ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 2 目次 臨床的有効性の概要 背景及び概観 個々の試験結果の要約 全試験を通しての結果の比較と解析 試験対象集団

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1 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 1 ミリプラチン製造販売承認申請 CTD 第 2 部 2.7 臨床概要 臨床的有効性の概要 大日本住友製薬株式会社

2 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 2 目次 臨床的有効性の概要 背景及び概観 個々の試験結果の要約 全試験を通しての結果の比較と解析 試験対象集団 全有効性試験の結果の比較検討 部分集団における結果の比較 推奨用法 用量に関する臨床情報の解析 効果の持続 耐薬性 付録...62

3 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 3 本項における用語の説明 用語定義 読み替えなど化学名 : (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-N,N ]bis(tetradecanoato-o)platinum 化学式 ( 分子量 ): C 34 H 68 N 2 O 4 Pt(763.99) 構造式 : H 3 C O H 2 H N O ミリプラチン Pt O N H 2 H H 3 C O 懸濁用液 ミリプラチン懸濁液 一般名 : ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル ミリプラチンをヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルに分散した懸濁液 化学名 : (4S,6R,11R,12R)-11-[α-D-2,6-Dideoxy-2-(methylamino)galactopyranosyloxy]- 4-[(4R)-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-oxatricyclo[ ,6 ]trideca-1(13),9-diene- 2,7-diyn-12-yl 2-hydroxy-7-methoxy-5-metylnaphthalene-1-carboxylate 平均分子量 : 約 15 構造式 : ジノスタチンスチマラマー ジノスタチンジノスタチンスチマラマーをヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルに分散スチマラマーした懸濁液懸濁液

4 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 4 用語定義 読み替えなど化学名 : (SP-4-2)-Diamminedichloroplatinum 化学式 ( 分子量 ): Cl 2 H 6 N 2 Pt(3.5) 構造式 : シスプラチン Cl Cl NH 3 Pt NH 3

5 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 5 用語 PS 定義 読み替えなど ECOG の一般状態の基準 (Performance Status, PS) : なんら制限を受けることなく 発病前と同等に社会生活が行える 1: 軽度の症状があり 肉体労働は制限を受けるが 歩行 軽労働や坐業はできる たとえば軽い家事 事務など 2: 歩行や身の廻りのことはできるが 時に少し介助がいることもある 軽労働はできないが 日中の 5% 以上は起居している 3: 身の廻りのある程度のことはできるが しばしば介助がいり 日中の 5% 以上は就床している 4: 身の廻りのこともできず つねに介助がいり 終日就床を必要としている この基準は一般状態の指標であり 局所症状で活動性が制限されている場合は臨床的に判断する Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5: より抜粋 Stage 第 4 版 進行度 (Stage) は 各項目別にその患者の進行度値を求め そのうちの最 も高い数値をあてる 進行度を次の 4 つの Stage に分類する T 因子 N 因子 M 因子 Stage I T 1 N M Stage II T 2 N M Stage III T 3 N M Stage IV-A T 4 N M T 1 T 2 T 3 T 4 N 1 M Stage IV-B T 1 T 2 T 3 T 4 N N 1 M 1 T 因子癌腫の 個数 大きさ 脈管侵襲 の 3 項目によって規定される 複数の癌腫は多中心性癌腫であっても肝内転移癌腫であってもよい 肝細胞癌破裂 S 3 は T 4 として取扱う 1: 腫瘍個数単発 2: 腫瘍径 2 cm 以下 3: 脈管侵襲なし T 1 T 2 T 3 T すべて合致 2 項目合致 1 項目合致すべて合致せず N 因子 N リンパ節転移を認めない N1 リンパ節転移を認める M 因子 M 遠隔転移を認めない M1 遠隔転移を認める 原発性肝癌取扱い規約 2 年 11 月 第 4 版 より抜粋

6 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 6 用語 定義 読み替えなど Stage 第 3 版 肉眼的進行度 (Stage) は 各項目別にその患者の進行度値を求め そのう ちの最も高い数値をあてる 肉眼的進行度を次の 4 つの Stage に分類する T 因子 N 因子 M 因子 Stage I T 1 N M Stage II T 2 N M Stage III T 3 N M T 1-3 N 1 M Stage IV-A T 4 N -1 M Stage IV-B T 1-4 N -1 M 1 T 因子癌腫の 大きさ 単発または複数 血管侵襲 の 3 項目によって規定される 複数の癌腫は多中心性癌腫であっても肝内転移癌腫であってもよい T 1 : 単発した直径 2 cm 以下の癌腫で血管侵襲を伴わない T 2 : 単発した直径 2 cm 以下の癌腫であるが血管侵襲を伴う : 一葉に限局した最大腫瘍の直径が 2 cm 以下の多発性癌腫 : 単発した直径 2 cm をこえる癌腫であるが血管侵襲を伴わない T 3 : 単発した直径 2 cm をこえる癌腫で血管侵襲を伴う : 一葉に限局した直径 2 cm をこえる多発性癌腫 T 4 : 一葉以上を占居する多発性癌腫 : 門脈または肝静脈の一次分枝の血管侵襲を伴う N 因子 N: 第 1 群リンパ節に転移が認められない N1: 第 1 群以上のリンパ節に転移を認められる M 因子 M: 遠隔転移が認められない M1: 遠隔転移が認められる 原発性肝癌取扱い規約 1992 年 2 月 第 3 版 より抜粋

7 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 7 用語定義 読み替えなど Child-Pugh 分類各項目のポイントを加算しその合計点で分類する A : 5~6 点 B : 7~9 点 C : 1~15 点 臨床病期 ( 肝障害度 ) 原発性肝癌取扱い規約 2 年 11 月 第 4 版 より抜粋 1 点 2 点 3 点 脳症 ない 軽度 ときどき昏睡 腹水 ない 少量 中等量 血清ビリルビン 2. 未満 2.~3. 3. 超 値 (mg/dl) 血清アルブミン値 (g/dl) 3.5 超 2.8~ 未満 プロトロンビン 7 超 4~7 4 未満 活性値 (%) 肝細胞癌患者の臨床病期は臨床所見 血液生化学所見により 3 期に分類す る 各項目別にその患者の状態を判定して進行度を求め そのうち 2 項目 以上が該当した stage をとる 原発性肝癌取扱い規約 1992 年 2 月 第 3 版 より抜粋 JIS スコア * 臨床病期は癌の進行度分類 (Stage) と混同しやすいことから 原発性肝 癌取扱い規約 2 年 11 月 第 4 版 で肝障害度 A B C に改名された I(A) II(B) III(C) 腹水 ない 治療効果がある 治療効果が少ない 血清ビリルビン 2. 未満 2.~3. 3. 超 値 (mg/dl) 血清アルブミン 3.5 超 3.~ 未満 値 (g/dl) ICG R 15 (%) 15 未満 15~4 4 超 プロトロンビン 8 超 5~8 5 未満 活性値 (%) JIS(Japan Integrated Staging) スコア 肝予備能 (Child-Pugh 分類 ) 進行度(Stage) の両者を併せた統合 staging system Stage I Stage II Stage III Stage IV Child-Pugh C Child-Pugh B Child-Pugh A 1 2 3

8 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 8 用語占居部位 定義 読み替えなど肝臓は胆嚢窩と肝上部の下大静脈を結ぶ線によりその左側を左葉 右側を右葉とし さらにそれぞれを 2 区域に分けたのち 尾状葉とあわせて 5 区域に大別する L: 外側区域 lateral segment M: 内側区域 medial segment A: 前区域 anterior segment P: 後区域 posterior segment C: 尾状葉 caudate lobe 原発性肝癌取扱い規約 2 年 11 月 第 4 版 より抜粋

9 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 9 有効性の判定基準 肝癌治療直接効果判定基準 ( 抜粋 ) 治療効果判定 治療効果判定は 以下に定めるように 腫瘍治療効果度 (TE:therapeutic effect) 随伴病巣治療効果度 新病巣の有無について行う 腫瘍治療効果度 (TE) は 画像診断所見から判定された腫瘍の壊死効果 (TN:tumor necrosis) と腫瘍縮小率 (TR:tumor regression) を主体として判定する 壊死効果 (TN) 壊死効果の判定は 以下の表に示すように I II III IV V の 5 段階で行う 壊死効果 (TN) TN V TN IV TN III TN II TN I 腫瘍の壊死効果壊死効果 1% 壊死効果 5% 以上 1% 未満壊死効果 25% 以上 5% 未満壊死効果 25% 未満壊死効果なし 腫瘍縮小率 (TR) 腫瘍縮小率の判定は 以下の表に示すように I II III IV V の 5 段階で行う 腫瘍縮小率 (TR) TR V TR IV TR III TR II TR I 腫瘍縮小率 縮小率 1% 縮小率 5% 以上 1% 未満 縮小率 25% 以上 5% 未満 縮小率 25% 未満 縮小率 25% 以上の増大 腫瘍治療効果度 (TE) 腫瘍治療効果度 (TE) の判定は 治療終了後 3 ヵ月以内の TN または TR の最大効果をもって 以下の表に示すように I II III IV V の 5 段階で行う また 同一症例で 壊死効果 (TN) または腫瘍縮小率 (TR) から判定した腫瘍治療効果度 (TE) が一致しない場合は 大きい腫瘍治療効果度 (TE) を採用する 治療効果度 (TE) TE V TE IV TE III TE II TE I 壊死効果 1% または腫瘍縮小率 1% 壊死効果 5% 以上 1% 未満または腫瘍縮小率 5% 以上 1% 未満壊死効果 25% 以上 5% 未満または腫瘍縮小率 25% 以上 5% 未満壊死効果 25% 未満および腫瘍縮小率 25% 未満壊死効果にかかわらず 腫瘍が 25% 以上増大 治療効果の総合評価治療効果の総合評価は 腫瘍治療効果度 (TE) 随伴病巣治療効果 新病巣の有無から以下の表に定めるように CR PR MR NC PD の 5 段階で判定する 総合評価 腫瘍治療効果度 随伴病巣治療効果 新病巣 CR( 著効 ):complete response TE V D( 消失 ) PR( 有効 ):partial response TE IV MR( やや有効 ):minor response TE III R( 退縮 ) 無し NC( 不変 ):no change TE II N( 不変 ) PD( 進行 ):progressive disease TE I A( 進展 ) 有り

10 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 1 肝細胞癌治療法についての略号一覧 略号 省略しない表現 日本語又は説明 CL Chemolipiodolization 肝動脈塞栓療法のうち 抗がん剤とヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルを肝動脈内投与する治療法 CE Chemoembolization 肝動脈塞栓療法のうち CL 後 ゼラチンスポンジ等の塞栓物質を肝動脈内投与する治療法 TACE Transcatheter Arterial Chemoembolization 肝動脈塞栓療法 (CL と CE の療法を合わせた総称 ) TAI Transcatheter Arterial Infusion 肝動注化学療法 RFA Radiofrequency Ablation Therapy ラジオ波焼灼療法 PEIT Percutananeuos Transhepatic Ethanol Injection Therapy 経皮的エタノール注入療法 PMCT Percutananeuos Microwave Coagulation Therapy 経皮的マイクロウエーブ凝固療法 臨床検査に関する一般的略号 略号 省略しない表現 日本語 ALT(GPT) Alanine aminotransferase アラニン アミノトランスフェラーゼ AST(GOT) Aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ CRP C-reactive protein C- 反応性蛋白 γ-gtp γ-glutamyl transpeptidase γ-グルタミルトランスペプチダーゼ Hb Hemoglobin ヘモグロビン IgE Immunoglobulin E 免疫グロブリン E LDH Lactate dehydrogenase 乳酸脱水素酵素 NAG N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase N-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ PLT Platelet 血小板 WBC White blood cell 白血球 その他の一般的略号 略号 省略しない表現 日本語 CT Computerized Tomography コンピューター断層撮影法 ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 米国腫瘍学共同研究グループ HBs Hepatitis B virus surface B 型肝炎ウイルス外皮の表面 HCV Hepatitis C virus C 型肝炎ウイルス

11 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 背景及び概観 ミリプラチンの有効性は第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験及 び継続投与試験の成績に基づいて評価した 上記試験の要約を表 に示した (1) 第 I 相臨床試験本剤の肝動脈内投与における最大許容量の推定と肝細胞癌に対する有効性 薬物動態学的検討を目的とした 対象は他の治療法では無効又は適応外の肝細胞癌患者とした 試験デザインは無対照 非盲検試験 (Fibonacci の変法による漸増法 ) とした 投与量は腫瘍の大きさに依存して投与液量で規定されるため イヌ肝動注単回投与毒性試験 ( 参照 ) より初回濃度を 6 mg/ml とし 12 mg/ml 2 mg/ml と投与液濃度を増量し 最大 6 ml を肝動脈内に投与する Fibonacci の変法による漸増法で実施した また 投与回数は原則 1 回とした 目標被験者数は各々の用量レベルに少なくとも 3 例登録し 実質臓器 ( 心 肝 腎 血液 肺など ) において 日本癌治療学会の 副作用の記載様式 におけるグレード 2 以上の副作用又は 1 グレード以上の動きを伴う副作用が発現した場合 その用量レベルに更に 3 例を加えて検討を行った 最大許容量は実質臓器 ( 心 肝 腎 血液 肺など ) において 日本癌治療学会 副作用の記載様式 におけるグレード 2 以上の副作用を 2/3 以上の被験者が経験する最低の投与量と定義し判定した 有効性評価は 肝癌治療直接効果判定基準 に準じて抗腫瘍効果の判定を行い 効果 安全性評価委員会において効果判定を確定した 転帰 ( 再発 生存 死亡 ) については可能な限り調査した 安全性評価は日本癌治療学会の 副作用の記載様式 に従い判定した (2) 前期第 II 相臨床試験本剤の肝細胞癌に対する有効性 安全性及び体内動態を検討することを目的とした 対象は肝切除術及び PEIT の適応外の肝細胞癌患者とした 試験デザインは無対照 非盲検試験とした 投与液濃度は第 I 相臨床試験で得られた推奨用量である 2 mg/ ml とした また 1 回目投与 4 週経過後できるだけ早期に 2 回目投与を行うこととした 投与間隔は最短で 4 週間 最長で 12 週間とした ただし 1 回目投与後に CR が得られた場合は 1 回投与とした 目標被験者数は ミリプラチンの CR 率を 4% と予測し 95% 信頼区間の下限が 15% を上回るために必要な被験者数として 15 例を設定した 有効性評価は 肝癌治療直接効果判定基準 に準じて抗腫瘍効果の判定を行い CR の割合を主要評価項目 CR+PR の割合を副次的評価項目とし 95% 信頼区間を算出した なお 有効性については効果判定委員会の判定を採用した 転帰 ( 再発 生存 死亡 ) につ

12 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 12 いては可能な限り調査した 安全性評価は 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 に従い判定した (3) 後期第 II 相臨床試験本剤の肝細胞癌に対する有効性 安全性及び薬物動態を検討することを目的とした 対象は肝切除術及び内科的局所療法の適応外の肝細胞癌患者とした 試験デザインは対照群を置いた並行群間比較とし 対照薬はヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルに懸濁して使用する薬剤として肝細胞癌 ( 肝動脈内投与 ) の効能を取得した唯一の薬剤であるジノスタチンスチマラマーを選択した また 両薬剤の調製方法が異なることから非盲検で実施した 本剤の投与液濃度は 2 mg/ ml ジノスタチンスチマラマーは 1 mg( 力価 )/ml とし いずれも投与液量は 6 ml を限度として腫瘍の大きさに従って投与した 1 回目投与後の画像診断において懸濁液の停滞が不十分でかつ腫瘍濃染像がある場合には 1 回目投与後 4 週間以降 12 週以内のできるだけ早期に 2 回目投与を行った 目標被験者数は実施可能性から 12 例とし ミリプラチンの安全性を評価するためには可能な限り多くの被験者での使用経験が望ましいことから ジノスタチンスチマラマー 1 に対して本剤を 2 の比で割り付けた 割付方法は 最大腫瘍径 (25 mm 未満と 25 mm 以上 ) 及び 実施医療機関 を要因とし 確率を用いた動的割付とした 有効性評価は 肝癌治療直接効果判定基準 に準じて抗腫瘍効果を判定し TE V の割合を主要評価項目とした 更に 固形がん化学療法の臨床効果判定基準 及び RECIST による CR+PR の割合を副次的評価項目とした 有効性については効果判定委員会による効果判定を採用し いずれの変数も点推定値及び両側 95% 信頼区間を算出した なお 両薬剤の有効性及び安全性を推定するための情報が不確実であり 実施可能症例数では十分な検出力が確保できない可能性があることから 投与群間の統計的な比較は行わなかった 転帰については再発 後治療 生存 死亡などについて調査した 安全性評価は 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 に従い判定した (4) 継続投与試験本剤の継続投与の希望に対応すること及び継続投与における有効性と安全性を検討することを目的とした 対象は後期第 II 相臨床試験に参加し本剤に割り付けられて TE V と判定された後 別部位に肝細胞癌の再発が認められた患者とした 試験デザインは無対照 非盲検試験とした 目標被験者数は最大で 8 例とし 有効性及び安全性は後期第 II 相臨床試験と同様に評価した また 1 回の投与ごとに登録を行い各々 1 例と扱った

13 試験番号 施設数 登録状況 : 総登録数 / 登録目標数 試験番号 1 11/ なし 9~18 ( 第 I 相臨床試験 ) 試験のデザイン 無対照 非盲検 (Fibonacci の変法による漸増法 ) 試験薬 / 比較対照薬投与量投与経路投与方法 ミリプラチン : ミリプラチン懸濁液を調製し 肝動脈内に投与する 投与液濃度は初回投与液濃 度を 6 mg/ml とし Fibonacci の変法に従って増量する 投与液量は腫瘍の大きさによって 6 ml を限度に適宜増減する ミリプラチン懸濁液の濃度は 2mg/mL を上限とし 最大許容量に達しない場合でもそれ以上の増量は行わない 表 ミリプラチンの臨床試験における有効性評価の要約 試験の目的 最大許容量 有効性及び薬物動態の検討 投与例数 / 評価例数 投与期間 男性 / 女性年齢中央値 ( 範囲 ) 11/11 投与回数は原 6/5 則として 1 回 66. 歳とする (53-73) 診断選択基準 主たるエンドポイント 肝細胞癌有効性 : 測定可能病変及び評価可能 組織学的あるいは血管造影 CT などにより臨床病変については 日本肝癌研究会的に肝細胞癌と診断された患者肝癌集学的治療効果判定基準作成委 他の治療法では効果が認められなかったか 他の員会 肝癌治療直接効果判定基準 治療法の適応外の患者に準じて 抗腫瘍効果の判定を行う 測定可能病変を有し かつできれば腫瘍マーカーまた 腫瘍マーカーについても上記が明らかに上昇した患者基準に準じて判定する 少なくとも 2 ヵ月以上の生存が期待できる患者安全性 : 日本癌治療学会の 副作用 原則として 下記の臓器機能を有し 十分な骨髄 の記載様式 を用いて安全性を検討腎 心肺機能が保たれている患者 肝臓についてはし 最大許容量を推定する なお 生理的に十分な代償機能を有すること (WBC 有害事象の調査対象基準を投与終了 3, /mm 3 PLT /mm 3 Hb 1 g/dl AST 3 ヵ月後までに発現したものとした (GOT) 2 U/L ALT(GPT) 2 U/L 血清ビリルビン ( 総ビリルビン ) 3 mg/dl 血清クレアチニン 1.2 mg/dl 心電図: 正常範囲内 ) 肝硬変を合併する患者では Child 分類で A 又は B の患者 ( 臨床病期 Ⅰ 又はⅡ) 選択的カテーテルの挿入に対し適切な肝動脈の構造を有し また 血管造影により投与液の 2/3 以上が腫瘍血管に流入すると判断される 腫瘍血管に富んだ肝細胞癌の患者 Performance Status(PS) が 1 2 の患者 前治療から少なくとも 4 週間以上経過し 前治療の影響のない患者 活動性の重複癌のない患者 原則として 2 歳以上 75 歳未満の患者 同意の得られた患者 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 13

14 試験番号 P1P21 ( 前期第 II 相臨床試験 ) 施設数 登録状況 : 総登録数 / 登録目標数 試験のデザイン 4 17/15 無対照 非盲検 表 ミリプラチンの臨床試験における有効性評価の要約 ( 続き ) 試験薬 / 比較対照薬投与量投与経路投与方法 ミリプラチン : ミリプラチン懸濁液を調製し 肝動脈内に投与する 投与液濃度は 2 mg/ml とし 投与液量は腫瘍の大きさによって 6 ml を限度に適宜増減する 試験の目的 有効性 安全性及び薬物動態の検討 投与例数 / 評価例数 投与期間 男性 / 女性年齢中央値 ( 範囲 ) 16/15 1 回目投与 4 週 14/1 経過後できる 65. 歳だけ早期に 2 (49-74) 回目投与を行う ただし 2 回目投与の時期は 1 回目投与 12 週後までは可とする また 1 回目投与後に実施する測定可能病変に対する画像診断で CR が得られた場合は 1 回投与のみとする 診断選択基準 主たるエンドポイント 肝細胞癌有効性 : 肝細胞癌に対する抗腫瘍効 組織学的あるいは臨床的( 血管造影 CT など ) 果の判定は 日本肝癌研究会肝癌に肝細胞癌と診断された患者集学的治療効果判定基準作成委員会 肝切除及び PEIT の適応外の患者 肝癌治療直接効果判定基準 に準 前治療として TAE あるいは化学療法を受けたこじて行う とのない患者 ( 肝切除術あるいは PEIT は可とする ただし 肝切除 n 後の断端再発及び PEIT 後の局所再発は不可とする ) 測定可能病変を有する患者 少なくとも 2 ヵ月以上の生存が期待できる患者 臨床病期 I 又は II の患者 下記の臓器機能を有し 十分な骨髄 腎 心肺機能が保たれている患者 肝臓については生理的に十分な代償機能を有すること (WBC 3, /µl PLT /µl Hb 9.5 g/dl AST(GOT) 2 U/L ALT(GPT) 2 U/L 血清ビリルビン ( 総ビリルビン ) 3 mg/dl 血清クレアチニン 施設正常上限値 血清アルブミン 3 g/dl) 選択的なカテーテル挿入のために適切な肝動脈の構造を有し また 血管造影により腫瘍濃染像が認められることを確認した患者 一般状態 Performance Status(PS) が 1 2 の患者 (ECOG の基準 ) 前治療 肝切除術又は PEIT のある場合はそれから少なくとも 4 週間以上経過し 前治療の影響のない患者 2 歳以上 75 歳未満の患者 本人から 文書で同意の得られた患者 主要評価項目 CR 率 ( 腫瘍縮小効果 1% あるいは壊死効果 1%) 副次的評価項目 CR+PR 率 ( 腫瘍縮小効果 5% 以上あるいは壊死効果 5% 以上 ) 安全性 : 安全性の評価は 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 により行う ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 14

15 試験番号 D1412 ( 後期第 II 相臨床試験 ) 施設数 登録状況 : 総登録数 / 登録目標数 17 総登録被験者数 :131 非投与 :5 ミリプラチン :85/8 ジノスタチンスチマラマー :41/4 試験のデザイン 確率を用いた動的割付 非盲検 表 ミリプラチンの臨床試験における有効性評価の要約 ( 続き ) 試験薬 / 比較対照薬投与量投与経路投与方法 ミリプラチン : ミリプラチン懸濁液を調製し 肝動脈内に投与する 投与液濃 実薬対照 度は 2 mg/ml と並行群間し 投与液量は腫瘍比較の大きさによって 6 ml を限度に適宜増減する ジノスタチンスチマラマー : ジノスタチンスチマラマー動注用懸濁液を調製し 肝動脈内に投与する 投与液濃度は 1 mg/ml とし 投与液量は腫瘍の大きさによって 6 ml を限度に適宜増減する 試験の目的 有効性と安全性の比較 薬物動態の検討 投与例数 / 評価例数 投与期間 男性 / 女性年齢中央値 ( 範囲 ) 85/83 1 回目投与後 5 7/ 歳 (48-74) 41/39 週 (±1 日 ) における画像診断において懸濁液の停滞が不十分でかつ腫瘍濃染像がある場合には 1 回目投与後 4 週以降 12 週以内のできるだけ早期に 3/9 追加投与 (2 回目投与 ) を行う 68. 歳 (52-74) 診断選択基準 肝細胞癌 組織学的あるいは臨床的( 血管造影 CT など ) に肝細胞癌と診断され 測定可能病変を有する患者 造影 CT( 早期 ) 画像において腫瘍濃染像が認められた患者 肝切除術 PEIT PMCT 又は RFA の適応外の患者 進行度分類(Stage) が II 又は III の患者 前治療がない患者又は前治療がある場合は下記の基準に該当する患者 ( 前治療として肝切除術を施行した場合は 肝切除術後の断端再発がない患者 前治療として PEIT PMCT RFA 又は TAE を施行した場合は 前治療部位の局所再発がない患者 前治療として TAI を施行した場合は その施行部位をすべて切除した患者 前治療として全身化学療法を受けていない患者 前治療としてジノスタチンスチマラマー又は白金製剤の投与を受けてない患者 ) 前治療として肝切除術 PEIT PMCT RFA 又は TAE を施行した場合は それから少なくとも 4 週間以上経過した患者 少なくとも 3 ヵ月以上の生存が期待できる患者 Child-Pugh 分類が A 又は B の患者 登録日前 2 週間以内において 主要臓器 ( 骨髄 主たるエンドポイント 有効性 : 有効性 ( 肝細胞癌に対する抗腫瘍効果 ) の判定基準として 腫瘍治療効果度 :TE V については 日本肝癌研究会肝癌治療直接効果判定基準 を用いる また CR 及び PR の判定基準は 固形がん化学療法の臨床効果判定基準 及び RESPONSE EVALUATION CRITERIA IN SOLID TUMORS (RECIST criteria) を用いる 主要評価項目 腫瘍治療効果度 TE V の割合 ( 日本肝癌研究会肝癌治療直接効果判定基準 による ) 副次的評価項目 CR+PR の割合 ( 固形がん化学療法の臨床効果判定基準 による ) CR+PR の割合 ( RECIST criteria による ) 安全性 : 安全性の評価は 日本癌治 腎 心 肺 ) の機能が十分に保持され かつ下記の療学会薬物有害反応判定基準 によ臨床検査値の基準を満たす患者 ( 白血球数 3, り行う /µl 血小板数 /µl 血色素量 9.5 g/dl AST(GOT) 施設基準値上限の 5 倍 ALT(GPT) 施設基準値上限の 5 倍 血清ビリルビン<3. mg/dl 血清クレアチニン 施設基準値上限 血清アルブミン 3. g/dl) Performance Status(PS) が 1 2 の患者 (ECOG の基準 ) 同意取得日における年齢が 2 歳以上 75 歳未満の患者 本人から 文書で同意の得られた患者 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 15

16 試験番号 D1418 ( 継続投与試験 ) 施設数 登録状況 : 総登録数 / 登録目標数 17 5/ 最大 8 非投与 :1 試験のデザイン 無対照 非盲検 表 ミリプラチンの臨床試験における有効性評価の要約 ( 続き ) 試験薬 / 比較対照薬投与量投与経路投与方法 ミリプラチン : ミリプラチン懸濁液を調製し 肝動脈内に投与する 投与液濃度は 2 mg/ml とし 投与液量は腫瘍の大きさによって 6 ml を限度に適宜増減する 試験の目的 投与例数 / 評価例数 投与期間 有効性 4/4 投与回数は同安全性の一病変に対し検討ては原則として 2 回までとするが 更なる別部位の再発について継続投与を行う場合を考慮して 継続投与回数の上限は設定しないものとする 男性 / 女性年齢中央値 ( 範囲 ) 診断選択基準 主たるエンドポイント 2/1 後期第 II 相臨床試験に参加した肝細胞癌の患者の有効性 : 有効性 ( 肝細胞癌に対する うち 下記の選択基準に合致し 除外基準に該当し抗腫瘍効果 ) の判定基準として 腫 男性の 1 ない患者とする 例は 2 回 ミリプラチンの投与を希望する患者 瘍治療効果度 :TE V については 日本肝癌研究会肝癌治療直接効果判 登録され 後期第 II 相臨床試験でミリプラチン投与群に割定基準 を用いる また CR 及び PR た 付られた患者 の判定基準は 固形がん化学療法の ミリプラチンの最終投与から 3 ヵ月 (1~14 週 ) 臨床効果判定基準 及び RESPONSE 3 例は後の画像診断が終了し 治験責任医師又は治験分担 EVALUATION CRITERIA IN SOLID 各々 59 医師による効果判定が確定している患者 TUMORS (RECIST criteria) を用い 歳 74 歳 後期第 II 相臨床試験で有効性の評価 ( 治験責任る 74 歳 医師又は治験分担医師による効果判定 ) で TE V と判定されたが 別部位に再発した患者 治験責任医師がミリプラチンの投与を必要と判断した患者 主要評価項目 腫瘍治療効果度 TE V の割合 ( 日本肝癌研究会肝癌治療直接効果判定基準 による ) 副次的評価項目 CR+PR の割合 ( 固形がん化学療法の臨床効果判定基準 による ) CR+PR の割合 ( RECIST criteria による ) 安全性 : 安全性の評価は 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 により行う ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 16

17 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 17 上記 4 試験における有効性評価に関わる主なデザインの相違点を表 に示した 試験名 試験デザイン 表 有効性評価に関わる主なデザインの相違点 用法 用量 選択基準 ( 抜粋 ) ( ミリプラチン ) 除外基準 ( 抜粋 ) 対照薬 主なエンドポイント ( 有効性 ) 後期第 II 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験 第 I 相臨床試験 継続投与試験 確率を用いた動的割付 非盲検 実薬対照 並行群間比較 無対照 非盲検 無対照 非盲検 (Fibonacci の変法による漸増法 ) 無対照 非盲検 肝切除術 PEIT PMCT 又は RFA の適応外の患者 進行度分類 (Stage) が II 又は III の患者 前治療がない患者又は前治 投与液濃度は 2 療がある場合は下記の基準 mg/ml とし 投与液量に該当する患者 ( 肝切除術後は腫瘍の大きさによの断端再発がない患者 前治って 6 ml を限度に適療として PEIT PMCT RFA 宜増減する 又は TAE を施行した場合は投与回数は最大 2 回 前治療部位の局所再発がな投与間隔は 4~12 週 い患者 前治療として TAI 投与液濃度は 2 mg/ml とし 投与液量は腫瘍の大きさによって 6 ml を限度に適宜増減する を施行した場合は その施行部位をすべて切除した患者等 ) Child-Pugh 分類が A 又は B の患者 肝切除及び PEIT の適応外の症例 前治療として TAE あるいは化学療法を受けたことのない症例 臨床病期 I 又は II の症例 投与回数は最大 2 回 投与間隔は 4~12 週 肝細胞癌の遠隔転移を有する症例 初回濃度を 6 mg/ml とし 12 mg/ml 2 mg/ml と増量し 投与液量は腫瘍の大きさによって 6 ml を限度 他の治療法では効果が認められなかったか 他の治療法の適応外の症例 肝硬変を合併する症例では 臨床病期 I 又は II に適宜増減する 投与回数は原則として 1 肝細胞癌の広範な遠隔転移回 を有する症例 ジノスタチンス チマラマー なし なし 投与液濃度は 2 mg/ml とし 投与液量 ミリプラチンの投与を希望は腫瘍の大きさによする患者って 6 ml を限度に適 後期第 II 相臨床試験で有宜増減する なし効性の評価を TE V と判定さ投与回数は同一病変れたが 別部位に再発した患に対しては原則 2 回者まで ただし継続投与回数の上限はなし [ 主要評価 ] TE V の割合 肝癌治療直接効果判定基準 [ 副次的評価 ] CR+PR の割合 固形がん化学療法の臨床効果判定基準 RECIST 肝癌治療直接効果判定基準 [ 主要評価 ]CR の割合 [ 副次的評価 ] CR+PR の割合 肝癌治療直接効果判定基準に準じて抗腫瘍効果判定を行う [ 主要評価 ] TE V の割合 肝癌治療直接効果判定基準 [ 副次的評価 ] CR+PR の割合 固形がん化学療法の臨床効果判定基準 RECIST 用法 用量 第 I 相臨床試験では 体表面積当たりの投与量を順次増量する方法をとることが多いが 本剤の対象は肝細胞癌であり 通常の静脈内投与あるいは水溶性薬剤の肝動脈内投与とは異なり 油性懸濁液を肝動脈より腫瘍局所に向けて投与し 腫瘍血管に懸濁液が充満した時点で終了するため 投与液量は腫瘍の大きさ 血行動態 カテーテルの位置 肝障害の

18 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 18 程度を勘案して個別に決定される 従って 投与液量は上限のみ設定し 用量の設定としては投与液濃度を増量する方法を採用することとした 初回濃度を動物モデルによる毒性試験成績から 6 mg/ml と設定し 12 mg/ml 2 mg/ml とヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルへの最大懸濁濃度まで増量し 腫瘍の大きさに従って最大 6 ml まで投与可能とした 投与回数は原則として 1 回とした 投与液量の上限設定にあたっては 投与液が標的外部位へ流入した場合の危険性を鑑み CL として安全に投与可能な最大量はジノスタチンスチマラマーについて承認された 1 回 6 ml であると考え 投与液量の上限を 6 ml と設定した 前期第 II 相臨床試験において投与液濃度は 第 I 相臨床試験の結果より推奨用量とされた 2 mg/ml とした 前期第 II 相臨床試験及び後期第 II 相臨床試験共に 投与液量は腫瘍の大きさに従って最大 6 ml まで投与可能とし 投与回数は最大 2 回 投与間隔は 4 週から 12 週以内とした 後期第 II 相臨床試験は 前期第 II 相臨床試験及び第 I 相臨床試験の結果より投与液濃度を 2 mg/ml とした 継続投与試験では後期第 II 相臨床試験と同用法 用量とし 投与回数は同一病変に対しては原則 2 回までとしたが 更なる別部位の再発があった場合を考慮し投与回数の上限は設定しなかった 対象疾患 いずれの試験も対象疾患は肝細胞癌としたが 詳細な組み入れ基準は各試験で異なった 第 I 相臨床試験は他の治療で効果が認められなかったか 他の治療法の適応外の患者を対象とした Stage について治験実施時に直接的な規定はしていないが 除外基準で 肝細胞癌の広範な遠隔転移を有する被験者 と定めているため 原発性肝癌取扱い規約 1992 年 2 月 第 3 版 における Stage IV-B を除く I II III IV-A の患者を対象とした 前期第 II 相臨床試験では 肝切除及び PEIT の適応外で 前治療として TACE あるいは化学療法を受けたことのない患者 かつ Stage については 第 I 相臨床試験と同様原発性肝癌取扱い規約 1992 年 2 月 第 3 版 における Stage IV-B を除く I II III IV-A の患者を対象とした 後期第 II 相臨床試験では 肝切除術 PEIT PMCT 又は RFA の適応外で 前治療がない又は前治療があるとしても局所治療で治療し前治療部位に局所再発がないか TAI を施行した場合はその施行部位をすべて切除した患者で かつ 原発性肝癌取扱い規約 2 年 11 月 第 4 版 における Stage II III の患者を対象とした 継続投与試験の目的は 後期第 II 相臨床試験に参加し本剤投与により TE V と判定された後で 別部位に再発した患者の継続投与の希望に対応すること 及び継続投与における有効性と安全性を検討することであり 特に Stage 等の条件を厳密に規定しなかった 後期第 II 相臨床試験では前期第 II 相臨床試験との相違点として RFA 又は PMCT の適応

19 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 19 患者を除いているが これは治療技術の進歩により後期第 II 相臨床試験実施時期には上記の内科的局所療法が普及していたためである また 後期第 II 相臨床試験では前期第 II 相臨床試験に比べて Stage I 及び IV-A の患者を除いているが これは本剤の代表的な適応患者を明確にした上で評価するために規定した すなわち Stage I は単発の 2 cm 以下の腫瘍であり 肝切除術 PEIT PMCT 又は RFA によって確実な効果の見込まれる場合が多く これらの治療法が TACE よりも優先されるため後期第 II 相臨床試験の対象から除いた Stage IV-A は 2 年 11 月に改訂された原発性肝癌取扱い規約 第 4 版 で 脈管侵襲あり に該当することになり TACE による治療では効果が得られ難いと考えられるため後期第 II 相臨床試験の対象から除いた なお 実際の治療現場においては背景肝の状況や年齢によって肝切除術が適切でない場合や 超音波で描出が不十分である腫瘍や占居部位に問題がある腫瘍等の内科的局所療法が適切でない場合などは 腫瘍の大きさや数や Stage には限定されずに TACE が実施されている 有効性評価項目 抗がん剤の抗腫瘍効果判定基準は従来から存在する 固形がん化学療法の臨床効果判定基準 や国際的な基準である RECIST の他に 肝細胞癌治療に特化した基準として 肝癌治療直接効果判定基準 がある 各抗腫瘍効果判定基準間の主な差異を表 に示した 抗腫瘍効果の判定はいずれの試験も 肝癌治療直接効果判定基準 を採用した 肝癌治療直接効果判定基準 は 腫瘍の縮小に加え 造影 X 線 CT による腫瘍の壊死を加味して抗腫瘍効果を判定する基準であり 肝細胞癌において TACE や RFA PEIT PMCT など腫瘍壊死を来す治療では 腫瘍が完全壊死となっても明らかな腫瘍縮小や消失を示さない事例が見られることから 日本肝癌研究会により設定された 従って腫瘍縮小率のみで判定する 固形がん化学療法の臨床効果判定基準 や RECIST を用いるよりは 肝癌治療直接効果判定基準 を判定基準として採用することが妥当と考えた また 固形がん化学療法の臨床効果判定基準 や RECIST では 4 週間以上の効果の持続を見ているが 肝癌治療直接効果判定基準 においても投与終了 3 ヵ月後の時点で判定するため 実質的に効果の持続を含めて判定していると考えられる 各試験の主要評価項目について下記に示した 第 I 相臨床試験では 造影 X 線 CT による腫瘍壊死を従来の腫瘍縮小効果と合わせて効果判定の基準とした 肝癌治療直接効果判定基準 を用いて抗腫瘍効果を判定したが 主要評価項目は特定しなかった 前期第 II 相臨床試験においては 肝癌治療直接効果判定基準 に準じ 壊死効果と腫瘍縮小率から判定する TE 新病巣の有無 随伴病巣治療効果を併せて判定する総合評価の CR の割合を主要評価項目とした 本治療法が肝動脈内投与という局所療法であることを考慮すると より高い水準の有効性が求められると考えたため CR+PR の割合ではなく

20 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 2 CR の割合を主要評価項目とした なお CTD における解析では CR を判定する上で TE も評価しているため 前期第 II 相臨床試験の TE も提示した 後期第 II 相臨床試験及び継続投与試験では 肝癌治療直接効果判定基準 による TE を採用した これは肝内再発あるいは多中心性発癌を含め治療後再発率の高い肝細胞癌においては局所を継続的に制御していくことが極めて重要であり かつ 本療法は標的とする病変のみへの効果を期待する治療法であることから 新病巣の有無 随伴病巣治療効果を併せて評価する総合評価よりも 治療部位のみの効果を判定する TE が適切と考えたからである また より治癒や延命につながると考えられる TE V の割合 ( 壊死効果 1% 又は腫瘍縮小率 1%) を主要評価項目とした なお 臨床試験開始後の 24 年に改訂された 肝癌治療直接効果判定基準 では治療効果判定は局所治療効果すなわち 狙った病巣に対する効果 で評価することが明記された 更に後期第 II 相臨床試験においては 従来からの抗がん剤の判定基準として用いられてきた腫瘍の縮小と新病変の有無を加味した 固形がん化学療法の臨床効果判定基準 及び腫瘍の縮小と新病変の有無を加味した基準で国際的に知られた基準である RECIST による CR+PR の割合を副次的評価項目とした

21 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 21 判定基準 評価項目 測定 判定 判定区分 判定時期又は期間 表 各抗腫瘍効果判定基準間の主な差異 肝癌治療直接効果判定基準 ( 腫瘍治療効果度 TE 部分を抜粋 ) 壊死効果 腫瘍縮小率 壊死所見 腫瘍の最大断面における長径とそれに直交する最大径 壊死効果 = 各腫瘍における治療後壊死所見が得られた領域の面積の総和 / 各腫瘍の治療後の面積の総和 1 腫瘍縮小率 = {( 治療前の積 )-( 治療後の積 )}/ ( 治療前の積 ) 1 壊死効果 1% 又は腫瘍 TE V 縮小率 1% TE IV TE III TE II TE I 壊死効果 5% 以上 1% 未満又は腫瘍縮小率 5% PR 以上 1% 未満 壊死効果 25% 以上 5% 未満又は腫瘍縮小率 25% 以 MR 上 5% 未満 壊死効果 25% 未満及び腫瘍縮小率 25% 未満壊死効果にかかわらず 腫瘍が 25% 以上増大 固形がん化学療法の臨床効果判定基準 腫瘍縮小率 腫瘍の長径とそれに直角に交わる最大径 腫瘍縮小率 = {( 治療前の積 )-( 治療後の積 )} /( 治療前の積 ) 1 CR 1% 5% 以上 1% 未満 5% 以上 1% 未満 25% 以上 5% 未満 腫瘍縮小率 RECIST 全標的病変の最長径 腫瘍縮小率 = {( 治療前の長径の和 )-( 治療後の長径の和 )}/( 治療前の長径の和 ) 1 4 週間以上の持続あり CR 1% 4 週間以上の持続あり 持続あり 持続なし 持続あり PR SD NC 5% 未満持続あり PD PD 本治験では 原則投与終了 3 ヵ月 4 週間以上の持続後に実施 画像診断が実施できず判定できない場合は判定不能 (NE) とした 25% 以上増大又は新病変の出現 本治験では 何らかの理由で効果判定ができない場合は判定不能 (NE) とした 新病変考慮なし考慮あり考慮あり 3% 以上 1% 未満 CR PR PD 以外 持続あり 持続あり 2% 以上増大又は新病変の出現 4 週間以上の持続本治験では 何らかの理由で効果判定ができない場合は判定不能 (NE) とした

22 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 個々の試験結果の要約 第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験及び継続投与試験の結果に ついて以下に要約した (1) 第 I 相臨床試験本剤の肝動脈内投与における最大許容量の推定と肝細胞癌に対する有効性 薬物動態学的検討を目的として 他の治療法では無効か適応外の肝細胞癌患者 11 例を対象として無対照 非盲検試験 (Fibonacci の変法による漸増法 ) を実施した 抗がん剤の第 I 相臨床試験では 体表面積当たりの投与量を順次変更する方法を選択することが多い 本剤は通常の静脈内投与あるいは水溶性薬剤の肝動脈内投与ではなく 油性懸濁液を肝動脈より局所投与し 腫瘍血管に懸濁液が充満した時点で終了するため 投与液量は腫瘍の大きさ 血行動態 カテーテルの位置 肝障害の程度を勘案して個別に決定される 従って投与液濃度を変更する方法を選択した 初回濃度を動物モデルによる毒性試験より 6 mg/ml と設定し Fibonacci の変法に従って副作用の程度を見ながら 12 mg/ml 2 mg/ml に増量した また 投与液量は上限を 6 ml とし 本剤が腫瘍血管に充満した時点で投与終了とした 6 mg/ml 及び 12 mg/ml では各 3 例の被験者に投与され 安全性上特に問題となる副作用はなく 2 mg/ml に増量した 2 mg/ml では 3 例の投与が終了した段階で 1 例に 1 グレードの変動を伴うグレード 3 の血小板数減少が認められ 3 例の追加が必要となった 追加で 2 例に投与された時点で グレード 2 以上の副作用を経験した被験者は 5 例中 3 例となった あと 1 例追加して 6 例とする場合 追加する 1 例がグレード 2 以上の副作用を発現する場合には 最大許容量は 2 mg/ml( 投与液量上限 6 ml) と推定できるが 本剤の懸濁可能な濃度は最大 2 mg/ml であることを勘案すると 6 例目の投与結果に関わらず第 II 相臨床試験の推奨用量は 2 mg/ml( 投与液量上限 6 ml) となるため 6 例目の投与は行わず 最大許容量は 2 mg/ml 以上 ( 投与液量上限 6 ml) と推定した 有効性については 12 mg/ml で CR 1 例 2 mg/ml で PR 1 例が得られ 有効率 (CR+PR の割合 ) は 18.2%(2/11) であった 以上より本剤の最大許容量は 2 mg/ml 以上 ( 投与液量上限 6 ml) と推定されたが 懸濁可能な最大濃度が 2 mg/ml であることを踏まえ 前期第 II 相臨床試験の推奨用量を 2 mg/ml( 投与液量上限 6 ml) とした また本治験は第 I 相段階であり 低い用量レベルでの被験者が含まれていること 進行した被験者が多く全例再発例でシスプラチンによる前治療無効例が 11 例中 7 例含まれていることを考慮すると 本剤は肝細胞癌に対して有用である可能性が示唆された (2) 前期第 II 相臨床試験肝細胞癌に対する本剤の第 I 相臨床試験で得られた推奨用量における有効性 安全性及

23 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 23 び体内動態を検討する目的で 肝細胞癌患者 17 例を対象として無対照 非盲検試験を実施した 有効性の主要評価項目は CR の割合 ( 肝癌治療直接効果判定基準 ) 副次的評価項目は CR+PR の割合 ( 肝癌治療直接効果判定基準 ) とし 投与回数は最大 2 回 投与液量は 1 回当たり 6 ml を上限として腫瘍の大きさに従って投与した 有効性及び安全性の評価対象は 15 例で 主要評価項目である CR の割合は 6.%(9/15) PR と判定された被験者がいなかったため副次的評価項目である CR+PR の割合も 6.% (9/15) であった 安全性については グレード 2 以下で発現頻度の高い有害事象として発熱や疼痛が認められたが肝動脈内投与時によく見られる投与直後の一過性の事象であった グレード 3 以上の有害事象として肝機能に関連する臨床検査値異常が認められたが いずれも慢性肝炎あるいは肝硬変を合併しており 肝動脈内投与されることを考慮すると必ずしも臨床的に重篤な事象ではないと考えた また 抗がん剤に特有の骨髄障害や白金製剤に顕著な重度の腎機能障害に類する有害事象は認められなかった 本剤に特徴的な有害事象として全例に好酸球増多が発現したが 1 回目投与より 2 回目投与で程度が軽減しており すべての被験者が投与 4 週後には回復していること IgE 上昇が見られなかったことを考慮するとアレルギーやアナフィラキシーなどの免疫学的な変化に結びつくものではないと判断した 以上より本剤は肝細胞癌に対する抗腫瘍効果が期待され 安全性についてもグレード 4 の重篤な事象は認められずほとんどが投与 4~6 週後には回復していることから コントロール可能で忍容可能であると考えられた (3) 後期第 II 相臨床試験肝細胞癌に対する本剤の有効性 安全性 薬物動態を検討することを目的に 肝細胞癌患者 131 例を対象としてジノスタチンスチマラマーを対照薬とした並行群間比較試験を実施した 有効性の主要評価項目は TE V の割合 ( 肝癌治療直接効果判定基準 ) 副次的評価項目は CR+PR の割合 ( 固形がん化学療法の臨床効果判定基準及び RECIST) 安全性は 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 に従い判定し いずれの薬剤も投与回数は最大 2 回 投与液量は 1 回当たり 6 ml を上限として腫瘍の大きさに従って投与した 有効性及び安全性の評価対象はミリプラチン投与群が 83 例 ジノスタチンスチマラマー投与群が 39 例で 主要評価項目である TE V の割合はミリプラチン投与群が 26.5% (22/83) ジノスタチンスチマラマー投与群が 17.9%(7/39) であり 両群で同程度であった 副次的評価項目は CR+PR の割合 ( 固形がん化学療法の臨床効果判定基準 ) はミリプラチン投与群が 2.5%(17/83) ジノスタチンスチマラマー投与群が 23.1%(9/39) CR+PR の割合 (RECIST) はミリプラチン投与群が 24.1%(2/83) ジノスタチンスチマラマー投与群が 25.6%(1/39) であり 両群で同程度であった ミリプラチン投与群は 1 回目投与後に比較して 2 回目投与後に有害事象の発現割合が

24 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 24 減少する傾向があったが ジノスタチンスチマラマー投与群では 2 回目投与後に有害事象の発現割合が増加する傾向があった 死亡 重篤 投与の中止に至る有害事象の発現リスクはミリプラチンとジノスタチンスチマラマーで大きくは異ならないと考えられた 本剤特有の有害事象として好酸球数の増加があった 好酸球の増加は発熱を伴うものの 2 回目投与後の発現割合は低くなっており特に処置なく回復し アナフィラキシー反応に結びつく可能性は低いと考えられた また 腎障害の発現はなかったものの腎機能に関連する臨床検査値異常変動はミリプラチン投与群に多かった 一方 ジノスタチンスチマラマー投与群は投与部位における血管障害が高頻度に発現すること 及び不可逆的な肝臓に関連する有害事象発現リスクが高いことなど 再発を繰り返す肝細胞癌において後治療への支障や予後に悪影響を与えるリスクが高いことが示唆され 総合すると 本剤の方が安全で使いやすい薬剤であると考えられた 以上より本剤は ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルに懸濁し肝動脈内に投与する CL として唯一の既承認医薬品であるジノスタチンスチマラマーに比較して同程度の抗腫瘍効果を示し 安全で使いやすく 有用な薬剤であると考えられた 2 年月日に実施した相談 (# 参照 ) における との助言を踏まえ 後期第 II 相臨床試験に組み入れられた被験者に関して 各実施医療機関の治験責任医師に 登録時点で CE が優先される被験者 であったか否かを調査した 後期第 II 相臨床試験の有効性及び安全性の解析対象集団 122 例 ( ミリプラチン投与群 83 例 ジノスタチンスチマラマー投与群 39 例 ) 全例について調査結果が得られ CE が優先される被験者 ( 以下 CE の対象であった被験者 ) 以外の被験者( 以下 CL の対象であった被験者 ) は 39 例 ( ミリプラチン投与群 27 例 ジノスタチンスチマラマー投与群 12 例 ) であった CL の対象であった被験者に関しては CL を選択した理由を調査した CL を選択した理由として 肝機能へのダメージが大きいと予測されるため が 92.3%(36/39) 選択的に塞栓できず 胆癌領域に比べ塞栓範囲が大きくなると思われるため が 17.9%(7/39) そのほか が 7.7%(3/39)( 重複回答 ) であった ( 表 参照 ) 追加調査結果は 参考資料として第 5 部に添付した ( 参 1 参照 )

25 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 25 (4) 継続投与試験本剤の継続投与の希望に対応すること及び継続投与における有効性と安全性を検討することを目的として 後期第 II 相臨床試験に参加し本剤投与群に割り付けられて TE V と判定された後 別部位に肝細胞癌の再発が認められた患者を対象として無対照 非盲検試験を実施し のべ 4 例 ( うち 1 例は 2 回投与され 2 例と扱った ) に投与された 有効性の主要評価項目は TE V の割合 ( 肝癌治療直接効果判定基準 ) 副次的評価項目は CR+PR の割合 ( 固形がん化学療法の臨床効果判定基準及び RECIST) 安全性は 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 に従い判定し 投与液量は 1 回当たり 6 ml を上限として腫瘍の大きさに従って投与した 投与回数については新たな再発がある場合を考慮し 継続投与が可能な投与回数の上限は設定しないが 原則として 1 つの部位当たりの投与回数は 2 回までとした 主要評価項目である TE V は 4 例中 1 例であった 副次的評価項目の CR+PR( 固形がん化学療法の臨床効果判定基準及び RECIST) はいずれも 4 例中 1 例であった 安全性については後期第 II 相臨床試験の安全性成績と比較して新たな有害事象は各々 1 例に発現した 血中アルブミン増加 点滴部位紅斑 のみであり 肝細胞癌の治療において特に問題となる事象は認められなかった

26 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 全試験を通しての結果の比較と解析 試験対象集団 (1) 人口統計学的特性及びその他の基準値全試験の有効性評価対象例について 人口統計学的特性及びその他の基準値の特性を表 に示した 人口統計学的特性及びその他の基準値のうち 腫瘍数 最大腫瘍径については客観的にかつ統一的に測定された効果判定委員会データを用いた Stage は測定可能病変以外も含んだ腫瘍の進行度を分類するという観点から投与前に治験責任医師又は治験分担医師にて判定されたデータを用いた なお 第 I 相臨床試験及び前期第 II 相臨床試験については原発性肝癌取扱い規約 (2 年 11 月 第 4 版 ) に従って新たに Stage を導出した また 投与部位については 複数の投与部位から投与された被験者は最も末梢の動脈に分類した 第 I 相臨床試験 有効性評価対象例は 11 例であった 内訳は 6 mg/ml が 3 例 12 mg/ml が 3 例 2 mg/ml が 5 例であった 性別は男性 6 例 女性 5 例 平均年齢は 67 歳 全例が前治療有であった 腫瘍数は 1 個及び 2 個が各々 36.4%(4/11) と多かった 最大腫瘍径は 3 mm 超が 9.9% (1/11) Stage は Stage IV-A が 72.7%(8/11) と多かった 占居部位は 1 部位では P が 18.2% (2/11) のみであり 複数部位が多くを占めた 背景肝は肝硬変が 9.9%(1/11) 肝炎ウイルス有の被験者のうち HCV 抗体陽性が 81.8% (9/11) と多かった Child-Pugh 分類は A が 18.2%(2/11) B が 45.5%(5/11) であり C も存在した 36.4%(4/11) 投与前臨床検査値では 血小板数はグレード が 36.4%(4/11) AST(GOT) はグレード が 9.1%(1/11) ALT(GPT) はグレード が %(/11) 総ビリルビンはグレード が 72.7%(8/11) プロトロンビン時間はグレード が 1%(11/11) であった 投与回数は原則 1 回で 投与部位は区域 亜区域動脈が 81.8%(9/11) と多かった 前期第 II 相臨床試験 有効性評価対象例は 15 例であった 性別は男性 14 例 女性 1 例 平均年齢は 64 歳 前治療無は 73.3%(11/15) であった 腫瘍数は 1 個が 53.3%(8/15) と多く 次いで 2 個が 33.3%(5/15) であった 最大腫瘍径は 2 mm 以下が 6.%(9/15) と多かった Stage は Stage I が 33.3%(5/15) Stage II が 46.7%(7/15) Stage III が 2.%(3/15) であった 占居部位は 1 部位では P A が各々 6.7% (1/15) 6.%(9/15) で右葉が多く 複数部位は 2 部位が 13.3%(2/15) であった 背景肝は肝硬変が 66.7%(1/15) 慢性肝炎が 26.7%(4/15) 肝炎ウイルス有の被験者のうち HBs 抗原陽性が 15.4%(2/15) HCV 抗体陽性が 84.6%(11/15) Child-Pugh 分類は A が 8.%(12/15) B が 2.%(3/15) であった

27 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 27 投与前臨床検査値では 血小板数はグレード が 6.%(9/15) AST(GOT) はグレード が %(/15) ALT(GPT) はグレード が 13.3%(2/15) 総ビリルビンはグレード が 6.%(9/15) プロトロンビン時間はグレード が 73.3%(11/15) であった 投与回数は 1 回が 26.7%(4/15) 2 回が 73.3%(11/15) 2 回投与例の投与間隔は 7 日以上が 63.6%(7/15) と多く 投与部位は区域 亜区域動脈が 8.%(12/15) と多かった 後期第 II 相臨床試験 有効性評価対象例はミリプラチン投与群 83 例 ジノスタチンスチマラマー投与群 39 例であった ミリプラチン投与群 83 例のうち 性別は男性 7 例 女性 13 例 平均年齢は 66 歳 前治療無は 69.9%(58/83) であった 前治療有のうち 手術が 48.%(12/25) と多く 前治療回数は 1 回が 52.%(13/25) と多かった 腫瘍数は 1 個が 39.8%(33/83) と多く 次いで 2 個が 31.3%(26/83) であった 最大腫瘍径は 2 mm< 3 mm が 36.1%(3/83) と多かった Stage は Stage II が 54.2%(45/83) Stage III が 45.8%(38/83) であった 占居部位は 1 部位では P A が各々 14.5%(12/83) 18.1%(15/83) で右葉が多く 複数部位では 2 部位が 38.6%(32/83) と最も多かった また 一葉が 57.8%(48/83) 両葉が 42.2%(35/83) であった 背景肝は慢性肝炎あるいは肝繊維症が 3.1%(25/83) 肝硬変が 69.9%(58/83) 肝炎ウイルス有の被験者のうち HBs 抗原陽性が 13.6%(9/66) HCV 抗体陽性が 83.3%(55/66) Child-Pugh 分類は A が 73.5%(61/83) B が 26.5%(22/83) であった 投与前臨床検査値では 血小板数はグレード が 65.1%(54/83) AST(GOT) はグレード が 13.3%(11/83) ALT(GPT) はグレード が 25.3%(21/83) 総ビリルビンはグレード が 77.1%(64/83) プロトロンビン時間はグレード が 67.5%(56/83) であった 投与回数は 1 回が 32.5%(27/83) 2 回が 67.5%(56/83) 2 回投与例の投与間隔は 7 日以上が 55.4%(31/56) と多かった 投与部位は区域 亜区域動脈が 81.9%(68/83) と多かった 被験者背景のうちミリプラチン投与群とジノスタチンスチマラマー投与群と比較して 2% 以上の差が認められたカテゴリーを含む項目は 投与前血小板数 及び 投与前 ALT (GPT) であった 後期第 II 相臨床試験で実施した追加調査の結果 CE の対象であった集団及び CL の対象であった集団の人口統計学的特性及びその他の基準値の特性を表 に示した CE の対象であった被験者 83 例 ( 以下 CE) と CL の対象であった被験者 39 例 ( 以下 CL) について分布に 2% 以上の相違が見られた項目は 占居部位 CE:3 部位 3.6%(3/83) CL:3 部位 25.6%(1/39) 占居部位( 一葉又は両葉 ) CE: 一葉 75.9%(63/83) 両葉 24.1%(2/83) CL: 一葉 35.9%(14/39) 両葉 64.1%(25/39) 腫瘍数 CE:1 個 44.6% (37/83) 4 個以上 9.6%(8/83) CL:1 個 15.4%(6/39) 4 個以上 33.3%(13/39) 最大

28 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 28 腫瘍径 CE:2 mm 以下 12.%(1/83) CL:2 mm 以下 41.%(16/39) Child-Pugh 分類 CE:A 84.3%(7/83) B 15.7%(13/83) CL:A 59.%(23/39) B 41.%(16/39) 投与部位 CE: 右 左 中肝動脈 15.7%(13/83) 区域 亜区域動脈 83.1%(69/83) CL: 右 左 中肝動脈 35.9%(14/39) 区域 亜区域動脈 61.5%(24/39) であった CL の対象であった集団は CE の対象であった集団に比較して腫瘍の占居部位が広い被験者 腫瘍数の多い被験者 最大腫瘍径が 2 mm 以下の被験者 Child-Pugh 分類 B の被験者が多く また 投与部位に関しては区域 亜区域動脈から投与した被験者は少なかった (2) 人口統計学的特性及びその他の基準値に関する試験間の差異人口統計学的特性及びその他の基準値のうち 腫瘍因子及び肝機能因子に関して 後期第 II 相臨床試験と前期第 II 相臨床試験における分布の相違を検討した 腫瘍因子 < 腫瘍数 > 後期第 II 相臨床試験では 3 個が 15.7%(13/83) 4 個以上が 13.3%(11/83) 前期第 II 相臨床試験では 3 個 4 個以上のいずれも 6.7%(1/15) であり 後期第 II 相臨床試験において腫瘍数が 3 個以上の被験者の割合が高かった < 最大腫瘍径 > 後期第 II 相臨床試験では 2 mm< 3 mm が 36.1%(3/83) と最も多く 2 mm 以下は 2.5%(17/83) であったが 前期第 II 相臨床試験では 2 mm 以下が 6.%(9/15) と半数以上を占めており 後期第 II 相臨床試験において最大腫瘍径が大きい被験者が多かった < 占居部位 > 腫瘍数が多くなれば 腫瘍の占居部位が複数にまたがる可能性が高いと考えられるが 後期第 II 相臨床試験では一葉占居が 57.8%(48/83) 両葉占居が 42.2%(35/83) であったが 前期第 II 相臨床試験では 1 例を除いた 93.3%(14/15) が一葉占居であり 後期第 II 相臨床試験において腫瘍が両葉を占居している被験者が多かった <Stage> 後期第 II 相臨床試験では Stage II と Stage III が約半数ずつであったが 前期第 II 相臨床試験では Stage I が 33.3%(5/15) II が 46.7%(7/15) III が 2.%(3/15) であった 後期第 II 相臨床試験では選択基準で Stage II 又は III と規定したため Stage I は存在しなかった 肝機能因子 < 投与前 AST(GOT)> 後期第 II 相臨床試験ではグレード 2 以上が 24.1%(2/83) であったが 前期第 II 相臨床試験では 4.%(6/15) であり 前期第 II 相臨床試験においてグレード 2 以上の被験者が

29 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 29 多かった < 投与前 ALT(GPT)> 後期第 II 相臨床試験ではグレード 2 以上が 28.9%(24/83) であったが 前期第 II 相臨床試験では 46.7%(7/15) であり 前期第 II 相臨床試験においてグレード 2 以上の被験者が多かった < 投与前総ビリルビン> 後期第 II 相臨床試験ではグレード 2 以上が 22.9%(19/83) であったが 前期第 II 相臨床試験では 4.%(6/15) であり 前期第 II 相臨床試験においてグレード 2 以上の被験者が多かった

30 表 人口統計学的特性及びその他の基準値の特性 試験名 第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験 2 試験合計 薬剤名投与液濃度 6 mg/ml ミリプラチン 12 mg/ml 2 mg/ml 全体 ミリプラチン 2 mg/ml ミリプラチン 2 mg/ml ジノスタチンスチマラマー 1 mg/ml ミリプラチン 2 mg/ml N 性別 男 ( 54 5 % ) 14 ( 93 3 % ) 7 ( 84 3 % ) 3 ( 76 9 % ) 84 ( 85 7 % ) 女 ( 45 5 % ) 1 ( 6 7 % ) 13 ( 15 7 % ) 9 ( 23 1 % ) 14 ( 14 3 % ) 年齢 ( 歳 ) 平均値 < ( 27 3 % ) 7 ( 46 7 % ) 25 ( 3 1 % ) 11 ( 28 2 % ) 32 ( 32 7 % ) 年齢分布 ( 歳 ) 65 < ( 36 4 % ) 5 ( 33 3 % ) 31 ( 37 3 % ) 14 ( 35 9 % ) 36 ( 36 7 % ) ( 36 4 % ) 3 ( 2 % ) 27 ( 32 5 % ) 14 ( 35 9 % ) 3 ( 3 6 % ) 前治療 無 ( % ) 11 ( 73 3 % ) 58 ( 69 9 % ) 26 ( 66 7 % ) 69 ( 7 4 % ) 有 ( 1 % ) 4 ( 26 7 % ) 25 ( 3 1 % ) 13 ( 33 3 % ) 29 ( 29 6 % ) 手術 ( % ) 1 ( 25 % ) 12 ( 48 % ) 7 ( 53 8 % ) 13 ( 44 8 % ) PEIT ( % ) 1 ( 25 % ) 4 ( 16 % ) 1 ( 7 7 % ) 5 ( 17 2 % ) PMCT ( % ) ( % ) 1 ( 4 % ) 1 ( 7 7 % ) 1 ( 3 4 % ) RFA ( % ) ( % ) 3 ( 12 % ) 2 ( 15 4 % ) 3 ( 1 3 % ) 前治療 TAE ( 27 3 % ) ( % ) 3 ( 12 % ) 1 ( 7 7 % ) 3 ( 1 3 % ) ( 初回治療 ) Chemolipiodolization or TAE + 切除 ( % ) 2 ( 5 % ) ( % ) 1 ( 7 7 % ) 2 ( 6 9 % ) Chemolipiodolization ( 72 7 % ) ( % ) 1 ( 4 % ) ( % ) 1 ( 3 4 % ) 放射線 ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) 前治療回数 ( 回 ) その他 ( % ) ( % ) 1 ( 4 % ) ( % ) 1 ( 3 4 % ) ( 27 3 % ) 1 ( 25 % ) 13 ( 52 % ) 9 ( 69 2 % ) 14 ( 48 3 % ) ( 18 2 % ) ( % ) 6 ( 24 % ) 2 ( 15 4 % ) 6 ( 2 7 % ) 3 以上 ( 54 5 % ) 3 ( 75 % ) 6 ( 24 % ) 2 ( 15 4 % ) 9 ( 31 % ) 2 試験合計 : 前期第 II 相臨床試験 + 後期第 II 相臨床試験 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 3

31 試験名 薬剤名 ミリプラチン 投与液濃度 6 mg/ml 12 mg/ml 2 mg/ml N 占居部位 占居部位 ( 一葉又は両葉 ) Stage 腫瘍数 最大腫瘍経 (mm) 表 人口統計学的特性及びその他の基準値の特性 ( 続き ) 第 I 相臨床試験 全体 前期第 II 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験 ミリプラチン ミリプラチン ジノスタチンスチマラマー 2 mg/ml 2 mg/ml 1 mg/ml 2 試験合計ミリプラチン 2 mg/ml P ( 18.2 % ) 1 ( 6.7 % ) 12 ( 14.5 % ) 8 ( 2.5 % ) 13 ( 13.3 % ) A ( % ) 9 ( 6. % ) 15 ( 18.1 % ) 9 ( 23.1 % ) 24 ( 24.5 % ) M ( % ) 2 ( 13.3 % ) 2 ( 2.4 % ) ( % ) 4 ( 4.1 % ) L ( % ) ( % ) 6 ( 7.2 % ) 2 ( 5.1 % ) 6 ( 6.1 % ) C ( % ) 1 ( 6.7 % ) 1 ( 1.2 % ) ( % ) 2 ( 2. % ) 2 部位 ( 27.3 % ) 2 ( 13.3 % ) 32 ( 38.6 % ) 16 ( 41. % ) 34 ( 34.7 % ) 3 部位 2 2 ( 18.2 % ) ( % ) 11 ( 13.3 % ) 2 ( 5.1 % ) 11 ( 11.2 % ) 4 部位 ( 27.3 % ) ( % ) 4 ( 4.8 % ) 2 ( 5.1 % ) 4 ( 4.1 % ) 5 部位 1 1 ( 9.1 % ) ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) 一葉 ( 18.2 % ) 14 ( 93.3 % ) 48 ( 57.8 % ) 29 ( 74.4 % ) 62 ( 63.3 % ) 両葉 ( 81.8 % ) 1 ( 6.7 % ) 35 ( 42.2 % ) 1 ( 25.6 % ) 36 ( 36.7 % ) I ( % ) 5 ( 33.3 % ) ( % ) ( % ) 5 ( 5.1 % ) II 1 1 ( 9.1 % ) 7 ( 46.7 % ) 45 ( 54.2 % ) 19 ( 48.7 % ) 52 ( 53.1 % ) III 2 2 ( 18.2 % ) 3 ( 2. % ) 38 ( 45.8 % ) 2 ( 51.3 % ) 41 ( 41.8 % ) IV-A ( 72.7 % ) ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) IV-B ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) ( 36.4 % ) 8 ( 53.3 % ) 33 ( 39.8 % ) 1 ( 25.6 % ) 41 ( 41.8 % ) ( 36.4 % ) 5 ( 33.3 % ) 26 ( 31.3 % ) 11 ( 28.2 % ) 31 ( 31.6 % ) ( 9.1 % ) 1 ( 6.7 % ) 13 ( 15.7 % ) 8 ( 2.5 % ) 14 ( 14.3 % ) 4 以上 ( 18.2 % ) 1 ( 6.7 % ) 11 ( 13.3 % ) 1 ( 25.6 % ) 12 ( 12.2 % ) 2 ( % ) 9 ( 6. % ) 17 ( 2.5 % ) 9 ( 23.1 % ) 26 ( 26.5 % ) 2< ( 9.1 % ) 3 ( 2. % ) 3 ( 36.1 % ) 12 ( 3.8 % ) 33 ( 33.7 % ) 3< < ( 63.6 % ) 2 ( 13.3 % ) 27 ( 32.5 % ) 12 ( 3.8 % ) 29 ( 29.6 % ) ( 27.3 % ) 1 ( 6.7 % ) 9 ( 1.8 % ) 6 ( 15.4 % ) 1 ( 1.2 % ) 2 試験合計 : 前期第 II 相臨床試験 + 後期第 II 相臨床試験 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 31

32 表 人口統計学的特性及びその他の基準値の特性 ( 続き ) 試験名 第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験 2 試験合計 薬剤名 ミリプラチン ミリプラチン ミリプラチン ジノスタチンスチマラマー ミリプラチン 投与液濃度 6 mg/ml 12 mg/ml 2 mg/ml 全体 2 mg/ml 2 mg/ml 1 mg/ml 2 mg/ml N 正常 ( % ) 1 ( 6.7 % ) ( % ) ( % ) 1 ( 1. % ) 背景肝慢性肝炎あるいは肝線維症 1 1 ( 9.1 % ) 4 ( 26.7 % ) 25 ( 3.1 % ) 14 ( 35.9 % ) 29 ( 29.6 % ) 肝硬変 ( 9.9 % ) 1 ( 66.7 % ) 58 ( 69.9 % ) 25 ( 64.1 % ) 68 ( 69.4 % ) 無 ( % ) 2 ( 13 3 % ) 17 ( 2.5 % ) 8 ( 2.5 % ) 19 ( 19.4 % ) 有 ( 1 % ) 13 ( 86.7 % ) 66 ( 79.5 % ) 31 ( 79.5 % ) 79 ( 8.6 % ) 肝炎ウイルス HBs 抗原陽性 1 1 ( 9.1 % ) 2 ( 15.4 % ) 9 ( 13.6 % ) 1 ( 3.2 % ) 11 ( 13.9 % ) HCV 抗体陽性 ( 81.8 % ) 11 ( 84.6 % ) 55 ( 83.3 % ) 3 ( 96.8 % ) 66 ( 83.5 % ) HBs 抗原 HCV 抗体陽性 1 1 ( 9.1 % ) ( % ) 2 ( 3. % ) ( % ) 2 ( 2.5 % ) アルコール性肝障害 無 ( 1 % ) 14 ( 93 3 % ) 7 ( 84.3 % ) 36 ( 92.3 % ) 84 ( 85.7 % ) 有 ( % ) 1 ( 6.7 % ) 13 ( 15.7 % ) 3 ( 7.7 % ) 14 ( 14.3 % ) A ( 18.2 % ) 12 ( 8. % ) 61 ( 73.5 % ) 32 ( 82.1 % ) 73 ( 74.5 % ) Child-Pugh 分類 B ( 45.5 % ) 3 ( 2. % ) 22 ( 26.5 % ) 7 ( 17.9 % ) 25 ( 25.5 % ) C ( 36.4 % ) ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) 2 試験合計 : 前期第 II 相臨床試験 + 後期第 II 相臨床試験 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 32

33 試験名 表 人口統計学的特性及びその他の基準値の特性 ( 続き ) 薬剤名投与液濃度 6 mg/ml ミリプラチン 12 mg/ml 2 mg/ml N 投与前血小板数 (/µl) 第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験 ミリプラチン ミリプラチン 後期第 II 相臨床試験 ジノスタチンスチマラマー 2 mg/ml 2 mg/ml 1 mg/ml ( グレード ) ( 36 4 % ) 9 ( 6 % ) 54 ( 65 1 % ) 16 ( 41 % ) 63 ( 64 3 % ) <1 1 4 ( グレード 1) ( 45 5 % ) 4 ( 26 7 % ) 15 ( 18 1 % ) 15 ( 38 5 % ) 19 ( 19 4 % ) < ( グレード2 以上 ) ( 18 2 % ) 2 ( 13 3 % ) 14 ( 16 9 % ) 8 ( 2 5 % ) 16 ( 16 3 % ) Nu ( グレード) 1 1 ( 9 1 % ) ( % ) 11 ( 13 3 % ) 3 ( 7 7 % ) 11 ( 11 2 % ) 投与前 AST(GOT) (U/L) Nu < 2 5 Nu( グレード1) ( 36 4 % ) 9 ( 6 % ) 52 ( 62 7 % ) 3 ( 76 9 % ) 61 ( 62 2 % ) 2 5 Nu < ( グレード2 以上 ) ( 54 5 % ) 6 ( 4 % ) 2 ( 24 1 % ) 6 ( 15 4 % ) 26 ( 26 5 % ) Nu ( グレード) ( % ) 2 ( 13 3 % ) 21 ( 25 3 % ) 6 ( 15 4 % ) 23 ( 23 5 % ) 投与前 ALT(GPT) (U/L) Nu < 2 5 Nu( グレード1) ( 72 7 % ) 6 ( 4 % ) 38 ( 45 8 % ) 26 ( 66 7 % ) 44 ( 44 9 % ) 2 5 Nu < ( グレード2 以上 ) 3 3 ( 27 3 % ) 7 ( 46 7 % ) 24 ( 28 9 % ) 7 ( 17 9 % ) 31 ( 31 6 % ) Nu ( グレード) ( 72 7 % ) 9 ( 6 % ) 64 ( 77 1 % ) 34 ( 87 2 % ) 73 ( 74 5 % ) 投与前総ビリルビン (mg/dl) Nu < ( グレード2 以上 ) ( 27 3 % ) 6 ( 4 % ) 19 ( 22 9 % ) 5 ( 12 8 % ) 25 ( 25 5 % ) 投与前プロトロンビン時間投与回数 ( 回 ) Nu ( グレード) ( ( 1 1 % % ) ) 11 4 ( ( % % ) ) ( ( % % ) ) 3 15 ( ( % % ) ) ( ( % % ) ) Nu < ( グレード1 以上 ) 2 ( % ) 4 11 ( ( % % ) ) ( ( % % ) ) 9 24 ( ( % % ) ) ( ( % % ) ) <56 2 ( 18 2 % ) 13 ( 23 2 % ) 1 ( 41 7 % ) 15 ( 22 4 % ) 投与間隔 ( 日 ) 56 <7 2 ( 18 2 % ) 12 ( 21 4 % ) 5 ( 2 8 % ) 14 ( 2 9 % ) 7 7 ( 63 6 % ) 31 ( 55 4 % ) 9 ( 37 5 % ) 38 ( 56 7 % ) 固有肝動脈 ( % ) ( % ) 1 ( 1 2 % ) 1 ( 2 6 % ) 1 ( 1 % ) 投与部位 右 左 中肝動脈 ( 18 2 % ) 3 ( 2 % ) 14 ( 16 9 % ) 13 ( 33 3 % ) 17 ( 17 3 % ) 区域 亜区域動脈 ( 81 8 % ) 12 ( 8 % ) 68 ( 81 9 % ) 25 ( 64 1 % ) 8 ( 81 6 % ) 不明 ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) 2 試験合計 : 前期第 II 相臨床試験 + 後期第 II 相臨床試験,Nu: 正常値の上限 全体 11 2 試験合計 ミリプラチン 2 mg/ml 98 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 33

34 試験名 薬剤名投与液濃度集団名 N 占居部位 占居部位 ( 一葉又は両葉 ) 腫瘍数 最大腫瘍経 (mm) Child-Pugh 分類 投与部位 表 人口統計学的特性及びその他の基準値の特性 : 後期第 II 相臨床試験追加調査 後期第 II 相臨床試験 ミリプラチン ジノスタチンスチマラマー 全体 2 mg/ml 1 mg/ml - CE 56 CL 27 CE 27 CL 12 CE 83 CL 39 P 1 ( 17 9 % ) 2 ( 7 4 % ) 8 ( 29 6 % ) ( % ) 18 ( 21 7 % ) 2 ( 5 1 % ) A 13 ( 23 2 % ) 2 ( 7 4 % ) 7 ( 25 9 % ) 2 ( 16 7 % ) 2 ( 24 1 % ) 4 ( 1 3 % ) M 2 ( 3 6 % ) ( % ) ( % ) ( % ) 2 ( 2 4 % ) ( % ) L 3 ( 5 4 % ) 3 ( 11 1 % ) 2 ( 7 4 % ) ( % ) 5 ( 6 % ) 3 ( 7 7 % ) C ( % ) 1 ( 3 7 % ) ( % ) ( % ) ( % ) 1 ( 2 6 % ) 2 部位 25 ( 44 6 % ) 7 ( 25 9 % ) 1 ( 37 % ) 6 ( 5 % ) 35 ( 42 2 % ) 13 ( 33 3 % ) 3 部位 3 ( 5 4 % ) 8 ( 29 6 % ) ( % ) 2 ( 16 7 % ) 3 ( 3 6 % ) 1 ( 25 6 % ) 4 部位 ( % ) 4 ( 14 8 % ) ( % ) 2 ( 16 7 % ) ( % ) 6 ( 15 4 % ) 5 部位 ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) 一葉 39 ( 69 6 % ) 9 ( 33 3 % ) 24 ( 88 9 % ) 5 ( 41 7 % ) 63 ( 75 9 % ) 14 ( 35 9 % ) 両葉 17 ( 3 4 % ) 18 ( 66 7 % ) 3 ( 11 1 % ) 7 ( 58 3 % ) 2 ( 24 1 % ) 25 ( 64 1 % ) 1 28 ( 5 % ) 5 ( 18 5 % ) 9 ( 33 3 % ) 1 ( 8 3 % ) 37 ( 44 6 % ) 6 ( 15 4 % ) 2 18 ( 32 1 % ) 8 ( 29 6 % ) 6 ( 22 2 % ) 5 ( 41 7 % ) 24 ( 28 9 % ) 13 ( 33 3 % ) 3 8 ( 14 3 % ) 5 ( 18 5 % ) 6 ( 22 2 % ) 2 ( 16 7 % ) 14 ( 16 9 % ) 7 ( 17 9 % ) 4 以上 2 ( 3 6 % ) 9 ( 33 3 % ) 6 ( 22 2 % ) 4 ( 33 3 % ) 8 ( 9 6 % ) 13 ( 33 3 % ) 2 5 ( 8 9 % ) 12 ( 44 4 % ) 5 ( 18 5 % ) 4 ( 33 3 % ) 1 ( 12 % ) 16 ( 41 % ) 2< 3 24 ( 42 9 % ) 6 ( 22 2 % ) 8 ( 29 6 % ) 4 ( 33 3 % ) 32 ( 38 6 % ) 1 ( 25 6 % ) 3< <5 2 ( 35 7 % ) 7 ( 25 9 % ) 9 ( 33 3 % ) 3 ( 25 % ) 29 ( 34 9 % ) 1 ( 25 6 % ) 5 7 ( 12 5 % ) 2 ( 7 4 % ) 5 ( 18 5 % ) 1 ( 8 3 % ) 12 ( 14 5 % ) 3 ( 7 7 % ) A 46 ( 82 1 % ) 15 ( 55 6 % ) 24 ( 88 9 % ) 8 ( 66 7 % ) 7 ( 84 3 % ) 23 ( 59 % ) B 1 ( 17 9 % ) 12 ( 44 4 % ) 3 ( 11 1 % ) 4 ( 33 3 % ) 13 ( 15 7 % ) 16 ( 41 % ) C ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) 固有肝動脈 1 ( 1 8 % ) ( % ) ( % ) 1 ( 8 3 % ) 1 ( 1 2 % ) 1 ( 2 6 % ) 右 左 中肝動脈 5 ( 8 9 % ) 9 ( 33 3 % ) 8 ( 29 6 % ) 5 ( 41 7 % ) 13 ( 15 7 % ) 14 ( 35 9 % ) 区域 亜区域動脈 5 ( 89 3 % ) 18 ( 66 7 % ) 19 ( 7 4 % ) 6 ( 5 % ) 69 ( 83 1 % ) 24 ( 61 5 % ) 不明 ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) ( % ) CE: CE が優先される集団 (CE の対象であった集団 ) CL: CE の対象であった集団 以外の集団 (CL の対象であった集団 ) 参 1 表 4 より 全体で CE と CL に 2% 以上相違があった項目を抜粋 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 34

35 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 35 (3) 試験対象集団と市販後に使用が予想される患者集団との差異第 17 回全国原発性肝癌追跡調査報告に示されている CL を実施した患者は 本剤の市販後に使用が予想される患者集団を反映しているものと考え 後期第 II 相臨床試験で対象とした患者集団及び追加調査の結果 CL の対象であった集団との差異について検討した 後期第 II 相臨床試験は 肝切除及び内科的局所療法適応外の肝細胞癌患者 を対象として実施した 腫瘍の占居部位については 塞栓範囲で集計している追跡調査報告と直接の比較はできないものの 57.8% が一葉占居であった 腫瘍数別の分布では 39.8% が単発であったが 4 個以上の多発も 13.3% 含まれていた 肝機能因子においては Child-Pugh 分類 C は除外していたが Child-Pugh 分類 A が 73.5% B が 26.5% であった ( 表 ) 後期第 II 相臨床試験の追加調査の結果 CL の対象であった集団の腫瘍の占居部位は 35.9% が一葉占居であった 腫瘍数別の分布では 15.4% が単発であったが 4 個以上の多発も 33.3% 含まれていた 肝機能因子においては Child-Pugh 分類 A が 59.% B が 41.% であった ( 表 ) 第 17 回全国原発性肝癌追跡調査報告に示されている CL を実施した患者の塞栓範囲には 一葉占居に該当する 一区域未満 一区域以上一葉未満 の合計は 63.2% であった ( 表 ) 腫瘍数 肝障害度に関しては 腫瘍数 1 個 が 39.2% 肝障害度 A が 42.3% と最も多く分布していたが それぞれ 多発 肝障害度 B も含まれており( 表 ) 実施した後期第 II 相臨床試験の患者層及び追加調査における CL の対象集団は 第 17 回全国原発性肝癌追跡調査報告に示されている CL を実施した患者層に含まれていると考えられた 表 初回治療で CL を実施した患者の塞栓範囲別の塞栓方法の内訳 塞栓範囲 治療法 CL N ( 合計に対する割合 ) 不明 1 (1.4%) 一区域未満 182 (24.6%) 一区域以上一葉未満 286 (38.6%) 一葉以上 15 (2.3%) 全肝 112 (15.1%) 合計 74 (1.%) 第 17 回全国原発性肝癌追跡調査報告 Table15 に 合計 合計に対する割合 を追加

36 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 36 表 CL を実施した患者の腫瘍数別 肝障害度別の塞栓方法の内訳 治療法 腫瘍数 / 肝障害度 CL N( 合計に対する割合 ) 腫瘍数 1 個 2557 (39.2%) 腫瘍数 2 個 116 (17.%) 腫瘍数 3 個 638 (9.8%) 腫瘍数 4 個 28 (4.3%) 腫瘍数 5 個以上 1684 (25.8%) 肝障害度 A 2755 (42.3%) 肝障害度 B 2454 (37.6%) 肝障害度 C 971 (14.9%) 合計 6519 (1.%) 第 17 回全国原発性肝癌追跡調査報告 Table187 に 合計に対する割合 を追加 (4) 試験からの脱落及び投与中止前期第 II 相臨床試験及び後期第 II 相臨床試験において投与を中止した被験者数及び投与中止理由の内訳を表 に示した なお 効果十分のため 1 回投与で終了した場合も中止例とあわせて分析した なお第 I 相臨床試験については投与回数が 1 回であり 投与中止に関するデータはないため本項では検討しなかった 前期第 II 相臨床試験では 1 回投与の 4 例全例が効果十分で終了した 2 回投与例は 11 例で 完了した被験者は 9.9%(1/11) 2 回目投与後の観察中止例は 9.1%(1/11) であった 中止例 1 例の中止理由は 原疾患の進行と被験者の希望により 2 回目投与 3 ヵ月後の画像診断を待たずに後治療を実施するためであった 後期第 II 相臨床試験では 本剤の 1 回投与例 27 例のうち効果十分で終了した被験者は 4.7%(11/27) であった 2 回目投与を中止した被験者は 59.3%(16/27) で 中止理由は有害事象あるいは原疾患の進行によるものが多く 各々 22.2%(6/27) であった 2 回投与例は 56 例で 完了した被験者は 82.1%(46/56) であった 2 回目投与後の観察中止例は 17.9%(1/56) で 中止理由は治療方針の変更によるものが 1.7%(6/56) と多かった また ミリプラチン投与群とジノスタチンスチマラマー投与群で効果十分で終了した例 完了例の割合及び中止理由別中止例の割合は同様であった

37 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 37 表 中止理由別中止例の割合 試験名薬剤名投与液濃度 N 1 回目の治療で効果十分のため 2 回目投与せず 前期第 II 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験 ミリプラチン ミリプラチン ジノスタチンスチマラマー 2 mg/ml 2 mg/ml 1 mg/ml / 4 ( 1 % ) 11 / 27 ( 4 7 % ) 7 / 15 ( 46 7 % ) 1 回投与例 a) 中止理由 有害事象 / 4 ( % ) 6 / 27 ( 22 2 % ) 4 / 15 ( 26 7 % ) 原疾患の進行 / 4 ( % ) 6 / 27 ( 22 2 % ) 2 / 15 ( 13 3 % ) 治療方針の変更 / 4 ( % ) 2 / 27 ( 7 4 % ) 2 / 15 ( 13 3 % ) その他 / 4 ( % ) 2 / 27 ( 7 4 % ) / 15 ( % ) N 完了 合計 / 4 ( % ) 16 / 27 ( 59 3 % ) 8 / 15 ( 53 3 % ) / 11 ( 9 9 % ) 46 / 56 ( 82 1 % ) 2 / 24 ( 83 3 % ) 2 回投与例 b) 中止理由 有害事象 / 11 ( % ) / 56 ( % ) / 24 ( % ) 原疾患の進行 1 / 11 ( 9 1 % ) 3 / 56 ( 5 4 % ) 1 / 24 ( 4 2 % ) 治療方針の変更 / 11 ( % ) 6 / 56 ( 1 7 % ) 3 / 24 ( 12 5 % ) その他 / 11 ( % ) 1 / 56 ( 1 8 % ) / 24 ( % ) 合計 1 / 11 ( 9 1 % ) 1 / 56 ( 17 9 % ) 4 / 24 ( 16 7 % ) a) 2 回目投与を中止した被験者の中止理由 b) 2 回目投与後の観察を中止した被験者の中止理由

38 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 全有効性試験の結果の比較検討有効性の評価は 項で示したとおり肝細胞癌に対する局所の効果を明確に判定するため 肝癌治療直接効果判定基準 の TE V の割合を中心に評価した また 参考として 肝癌治療直接効果判定基準 の総合評価 後期第 II 相臨床試験に限り 固形がん化学療法の臨床効果判定基準 及び RECIST の CR+PR の割合を評価した 更に 最終的な治療の目標である延命効果を評価するため 生存に関して可能な範囲で検討した 抗腫瘍効果 (1) 腫瘍治療効果度 (TE) 肝癌治療直接効果判定基準 :TE V の割合 ( 表 ) 第 I 相臨床試験 各用量レベルを合計した本剤の TE V の割合は 9.1%(1/11) であった 本試験の TE V の割合は低かったが これは本試験が第 I 相段階であるため低い用量レベルでの被験者が含まれており また進行した被験者が多く かつ全例再発例で前治療無効例が多く含まれていることが原因と考えられた 前期第 II 相臨床試験 本剤の TE V の割合は 6.%(9/15) 95% 信頼区間 : % であった 後期第 II 相臨床試験 TE V の割合はミリプラチン投与群が 26.5%(22/83) 95% 信頼区間 : % ジノスタチンスチマラマー投与群が 17.9%(7/39) 95% 信頼区間 : % であり 本剤の抗腫瘍効果はジノスタチンスチマラマーと同程度であった

39 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 39 表 抗腫瘍効果 (TE V の割合 ) 試験名 第 I 相臨床試験 薬剤名 ジノスタチンスチマラマー 投与液濃度 2 mg/ml 全体 前期第 II 相臨床試験ミリプラチン 2 mg/ml 15 9 後期第 II 相臨床試験 ミリプラチン 6 mg/ml 12 mg/ml ミリプラチン 2 mg/ml 83 1 mg/ml 2 試験合計ミリプラチン 2 mg/ml N V IV III II I NE 抗腫瘍効果 TE Vの割合 (%) [95% 信頼区間 ] [ ] 33 3 [ ] [ ] 9 1 [ ] 6 [ ] 26 5 [ ] 17 9 [ ] 31 6 [ ] 2 試験合計 : 前期第 II 相臨床試験 + 後期第 II 相臨床試験 試験間の比較 本剤の後期第 II 相臨床試験と前期第 II 相臨床試験の TE V の割合を比較すると 前期第 II 相臨床試験の方が高かった そこで腫瘍数と最大腫瘍径の組み合わせ別 TE V の割合を検討した ( 表 参照 ) 1 個 5 cm 未満 2 個 3 cm 以下 3 個 2 cm 以下の集団 ( 以下 腫瘍数が少なく 最大腫瘍径が小さい集団 ) の TE V の割合は前期第 II 相臨床試験が 45.5%(5/11) 後期第 II 相臨床試験が 41.2%(21/51) と同程度であり 当該集団では再現性が認められた 上記の集団以外 ( 以下 腫瘍数が多く 最大腫瘍径が大きい集団 ) では 前期第 II 相臨床試験で 4 例中 4 例が TE V であったが 4 例すべてが 腫瘍数が少なく 最大腫瘍径が小さい集団 との境界に分布しており 腫瘍数が多く 最大腫瘍径が大きい集団 の中でも 2 個 5 cm 以上 3 個 3 cm 超 4 個以上 2 cm 超 の被験者は前期第 II 相臨床試験では存在しなかった 一方 後期第 II 相臨床試験では 腫瘍数が多く 最大腫瘍径が大きい集団 の TE V の割合は 3.1%(1/32) であったが 同集団の中でも 2 個 5 cm 以上 3 個 3 cm 超 4 個以上 2 cm 超 の被験者が 5.%(16/32) 存在し TE V が得られた被験者はなかった 従って 2 個 5 cm 以上 3 個 3 cm 超 4 個以上 2 cm 超 の被験者が前期第 II 相臨床試験には含まれなかったことが成績乖離の主な原因と考えるが 前期第 II 相臨床試験は被験者数が少なく当該集団の成績乖離について原因の特定は困難と考える

40 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 4 表 腫瘍数 最大腫瘍径別 TE V の割合 後期第 II 相臨床試験 投与群 腫瘍径 (mm)/ 数 以上 2 3/4(75.%) 2/6(33.3%) 2/3(66.7%) /4(%) ミリプラチン ジノスタチンスチマラマー 2< 3 6/12(5.%) 3/12(25.%) /4(%) /2(%) a) 21/51(41.2%) 3<< 5 5/14(35.7%) 1/5(2.%) /5(%) /3(%) 5 /3(%) /3(%) /1(%) /2(%) b) 1/32(3.1%) 2 1/1(1%) /2(%) /2(%) /4(%) 2< 3 /2(%) 2/4(5.%) 1/4(25.%) /2(%) a) 4/15(26.7%) 3<< 5 1/4(25.%) 1/3(33.3%) /1(%) /4(%) 5 1/3(33.3%) /2(%) /1(%) /(%) b) 3/24(12.5%) 前期第 II 相臨床試験 投与群 腫瘍径 / 数 以上 2 2/5(4.%) 2/2(1%) 1/1(1%) 1/1(1%) ミリプラチン 2< 3 /2(%) /1(%) /(%) /(%) a) 5/11(45.5%) 3<< 5 /(%) 2/2(1%) /(%) /(%) 5 1/1(1%) /(%) /(%) /(%) b) 4/4(1.%) 網掛け部分 : 腫瘍数が少なく 最大腫瘍径が小さい集団 a) 腫瘍数が少なく 最大腫瘍径が小さい集団 (1 個 5cm 未満 2 個 3cm 以下 3 個 2cm 以下 ) b) 腫瘍数が多く 最大腫瘍径が大きい集団 (1 個 5cm 以上 2 個 3cm 超 3 個 2cm 超 4 個以上 ) 表 腫瘍数が多く 最大腫瘍径が大きい集団における抗腫瘍効果 薬剤名 ( 後期第 II 相臨床試験 ) ミリプラチン ジノスタチンスチマラマー TE V の割合 3.1% (1/32) 12.5% (3/24) TE IV の割合 37.5% (12/32) 37.5% (9/24) 一つ以上の腫瘍が TE V と判定された被験者の割合 46.9% (15/32) 45.8% (11/24) a) 平均壊死率 49.6% 53.9% a) 当該集団における個々病変の壊死率の総和 / 総病変数 ミリプラチンとジノスタチンスチマラマーの比較 ( 後期第 II 相臨床試験 ) ミリプラチン投与群の TE V の割合は 26.5%(22/83) 95% 信頼区間 : % ジノスタチンスチマラマー投与群は 17.9%(7/39) 95% 信頼区間 : % で ミリプラチン投与群の TE V の割合はジノスタチンスチマラマー投与群と同程度であった ( 表 参照 ) 本剤がどのような患者集団に有用であるか明確にするために 腫瘍数が少なく 最大腫瘍径が小さい集団 腫瘍数が多く 最大腫瘍径が大きい集団 に分け検討を行った その結果 腫瘍数が少なく 最大腫瘍径が小さい集団 ではミリプラチン投与群の TE V の割合は 41.2%(21/51) であり ジノスタチンスチマラマー投与群は 26.7%(4/15) であった 一方 腫瘍数が多く 最大腫瘍径が大きい集団 での TE V の割合はミリプラチン投与群で 3.1%(1/32) ジノスタチンスチマラマー投与群で 12.5%(3/24) であった ( 表

41 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page ) が 同集団における TE IV の割合 一つ以上の腫瘍が TE V と判定された被験者の割合及び平均壊死率は 各々ミリプラチン投与群で 37.5%(12/32) 46.9%(15/32) 49.6% ジノスタチンスチマラマー投与群で 37.5%(9/24) 45.8%(11/24) 53.9% であった ( 表 ) 以上より どの患者集団においてもミリプラチンはジノスタチンスチマラマーに対して遜色のない抗腫瘍効果を示した TE I は 腫瘍の壊死効果に関わらず 腫瘍面積が 25% 以上の増大を認めたものであるが ミリプラチン投与群の TE I の割合は 2.5%(17/83) で ジノスタチンスチマラマー投与群の 2.6%(1/39) より高かった TE I の判定では 腫瘍の壊死効果は全く加味されないが 後期第 II 相臨床試験における TE I 被験者の 52.9%(9/17) で 25% 以上の壊死効果が得られていた ( 表 参照 ) また 本試験においては抗腫瘍効果を最終投与 3 ヵ月後の画像診断により判定することとしていたが 実際の医療現場においては腫瘍径が増大した時点で再 TACE が施行されることが推奨されている文献 1) ことから 本試験で TE I が多かったことが本剤の有用性を否定するものではないと考えられる 表 後期第 II 相臨床試験ミリプラチン投与群における TE I 被験者の壊死効果 壊死効果 (%) TE I 被験者数 (N) < < 合計 17 (2) 腫瘍縮小効果 ( 固形がん化学療法の臨床効果判定基準 ):CR+PR の割合 ( 表 ) 後期第 II 相臨床試験 CR+PR の割合はミリプラチン投与群が 2.5%(17/83) ジノスタチンスチマラマー投与群が 23.1%(9/39) と同程度であった CR の被験者は両群とも見られなかったが 本剤もジノスタチンスチマラマーもヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルを含む治療であり 壊死した部分が縮小や消失を示しにくいためであると考えられる

42 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 42 表 抗腫瘍効果 (CR+PR の割合 ) 固形がん 試験名 後期第 II 相臨床試験 薬剤名 投与液濃度 ミリプラチン 2 mg/ml 83 ジノスタチンスチマラマー N 抗腫瘍効果 CR PR MR NC PD NE mg/ml CR+PRの割合 (%) [95% 信頼区間 ] 2 5 [ ] 23 1 [ ] (3) 腫瘍縮小効果 (RECIST):CR+PR の割合 ( 表 ) 後期第 II 相臨床試験 CR+PR の割合はミリプラチン投与群が 24.1%(2/83) ジノスタチンスチマラマー投与群が 25.6%(1/39) と同程度であった 固形がん化学療法の臨床効果判定基準での判定と同様に CR の被験者は両群とも見られなかったが 本剤もジノスタチンスチマラマーもヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルを含む治療であり 壊死した部分が縮小や消失を示しにくいためであると考えられる 表 抗腫瘍効果 (CR+PR の割合 )RECIST 試験名 薬剤名 投与液濃度 N 抗腫瘍効果 CR PR SD PD NE CR+PRの割合 (%) [95% 信頼区間 ] 後期第 II 相臨床試験 ミリプラチン 2 mg/ml 83 ジノスタチンスチマラマー 1 mg/ml [ ] 25 6 [ ] (4) 総合評価 ( 肝癌治療直接効果判定基準 ): CR の割合 ( 表 ) 総合評価は TE の判定に新病変を加味した判定である 第 I 相臨床試験 本剤合計の CR の割合は 9.1%(1/11) であった 本試験の CR の割合は低かったが これは本試験が第 I 相段階であるため低い用量レベルでの被験者が含まれており 進行した被験者が多く かつ全例再発例で前治療無効例が多く含まれていることが原因と考えられた 前期第 II 相臨床試験 本剤の CR の割合は 6.%(9/15) であった 後期第 II 相臨床試験 ミリプラチン投与群の CR の割合は 24.1%(2/83) ジノスタチンスチマラマー投与群

43 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 43 の CR の割合は 15.4%(6/39) であり 本剤の抗腫瘍効果はジノスタチンスチマラマーと 同程度であった 表 抗腫瘍効果 (CR の割合 ) 試験名 第 I 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験 薬剤名 ミリプラチン 6 mg/ml N 3 12 mg/ml 3 1 前期第 II 相臨床試験ミリプラチン 2 mg/ml ミリプラチン 2 mg/ml 83 ジノスタチンスチマラマー 投与液濃度 2 mg/ml 全体 1 mg/ml 2 試験合計ミリプラチン 2 mg/ml CR PR MR NC PD NE 抗腫瘍効果 CRの割合 (%) [95% 信頼区間 ] [ ] 33 3 [ ] [ ] 9 1 [ ] 6 [ ] 24 1 [ ] 15 4 [ ] 29 6 [ ] 2 試験合計 : 前期第 II 相臨床試験 + 後期第 II 相臨床試験

44 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 転帰 後期第 II 相臨床試験は 2 年月まで 前期第 II 相臨床試験は 2 年月に実施した 転帰調査まで 第 I 相臨床試験は 19 年月日までのデータを用いた (1) 累積生存率 第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験及び後期第 II 相臨床試験での累積生存率 (Kaplan-Meier 法 ) を図 ~ 図 に示した 第 I 相臨床試験 (11 例 ) 1 年生存率は 63.6% 2 年生存率は 38.2% であった また median survival time( 以下 MST) は 581 日であった 第 Ⅰ 相臨床試験 生存率 (%) 投与 1 回目からの期間 ( 年 ) No. at Risk ミリプラチン 図 累積生存率第 I 相臨床試験 (Kaplan-Meier 法 )

45 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 45 前期第 II 相臨床試験 (15 例 ) 1 年生存率は 93.3% 2 年生存率は 48.8% であった また MST は 693 日であった 前期第 Ⅱ 相臨床試験 生存率 (%) 投与 1 回目からの期間 ( 年 ) No. at Risk ミリプラチン 図 累積生存率前期第 II 相臨床試験 (Kaplan-Meier 法 )

46 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 46 後期第 II 相臨床試験 ( ミリプラチン投与群 :83 例 ジノスタチンスチマラマー投与群 :39 例 ) 2 年月までに初回投与から 3 年後までの転帰調査を実施した ミリプラチン投与群では最長 255 日 ( 中央値 115. 日 ) まで ジノスタチンスチマラマー投与群では最長 255 日 ( 中央値 115. 日 ) までの調査を行った 累積生存率 (Kaplan-Meier 法 ) を図 に示した 得られたデータから推定された 1 年生存率はミリプラチン投与群では 9.1%( イベント数 :8 at risk 数 :7) ジノスタチンスチマラマー投与群では 97.4%( イベント数 :1 at risk 数 :37) 2 年生存率はミリプラチン投与群では 75.9%( イベント数 :19 at risk 数 : 59) ジノスタチンスチマラマー投与群では 7.3%( イベント数 :11 at risk 数 :26) 3 年生存率はミリプラチン投与群では 58.4%( イベント数 :32 at risk 数 :42) ジノスタチンスチマラマー投与群では 48.7%( イベント数 :19 at risk 数 :18) であった 生存率 (%) ミリプラチン ジノスタチンスチマラマー No at Risk ミリプラチン ジノスタチンスチマラマー 投与開始後期間 ( 年 ) 図 累積生存率後期第 II 相臨床試験 (Kaplan-Meier 法 ) また median survival time( 以下 MST) を表 に示した 現時点で得られたデータから推定された MST は ミリプラチン投与群で 136 日 ジノスタチンスチマラマー投与群で 131 日であった

47 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 47 表 MST( 後期第 II 相臨床試験 ) 生存期間 ( 日 ) 投与群 N 記述統計量 点推定値 [95% 信頼区間 ] ミリプラチン 83 25% 点 755 [ ] MST 136 [ ] 75% 点 - [ ] ジノスタチンスチマラマー 39 25% 点 645 [ ] MST 131 [ ] 75% 点 1536 [ ] : 該当する生存期間が存在しないため 算出不能

48 ミリプラチン 臨床的有効性の概要 Page 部分集団における結果の比較 (1) 人口統計学的特性 ( 性別 年齢 前治療 ): 表 本剤の 2 試験合計の TE V の割合は 男性 31.%(26/84) 女性 35.7%(5/14) であり 性別による抗腫瘍効果への影響は見られなかった 年齢別の TE V の割合に関しては 65 歳未満の被験者で 28.1%(9/32) 65 歳以上 7 歳未満の被験者で 27.8%(1/36) 7 歳以上の被験者で 4.%(12/3) であり 年齢と TE V の割合に一定の傾向は見られなかった また 前治療の有無別の TE V の割合は 前治療無の被験者が 3.4%(21/69) 前治療有の被験者が 34.5%(1/29) であり 前治療の有無に関わらず同様の TE V の割合を示した 薬剤名投与液濃度 N 表 人口統計学的特性別 TE V の割合 ( 肝癌治療直接効果判定基準 ) 試験名前期第 II 相臨床試験後期第 II 相臨床試験 2 試験合計 ミリプラチンミリプラチンミリプラチン 2 mg/ml 15 2 mg/ml 83 2 mg/ml 98 性別 男 9 / 14 ( 64 3 % ) 17 / 7 ( 24 3 % ) 26 / 84 ( 31 % ) 女 / 1 ( % ) 5 / 13 ( 38 5 % ) 5 / 14 ( 35 7 % ) <65 4 / 7 ( 57 1 % ) 5 / 25 ( 2 % ) 9 / 32 ( 28 1 % ) 年齢分布 ( 歳 ) 65 <7 3 / 5 ( 6 % ) 7 / 31 ( 22 6 % ) 1 / 36 ( 27 8 % ) 7 2 / 3 ( 66 7 % ) 1 / 27 ( 37 % ) 12 / 3 ( 4 % ) 前治療 無 6 / 11 ( 54 5 % ) 15 / 58 ( 25 9 % ) 21 / 69 ( 3 4 % ) 有 3 / 4 ( 75 % ) 7 / 25 ( 28 % ) 1 / 29 ( 34 5 % ) 手術 / 1 ( % ) 4 / 12 ( 33 3 % ) 4 / 13 ( 3 8 % ) PEIT 1 / 1 ( 1 % ) 1 / 4 ( 25 % ) 2 / 5 ( 4 % ) PMCT / ( % ) / 1 ( % ) / 1 ( % ) RFA / ( % ) / 3 ( % ) / 3 ( % ) TAE / ( % ) 1 / 3 ( 33 3 % ) 1 / 3 ( 33 3 % ) 前治療 ( 初回治療 ) Chemolipiodolization or TAE 2 / 2 ( 1 % ) / ( % ) 2 / 2 ( 1 % ) + 切除 Chemolipiodolization / ( % ) 1 / 1 ( 1 % ) 1 / 1 ( 1 % ) 放射線 / ( % ) / ( % ) / ( % ) その他 / ( % ) / 1 ( % ) / 1 ( % ) 1 / 1 ( % ) 5 / 13 ( 38 5 % ) 5 / 14 ( 35 7 % ) 前治療回数 ( 回 ) 2 / ( % ) 2 / 6 ( 33 3 % ) 2 / 6 ( 33 3 % ) 3 以上 3 / 3 ( 1 % ) / 6 ( % ) 3 / 9 ( 33 3 % ) 前治療 ( 初回治療 ) その他 :RFA と PEIT を同日に施行した 1 例 (2) 腫瘍因子の影響 : 表 ~ 表 ) 腫瘍数 最大腫瘍径 占居部位 Stage 本剤の 2 試験合計の腫瘍数別 最大腫瘍径別 占居部位別 TE V の割合は 腫瘍数が増え 腫瘍径が大きくなり 占居部位が多くなるに従い低下する傾向が見られた また Stage 別 TE V の割合は Stage I II は同程度であったが それに比べ Stage III では低かった 以上より いずれの腫瘍因子においても進行するに従い TE V の割合が低下する傾向が見られた 後期第 II 相臨床試験において TE IV の割合は 4 個以上の腫瘍であっても 36.4%(4/11) 5 mm 以上の腫瘍であっても 44.4%(4/9) Stage III であっても 28.9%(11/38) であった ( 表 ~ 表 )