7

8 生物学的製剤 JAK 阻害薬投与中における発熱咳呼吸困難に対するフローチャート発熱咳呼吸困難 (PaO2,SpO2 の低下 ) 胸部 X 線 CT 身体所見臨床検査生物学的製剤 JAK 阻害薬一旦中止呼吸器内科医放射線専門医の読影実質性陰影間質性陰影喀痰培養血液培養抗酸菌染色培養いずれかで陽性抗菌薬治療が無効ないし悪化で病原体不明すべて陰性血中 β D グルカン (β DG) 測定可能なら誘発喀痰ないし BAL で Pneumocystis 菌体染色 PCR インフルエンザマイコプラズマクラミジアレジオネラの検査 β DG,PCR とも陰性細菌性肺炎または結核 β DG,PCR および他の病原体すべて陰性 β DG または PCR 陽性他の病原体検査で陽性薬剤性肺炎リウマチ肺などニューモシスチス肺炎 (PCP) PCP 以外の非定型肺炎 8

関節リウマチ（RA）に対するIL-6阻害療法施行ガイドライン

関節リウマチ（RA）に対するIL-6阻害療法施行ガイドライン関節リウマチ (RA) に対するトシリズマブ使用ガイドライン (2012 年改訂版 ) トシリズマブは IL-6 のシグナル伝達を阻害することによって抗リウマチ効果を示す薬剤である 2008 年 4 月に本邦で RA の適応が承認された欧州においては 2009 年 1 月に米国においても 2010 年 1 月に承認されたこの度トシリズマブの製造販売後全例調査の最終解析結果がまとまったためガイドラインの一部改訂を行った