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1 分子生物学講義 第 6 回 DNA 修復 分子生命化学教室荒牧弘範

2 遺伝子の突然変異 NHK スペシャル Vol2. 19:43-29:28 遺伝子 DNA

3 3 疾病と老化における DNA 修復 DNA 修復の頻度と細胞病理 3.2 DNA 修復速度の変化 3.3 遺伝的なDNA 修復の異常 慢性的な DNA 修復の不調 3.5 長寿とDNA 修復

4 DNA 修復の頻度と細胞病理 細胞の老化とともに DNA の損傷の発生頻度がDNA 修復の速度を追い抜くようになり 修復が追いつかずに損傷が蓄積する 結果として蛋白質合成が減少する 細胞内の蛋白質が多くの生命維持のために消耗すると 細胞自体が次第に損傷を受け ついには死滅する 体の各器官において 多くの細胞がそのような状態に達すると 器官自体の能力を弱め そして 次第に病気の症状となって現れるようになる

5 DNA 修復の頻度と細胞病理 動物実験による研究において DNA 修復に関連する遺伝子の発現を抑制させたところ 老化が加速され 老化の初期に見られる症状が認められ また 癌化の促進に対し鋭敏になった 培養細胞を用いた研究においては 寿命の延長と発癌性物質に対する抵抗性について DNA 修復遺伝子が関与していると考えられている

6 3.2 DNA 修復速度の変化 DNA 損傷の頻度が増加し その修復能力を超過するようになると 遺伝情報の誤りが蓄積して細胞はそれに耐え られなくなる アポトーシス 癌化 癌化 老化

7 3.2 DNA 修復速度の変化 DNA 修復機構の欠損による遺伝病 発癌性物質に対する感受性の増加 ( 例えば 色素性乾皮症など ) 早期老化 ( 例えば ウェルナー症候群など )

8 3.2 DNA 修復速度の変化 DNA 修復機構が強化された生物 放射線照射耐性細菌デイノコッカス ラジオデュランスランス (Deinococcusi radiodurans) 最も放射線に強い細菌 としてギネスブックに記載されている 顕著な放射線耐性を有するが これは DNA 修復酵素の修復速度が格段に速く 放射線により誘起された損傷に追いついていける

9 3.2 DNA 修復速度の変化 ヒトに関する研究において 百歳以上の日本人では ミトコンドリアの遺伝子型は DNA 損傷を受けにくい型のものが一般的であることが分かっている 喫煙家での研究では 強力な DNA 修復遺伝子 hogg1の表現型が劣性となるような変異を持つ人の場合 肺やその他の喫煙に関係する癌に対し脆弱になっている事が知られている この変異に関連している一塩基変異多型 (SNP) は臨床的に検出することができる

10 DNA 修復遺伝子 hogg1 喫煙 飲酒 過度な運動 食事 放射線 感染など様々な生活環境に伴って酸化物質が体内に生じます ( 酸化ストレス ) 酸化ストレスで生じる物質 8-hydroxyguanineは遺伝子に異常をきします ( 遺伝子変異 ) それはがん発生の原因の1つとなります 私達はこの異常を防ぐ hogg1 酵素を持っています 私達の体内でこの酵素を作る遺伝子の型に個人差 ( 遺伝子多型 ) があることがわかってきました

11 胃 食道がんに対する遺伝子多 型の影響 : 中国での研究より 愛知がんセンターは中国江蘇省がんセンターと共同研究を行い hogg1 遺伝子の多型ごとに生活習慣と胃 食道がんリスクとの関係を調べました 一般的な遺伝子型である Ser/Ser 型 中間型であるSer/Cys 型 酵素作用の弱いCys/Cys 型を持っている人の割合は 患者も一般住民も同様でした

12

13 キーポイントキーポイント hogg1 のつくる酵素は酸化ストレスにより生じた異常塩基 (8- hydroxyguanine) ) を修復する Cys/Cys 型の酵素の機能はSer/Ser 型 Ser/Cys 型に比して弱い

14 遺伝的な DNA 修復の異常 ヌクレオチド除去修復機構における欠陥はいくつかの遺伝子異常の原因となる 色素性乾皮症 (XP) : 日光および紫外線への感受性を高め 皮膚癌の増加や早期老化をもたらす コケーン症候群 (Cockayne syndrome) : 紫外線および化学薬品への過敏化

15 遺伝的な DNA 修復の異常 他の DNA 修復異常としては ウェルナー症候群 (Werner s syndrome) : 早期老化 成長遅延および発癌率の上昇 ブルーム症候群 (Bloom s syndrome) : 日光過敏症 悪性腫瘍の発生率上昇 低身長症と顔面の毛細血管拡張性紅斑が特徴の常染色体劣性遺伝性疾患 毛細血管拡張性運動失調症 : 電離放射線あるいはある種の化学物質への過敏化 発癌率 特に白血病 脳腫瘍および胃癌の発生率の増加

16 ウェルナー症候群 NHK スペシャル 遺伝子 DNA Vol4. 0:35-3:55, & 14:27-22:34

17 遺伝的な DNA 修復の異常 他の DNA 修復機能の減退に伴う病気 ファンコーニ貧血 (Fanconi s anemia): 遺伝子異常による先天性再生不良性貧血 この遺伝子異常があるとDNA 架橋剤への暴露による染色体異常が起きやすく 造血幹細胞がアポトーシスに陥りやすくなる 先天性再生不良性貧血は常染色体劣性遺伝である 遺伝的な乳癌および直腸癌

18 慢性的な DNA 修復の不調 慢性病の多くにおいて DNA 損傷の増加との関連が指摘されている DNA 損傷は 現在 アテローム性動脈硬化症 (Atherosclerosis) からアルツハイマー病 (Alzheimer's disease) までの病気において その原因となることが示されており 患者の脳細胞における DNA 修復能の許容量の小さいことが知られている 多くの病気において ミトコンドリア DNA 損傷の関連が指摘されている

19 長寿と DNA 修復 ほとんどの寿命に関する遺伝子が DNA 損傷の頻度に影響を与えている 例として 線虫 (Caenorhabditis elegans) のage-1 遺伝子における変異などが知られている これらの遺伝子は DNA 修復以外の細胞の機能に関連していることが知られていたが その影響を及ぼす経路の先で 以下の 3 つの機能の 1 つを仲介することが確認された DNA 修復速度の上昇 抗酸化能の生産速度を増加 酸化能生産の速度を減少

20 4 薬剤と DNA 修復の変調 41 癌の治療 4.1 癌の治療 4.2 遺伝子治療

21 癌の治療 化学療法や放射線療法などの手法は 細胞の持つDNA 修復能力をはるかに超える損傷をもたらし 結果として細胞の死をもたらす 癌細胞のように急速に分裂を進める細胞においては これらの影響を優先的に受けることになる しかし 副作用として 骨髄の幹細胞のような癌細胞ではないが急速に分裂を進める細胞に対しても影響が及ぶため 現代の癌治療では 影響を癌に関わる組織にとどめるために DNA 損傷を局所に限定しようと試みている

22 3 次元シミュレーション がん治療 副作用はなくせるか? 33:04-37:09

23 抗がん剤の時間治療 サイエンスZERO 時間遺伝子の謎に迫る 36:47-39:57

24 遺伝子治療 DNA 修復の治療における利用に関連して続けられている 破損している領域に対して最も正確な特異性を示すDNA 修復酵素の特定に向けた挑戦は その過剰発現による DNA 修復機構の増強へとつながるだろう いったん適切な修復因子が特定できれば それらを細胞内に導く適切な方法の選択が 実行可能な病気と老化に対する治療法を編み出すために次の段階として必要となる 細胞状態の変化に基づいて生産する蛋白質の量を変化させることのできるような優れた遺伝子の開発は DNA 修復増大による治療の効果を強めるだろう

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図 1 マイクロ RNA の標的遺伝 への結合の仕 antimir はマイクロ RNA に対するデコイ! antimirとは マイクロRNAと相補的なオリゴヌクレオチドである マイクロRNAに対するデコイとして働くことにより 標的遺伝 とマイクロRNAの結合を競合的に阻害する このためには 標的遺伝 新たな遺伝 治療 マイクロ RNA 標的核酸医療 の可能性 2013/12/4 マイクロRNAは 約 22 塩基からなるタンパク質をコードしない さなRNAである 1993 年植物シロイヌナズナで発 されて以来 その数は右肩上がりに増えて今では1600を超えている 様々な疾患の発症と関わることが明らかとなったことから マイクロRNAを標的とする新しいタイプの核酸医療に期待が寄せられている 実際 C

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結果 この CRE サイトには転写因子 c-jun, ATF2 が結合することが明らかになった また これら の転写因子は炎症性サイトカイン TNFα で刺激したヒト正常肝細胞でも活性化し YTHDC2 の転写 に寄与していることが示唆された ( 参考論文 (A), 1; Tanabe et al. 氏名 ( 本籍 ) 田辺敦 ( 神奈川県 ) 学位の種類博士 ( 学術 ) 学位記番号学位授与年月日学位授与の要件学位論文題名 甲第 64 号平成 28 年 3 月 15 日学位規則第 3 条第 2 項該当 RNA ヘリカーゼ YTHDC2 の転写制御機構と癌転移における YTHDC2 の 役割についての解析 論文審査委員 ( 主査 ) 佐原弘益 ( 副査 ) 村上賢 滝沢達也 代田欣二 論文内容の要旨

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別紙 < 研究の背景と経緯 > 自閉症は 全人口の約 2% が罹患する非常に頻度の高い神経発達障害です 近年 クロマチンリモデ リング因子 ( 5) である CHD8 が自閉症の原因遺伝子として同定され 大変注目を集めています ( 図 1) 本研究グループは これまでに CHD8 遺伝子変異を持つ PRESS RELEASE(2018/05/16) 九州大学広報室 819-0395 福岡市西区元岡 744 TEL:092-802-2130 FAX:092-802-2139 MAIL:koho@jimu.kyushu-u.ac.jp URL:http://www.kyushu-u.ac.jp 九州大学生体防御医学研究所の中山敬一主幹教授と名古屋市立大学薬学研究科の喜多泰之助 教 白根道子教授 金沢大学医薬保健研究域医学系の西山正章教授らの研究グループは

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