図 1 ESTの基本原理 A 対象とする溶質に含まれる交換可能なプロトンとバルク水との間では, 常にプロトンの交換が起こっている. 交 A 換可能なプロトンの周波数に選択的な飽和パルスを照射する. 飽和されたプロトンは交換され, バルク水に移行する. B 1 Hスペクトルではバルク水と離れた周波数

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ぜんまいしなみ
5 years ago
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1 特集日常診療にすぐに役立つ T/MRI の基礎と活用法中枢神経系疾患 3.T/MRIによる定量解析 3-3.Amide Proton Transfer(APT) イメージング栂尾理 1), 樋渡昭雄 1), 山下孝二 1), 菊地一史 1), 吉浦敬 2), 本田浩 1) 九州大学大学院医学研究院臨床放射線科学分野 1), 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科放射線診断治療学 2) Amide Proton Transfer (APT) Imaging Osamu Togao 1), Akio Hiwatashi 1), Koji Yamashita 1), Kazufumi Kikuchi 1), Takashi Yoshiura 2), Hiroshi Honda 1) 1) Department of linical Radiology, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University 2) Department of Radiology, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima University NIHIDOKU-IHO Vol.59 No (2014) Summary hemical exchange saturation transfer (EST) has drawn considerable attention in the field of molecular imaging as a novel contrast mechanism in MR imaging. EST contrast is achieved by applying a saturation pulse at the resonance frequency of a slow-intermediate exchanging proton site of endogenous or exogenous EST agents. Amide proton transfer (APT) imaging has been developed as one of the endogenous EST imaging techniques. This method exploits the exchange between protons of bulk-water and the amide protons (-NH) of endogenous mobile proteins and peptides in tissue. This review focused on the principal mechanism of EST, imaging acquisition, and potential clinical applications. APT imaging can be a useful method for prediction of histological grades of diffuse gliomas, assessment of the treatment effect or monitoring of brain tumors after chemo-radiation therapy, and differentiation between radiation necrosis and tumor recurrence. APT imaging also carries the potential to provide information on ph changes in acute ischemic stroke. はじめに hemical exchange saturation transfer (EST) イメージングはプロトン交換によるコントラストを利用した新しい画像法であり MRの分子イメージングとして期待されている 1) 2000 年にESTという現象が提唱されて以来これを利用した新しい造影剤を開発したり体内に存在する化合物を画像化したり様々な試みがなされてきた 1-3) 臨床応用に直結するのは体内に含まれる化合物を対象とする内因性コントラストを利用する手法であるが生体内では様々な要素が複雑に影響するためそれを観察することは容易ではない内因性 ESTイメージングには近年様々な手法が開発提案されているもののいずれも確立された画像法とは言いがたい今回取り上げるamide proton transfer (APT) イメージングは内因性コントラストに基づくESTイメージングの一手法である 4) 本手法はまだ技術的問題点が多くその信号の由来など未知の部分も多いがその他の内因性 ESTイメージングと比べると技術的に比較的容易であり臨床応用の可能性も見えつつある有望な方法であると言える本稿では ESTイメージングの原理撮像法 APTイメージングの期待される臨床的有用性問題点について触れてみたい EST 生体内には様々な分子が含まれるがプロトンを対象とする通常のMRIで観察されるのは水と脂肪に限られ 124(240) 日獨医報第 59 巻第 2 号 (2014)

2 図 1 ESTの基本原理 A 対象とする溶質に含まれる交換可能なプロトンとバルク水との間では, 常にプロトンの交換が起こっている. 交 A 換可能なプロトンの周波数に選択的な飽和パルスを照射する. 飽和されたプロトンは交換され, バルク水に移行する. B 1 Hスペクトルではバルク水と離れた周波数 (αppm) に対象とする交換可能なプロトンがあるが, その信号はバルク水に比べて非常に小さい. この周波数に飽和パルスを照射すると, 交換によりバルク水の信号低下が起こる. これをEST 効果と呼ぶ. B Zスペクトルは飽和パルスの周波数を変化させながら, バルク水の信号を観察したものである. バルク水 (0ppm) では直接飽和による信号低下が起こるが, 交換可能なプロトンの周波数 (αppm) では EST 効果によるバルク水の信号低下が生じる. この信号低下の程度から, 対象の溶質の量やプロトンの交換速度を推定することができる. る生体内で重要な役割を示す分子は濃度が低いあるいは緩和時間 (T2) が短いなどの理由により直接的に画像化することは難しい局所の代謝化合物を検出し測定する方法としてMRスペクトロスコピーがあるが空間分解能が低く測定できる範囲も限られるため臨床応用には限界がある ESTイメージングはそのような生体内の低濃度の分子を画像化する方法として期待されている ESTの基本原理を図 1に示す ESTイメージングでは対象とする低濃度の溶質に組み込まれたプロトンと周囲に豊富に存在する水分子のプロトン ( バルク水 ) という2つのプールの間でプロトンの交換が起こる現象を利用する分子化合物に含まれるプロトンはバルク水とは化学的に異なる環境に置かれているため共鳴周波数が少し異なるまず低濃度分子のプロトンプールを周波数選択的に飽和するRFパルス ( 飽和パルス ) を照射する飽和されたプロトンは化学交換 (chemical exchange) を介してバルク水に移行 (saturation transfer) する飽和パルスの照射を持続的に行うことにより飽和されたプロトンはバルク水に移行し続け蓄積する反対にバルク水から戻るプロトンもあるがバルク水に 125(241)

3 比べて低濃度プロトンのプールは非常に小さいためその影響は少ない結果として MRIで観察されるバルク水の信号は低下するこの信号低下量をEST 効果と呼びこれから低濃度分子のプロトンの量あるいはプロトンの交換速度を間接的に知ることができるこのように低濃度の分子を間接的にかつ増幅した信号変化として観察できることがESTイメージングの利点である飽和パルスの周波数を連続的に変化させながらバルク水の信号を観察したものをZスペクトルと呼ぶバルク水の周波数では水の直接飽和による大きな信号低下が観察されるが対象とする交換可能なプロトンの周波数でもバルク水の信号の低下が見られる一方でバルク水を挟んだ反対側の周波数ではこの化学交換による信号低下は原則として見られないそのため EST 効果は対象とする周波数における信号とバルク水を挟んだ反対側の周波数における信号の非対称性により評価されることが多い EST 効果のマッピングには対象とするプロトンの周波数 (+αppm) とバルク水を挟んだ反対側 (-αppm) の周波数の画像の差分を行いそれを飽和パルスなしで撮像した画像で除したものがよく用いられる APTイメージング APTイメージングは 2003 年にZhouらによって提唱された内因性 ESTイメージング法の一手法である 4) 生体内のタンパクは固体様の性質を持ちT2の短い結合性タンパクと液体状の性質を持つT2の長い可動性タンパク / ペプチドの2 種類に分けられる APTイメージングは後者の可動性タンパク / ペプチド内に含まれるアミド ( -NH) プロトンを対象としたESTイメージングである生体内には多種多様のタンパク / ペプチドが存在しそれらの化学的構造の違いによってNHプロトンの共鳴周波数にばらつき (1~6ppm) があるが生体内での様々なタンパク / ペプチドを総合的に見ると平均的な共鳴周波数はバルク水の+3.5ppmであるとされている言い換えれば APTイメージングは特定の化合物を検出するのではなく雑多なタンパク / ペプチドを合成像として見ようとするやや大雑把な手法であるとも言える APTイメージングでの信号は ±3.5ppmでのZスペクトルの非対称性すなわち生体内ではmagnetization transfer ratio asymmetry (MTR asym ) という以下の式で表される EST effect [αppm] =( S [-αppm] S [+αppm] )/S 0 S -αppm とS +αppm は飽和パルスの周波数をそれぞれ-αppmと +αppmで撮像したときの信号であり S 0 は飽和パルスなしで撮像した時の信号である内因性 ESTイメージングではプロトンの化学交換が可能な分子は限られる生体内でプロトンの化学交換が可能であるのはアミド (-NH) やヒドロキシル (-OH) のプロトンでありこれらを含んだ分子が内因性 ESTイメージングの対象となる今回取り上げるAPTイメージングは生体内の様々なタンパクやペプチドに含まれるアミドプロトンを対象としているそれ以外にも関節軟骨の基質を形成するグリコサミノグリカン 5) 肝臓や筋肉の貯蔵糖であるグリコーゲン 6) 脳のグリアのマーカーとなるミオイノシトール 7) などが実際にESTイメージングで画像化されている APTが対象とするアミドプロトン (+3.5ppm) はバルク水からの共鳴周波数がヒドロキシルプロトン (+0.5~1.5ppm) に比べて離れているため周波数のずれの影響を比較的受けにくく技術的にはやや容易であり臨床応用が進んでいる要因の 1つと考えられる APT 信号 =MTR asym (3.5ppm) =( S sat-3.5ppm -S sat+3.5ppm )/S 0 ここでS sat-3.5ppm とS sat+3.5ppm はそれぞれ飽和パルスの周波数 -3.5ppmと+3.5ppmで撮像した時の信号であり S 0 は飽和パルスなしで撮像した時の信号であるこの計算をピクセルごとに行ったマップをAPT 強調像と呼ぶ撮像法 1.ESTイメージングの撮像法 ESTイメージングは磁場の不均一性の影響を大きく受けるためできるだけ撮像面の静磁場 B0の均一性を高めるためにhigh orderの高精度のシミングを行うことが望ましい ESTイメージングでは 500ms~ 数秒の長い飽和パルスを先行パルスとして用いるこれはプロトンの飽和を立ち上げかつ維持し交換により移行したプロトンがバルク水に蓄積するために十分な時間を得るためである飽和パルスに続く画像化のためのシークエンスは様々であり 2D fast spin-echo (FSE) 法 2D 126(242)

4 図 2 パラレルトランスミッションを用いた飽和パルス 2 つの送信チャンネルを交互に作動することで, 画像化の手法によらず,duty cycle や SAR の制限内で任意の長さの飽和パルスを照射することが可能となる. gradient-echo (GE) 法 2D spin-echo echo planar imaging (SE-EPI) 法 3D FSE 3D gradient- and spinecho (GRASE) 法などが用いられている飽和パルスを対象とする交換プロトンの周波数で照射しつつ画像化は常に通常のプロトンの撮像を行う原則的には飽和パルスが長いほどあるいは強度が高いほど EST 効果は大きくなる EST 効果は組織のT1 値を時定数として飽和時間の延長とともに指数関数的に増加しある程度長くなると飽和状態に達しEST 効果はプラトーに達する実験用 MRIでは4~10 秒程度の長い飽和パルスが用いられてきたが臨床用 MRIではspecific absorption rate (SAR) と duty cycleの制約によりパルスの持続時間と強度が制限されるまた飽和パルスの持続時間が長いほどあるいは強度が強いほどmagnetization transfer (MT) 効果が大きくなったり水分子の直接飽和が対象とする交換プロトンの周波数まで及んだりすることで観察されるEST 効果が低減しうるよって飽和パルスの条件と観察されるMTR asym の関係は単純ではないまた高磁場の方がEST 効果は大きくなるとされている 2. 当院での頭部 APTイメージングの撮像条件当院での頭部 APTイメージングの撮像には Philips 3T MRI 装置 ( Achieva 3.0 TX) を用いている RF 受信には8チャンネル頭部コイルを RF 送信にはボディコイルから 2チャンネルのパラレルトランスミッションを用いている MRスキャナー上の画像取得用ソフトウェアを改良し飽和パルスのRF 持続時間の間に 2つのトランスミッションチャンネルを交互に切り替えて使用できるようにしている ( 図 2) 8) これにより画像化のための撮像法に関わらず SARやduty cycleの制限内で任意の長いquasi-continuousの飽和パルスを照射することが可能であるさらに 2つのチャンネルから送信されるRFパルスに特別なRF(B1) シミングを行うことで空間的に飽和パルスのB1が均一になるようにしている飽和パルスは持続時間 0.5~2 秒強度 2μTに設定し ±6ppmの範囲で0.5ppmずつ25 個の周波数の画像を得ているマッピングのみであれば ±3.5ppmの周囲のみを数点撮像することで短時間での撮像を行うことが可能である画像化には driven-equilibriumを使用したfse 法 (5,000ms TE 6ms FOV mm Matrix echo train length 128 加算回数 1) を用いている撮像時間は1つのZスペクトルで2 分 20 秒であるまた別個に撮像したB0マップにより静磁場不均一性による周波数のずれの補正をピクセルごとに行っている 3. 飽和パルスの長さの影響前述のとおり原理的には飽和パルスがある程度までは長いほど飽和とプロトンの交換がより行われるため EST 効果は大きくなる高悪性度神経膠腫において飽和パルスを秒と変化させた場合のZスペクトルおよびその非対称性であるMTR asym を示す ( 図 3) 飽和時間が長くなるほど3.5ppmでのMTR asym すなわち APT 信号が高くなっているまた正常組織はMT 効果の影響が大きいため飽和時間の延長に従ってMTR asym は小さくなるその結果コントラストは飽和パルス飽和時間が長くなるほど大きくなる 4. 静磁場不均一性の補正静磁場の不均一性により周波数にずれが生じると EST 効果に大きな誤差を生じる高精度のシミングの他後処理によるB0 不均一性の補正は必須である Zス 9) ペクトルの多項式フィッティング法 water saturation 10) shift referencing(wassr) 法別個に撮像したB0 8) マップを用いる方法などがある我々は dual echoの GE 法により作成されたB0マップを用いピクセルごとにB0の補正を行っている 127(243)

日獨医報第59巻第 2 号 2014 図3 飽和パルスの長さの影響飽和パルスを 0.5 秒 1 秒 2 秒と変化させた場合の膠芽腫 A と正常大脳白質 B の Z スペクトルを示すいずれも飽和時 A B 間が長くなるほど MT 効果が大きくなる視覚的には Z スペクトルの非対称性を評価することは難しい D 膠芽腫の Z スペクトルの非対称性 MTRasym は 3.

5 日獨医報第59巻第 2 号 2014 図3 飽和パルスの長さの影響飽和パルスを 0.5 秒 1 秒 2 秒と変化させた場合の膠芽腫 A と正常大脳白質 B の Z スペクトルを示すいずれも飽和時 A B 間が長くなるほど MT 効果が大きくなる視覚的には Z スペクトルの非対称性を評価することは難しい D 膠芽腫の Z スペクトルの非対称性 MTRasym は 3.5ppm において飽和パルスが長くなるほど大きくなる一方正常白質 D では飽和パルスが長いと MT 効果の影響が強くなり MTRasym は小さくなる結果として 3.5ppm における腫瘍 E F と正常白質とのコントラストΔ MTRasym E は飽和パルスが長いほど大きくなるちょうどアミドプロトンの周波数である 3.5ppm でコントラストが最大となっている APT 強調像 F では飽和時間が長いほど腫瘍と正常組織との間のコントラストが上昇している臨床応用1 脳腫瘍 1 神経膠腫の悪性度の評価 Gd 造影剤による増強効果に加え最近では拡散強調像灌流画像 MR spectroscopy fluorodeoxy glucose FDG あるいはメチオニンを用いた PET を撮像することで総神経膠腫は組織学的に不均一であり同一腫瘍内に異合的な判定が行われている Zhou らは少数例ではあなる悪性度の部位を有することも多いそのため術前るが神経膠腫患者の APT イメージングを行い高悪性度に画像によって悪性度の空間的分布を評価することは群では低悪性度群よりも高い APT 効果が見られることを手術方式や摘出ないし生検部位を決定する上で重要であ報告している 11 るまた脳幹などの病理組織を得ることが困難な症例我々は術前のびまん性神経膠腫患者を対象に APT イでは治療法の選択のために画像で悪性度を評価する必メージングを行い術後の病理組織に基づく悪性度と比要がある悪性度評価においては従来の形態的評価や較する前向き研究を行った 12 対象はびまん性神経膠

6 図 4 神経膠腫の WHO Grade と APT 信号びまん性神経膠腫の病理学的悪性度に伴い,APT 信号が有意に上昇している. 腫 36 例で病理学的悪性度はWHO GradeⅡ 8 例 GradeⅢ 10 例 GradeⅣ 18 例である腫瘍の充実部に関心領域をおいて APT 信号を測定した APT 信号は WHO Grade Ⅱの神経膠腫では2.1±0.4% Grade Ⅲでは3.2±0.9% Grade Ⅳでは4.1±1.0% で悪性度が高いほどAPT 信号が有意に上昇した ( 図 4) 腫瘍のAPT 信号と腫瘍の増殖能の病理学的指標であるKi-67 labeling indexとの間に有意な正の相関 (P=0.01 R= 0.43) が得られたまた APT 信号と細胞密度との間にも有意な相関 (P<0.05 R=0.38) が得られた一方で顕微鏡的壊死のある腫瘍はない腫瘍よりも高いAPT 信号を示した (P< 0.001) これらの結果から悪性度が高いほど組織中の可動性タンパク / ペプチドの濃度が高まることが示唆され神経膠腫の悪性度評価にAPTイメージングは有用であると考えられた図 5~7にそれぞれ GradeⅡ Ⅲ Ⅳの症例を示す APT 信号と細胞密度と相関が見られた点から細胞質内のタンパク / ペプチドが信号の由来の1つと考えられたまた顕微鏡的壊死のある神経膠腫でAPT 信号が高かったことから細胞外間質に含まれる高いタンパク / ペプチド濃度の液体成分も信号の由来として考えられたさらに我々は神経膠腫の悪性度診断におけるAPTのイメージングの有用性について従来のガドリニウムによる増強効果および拡散強調像から得られるAD 値との比較を行った対象は同様に術前検査としてMRI を撮像された46 症例であり WHO GradeⅡ 10 例 GradeⅢ 12 例 GradeⅣ 24 例である高悪性度 (Grade ⅢもしくはⅣ) の神経膠腫群は低悪性度 (Grade Ⅱ ) の群に比べて有意に強い増強効果 (P<0.001) 低いAD 値 ( P=0.01) 高いAPT 信号 ( P<0.0001) を示した低悪性度高悪性度の区別の診断能についてのreceiver operating characteristic curve(ro) 解析では APT 信号のarea under curve(au) 値 ( 0.931) は増強効果 (0.854) AD 値 ( 0.822) のそれと比べて高く高い診断能を有していると考えられたこれらの3 項目を含めた多変量ロジスティック回帰分析では APT 信号が唯一の有意な因子となり 3 項目全てを組み合わせた場合の AU 値は0.950となり増強効果あるいはAD 値単独の場合に比べて有意に診断能の向上が得られた図 8 に APTイメージングが悪性度評価に有用であった1 例を示す 129(245)

7 日獨医報第59巻第 2 号 2014 A B D 図5 3 0代男性乏突起星細胞腫 WHO GradeⅡ 右前頭葉の腫瘍は T2 強調像 A では比較的均一な強い高信号造影後 T1 強調像 B では腫瘍内部にわずかな増強効果を認める AD マップでは腫瘍の AD 値は高く細胞密度の低い病変と考えられる APT 強調像 D では腫瘍の APT 信号の上昇は軽度である病理組織は低悪性度の神経膠腫であった図6 60代女性退形成性乏突起膠腫 WHO GradeⅢ 右前頭葉の腫瘍は T2 強調像 A では不均一な高信号造影後 T1 強調像 B では腫瘍内部に増強効果を認める APT 強調像では腫瘍の APT 信号は高く豊富な可動性タンパク / ペプチドを反映していると考えられた病理組織は高悪性度の神経膠腫であったＡＢ

8 日獨医報第59巻第 2 号図7 50代女性膠芽腫再発 WHO GradeⅣ 膠芽腫の術後化学放射線療法後の再発例左側頭葉を主体に T2 強調像 A で不均一な高信号域を認め造影後 T1 強調像 B ＡＢ 2014 では増強部位に一致して高い APT 信号を認めるでは内部に不整な増強域を認める APT 強調像 A B D 図8 0代男性退形成性乏突起星細胞 3 腫再発 WHO GradeⅢ 右前頭葉の腫瘍は T2 強調像 A では高信号を示し造影後 T1 強調像 B では腫瘍内に増強効果は認めない AD マップでは高い AD 値を示すこれらの画像から低悪性度の神経膠腫が疑われたが APT 強調像 D では腫瘍内に高信号を示す部分を認め高悪性度の可能性が示唆された開頭腫瘍摘出後の結果病理組織は Grade Ⅲの高悪性度の組織像であった

A B D 図 9 40 代, 女性膠芽腫 (WHO GradeⅣ) 摘出術直後の造影後 T1 強調像 (A) では, 残存腫瘍と思われる不整な増強域を認め, 同部位はAPT 強調像 (B) で高信号を示す.

神経膠腫の病勢や治療効果のモニタリング神経膠腫患者の治療マネージメントや予後の予測を行う上では腫瘍の病勢や放射線化学療法による治療効果の判定が重要となる腫瘍の悪性度に関してのゴールドスタンダードは病理組織検査であるが

高悪性度神経膠腫に対してtemozolomideを使用した放射線化学療法後にしばしばpseudoprogressionという現象が見られることがありこれは真の腫瘍増大を伴わない画像上の増強域の増大や浮腫の一過性の増悪である

APTイメージングは腫瘍の病勢のモニタリングおよび治療効果判定における有用性が期待されている Sagiyamaらはヒト膠芽腫の同所性移植モデルマウスを用いた研究で temozolomide 投与群とコントロール群を比較し

9 A B D 図 9 40 代, 女性膠芽腫 (WHO GradeⅣ) 摘出術直後の造影後 T1 強調像 (A) では, 残存腫瘍と思われる不整な増強域を認め, 同部位はAPT 強調像 (B) で高信号を示す.Temozolomide, 放射線療法施行後には, 造影後 T1 強調像 () での増強域の縮小と,APT 強調像 (D) での高信号域の減少を認め, 治療効果を反映していると考えられた. 2. 神経膠腫の病勢や治療効果のモニタリング神経膠腫患者の治療マネージメントや予後の予測を行う上では腫瘍の病勢や放射線化学療法による治療効果の判定が重要となる腫瘍の悪性度に関してのゴールドスタンダードは病理組織検査であるが当然侵襲的であり頻回に行えるものではないそのため臨床の現場では画像的にこれを評価する必要があるしかしながら最近では放射線化学療法後に画像と実際の腫瘍の病勢との間に乖離がしばしば見られることがある例えば高悪性度神経膠腫に対してtemozolomideを使用した放射線化学療法後にしばしばpseudoprogressionという現象が見られることがありこれは真の腫瘍増大を伴わない画像上の増強域の増大や浮腫の一過性の増悪である Bevacizmabは未熟でleakyな新生血管を攻撃するため造影剤による増強効果は使用直後から劇的に減弱するしかしこの画像上の変化は必ずしも抗腫瘍効果を反映しておらず pseudoresponseと呼ばれることがある APTイメージングは腫瘍の病勢のモニタリングおよび治療効果判定における有用性が期待されている Sagiyamaらはヒト膠芽腫の同所性移植モデルマウスを用いた研究で temozolomide 投与群とコントロール群を比較し APTイメージングによる治療効果を観察した 13) Temozolomide 投与群では投与後早期すなわち腫瘍のサイズが変化する前にAPT 信号の低下が見られ一方コントロール群ではAPT 信号の上昇が見られた APTイメージングは形態的変化に先行して生じる治療による代謝的な変化を捉えられる可能性があると考えられる図 9に temozolomide+ 放射線療法で治療された膠芽腫の症例を示す放射線化学療法による治療後に APT 信号の低下が見られ治療効果を反映していると考 132(248)

図 10 10 代, 男性膠芽腫 (WHO GradeⅣ) 上段は初回の画像を示す.

下段は1ヶ月経過観察された後の画像である.T2 強調像 (D) では腫瘍の増大と軽度の水頭症の出現を認める.

この時点でのAPT 強調像 (F) では腫瘍内の信号は初回より上昇しており, 腫瘍の進行を反映していると考えられた.

当初は低悪性度の神経膠腫の可能性が高いと考えられて経過観察された経過観察 1ヶ月後のMRIでは腫瘍が増大していたため高悪性度の神経膠腫が疑われ手術が行われた

APTイメージングによる腫瘍の治療効果や進行のモニタリングが可能と考えられた 3.

治療法の決定の際に問題となる両者の鑑別には MR spectroscopyや灌流画像 FDGやメチオニンを用いたPETが有用であるとされているが

10 図代, 男性膠芽腫 (WHO GradeⅣ) 上段は初回の画像を示す. 左視床の腫瘍は,T2 強調像 (A) で不均一な高信号, 造影後 T1 強調像 (B) ではわずかな増強効果を示す.APT 強調像 () では腫瘍内の信号は高い. 下段は1ヶ月経過観察された後の画像である.T2 強調像 (D) では腫瘍の増大と軽度の水頭症の出現を認める. 造影後 T1 強調像 (E) ではわずかな増強域に大きな変化はない. この時点でのAPT 強調像 (F) では腫瘍内の信号は初回より上昇しており, 腫瘍の進行を反映していると考えられた. A B D E F えられた図 10に経過観察された膠芽腫の症例を示す左視床に見られる腫瘍は増強効果が乏しく ADは比較的高かったため当初は低悪性度の神経膠腫の可能性が高いと考えられて経過観察された経過観察 1ヶ月後のMRIでは腫瘍が増大していたため高悪性度の神経膠腫が疑われ手術が行われた当初よりAPT 信号が比較的高く高悪性度を示唆する所見であったが 1ヶ月後にはさらにAPT 信号が上昇しており腫瘍の進行を示す所見と考えられたこのように APTイメージングによる腫瘍の治療効果や進行のモニタリングが可能と考えられた 3. 放射線壊死と腫瘍再発との鑑別放射線壊死は放射線治療後数ヶ月 ~ 数年に生じる遅発性の脳壊死であり従来のMRIでは再発との区別が困難なことも多く治療法の決定の際に問題となる両者の鑑別には MR spectroscopyや灌流画像 FDGやメチオニンを用いたPETが有用であるとされているが実際には両者の間にオーバーラップもあるため必ずしも容易ではない APTイメージングによるこれらの鑑別について放射線壊死と神経膠腫のラットモデルを用いた動物実験での報告がある 14) 腫瘍であればタンパク/ ペプチドが増加するため APT 信号は高値となるが放射線壊死であれば信号が上昇しないため鑑別に有用であるとされている我々の施設で経験した放射線壊死 ( 図 11) と放射線治療後の腫瘍再発 ( 図 12) の症例を示す脳腫瘍再発例ではAPT 信号が上昇するのに対し放射線壊死例では APT 信号の上昇は見られないため鑑別におけるAPT 133(249)

11 日獨医報第59巻第 2 号 2014 A B D 図11 7 0代女性転移性脳腫瘍に対してサイバーナイフ施行後3年放射線壊死と考えられた症例造影後 T1 強調像 A では右前頭葉にリング状増強病変を認める Arterial spin labeling 画像 B では同病変の血流増加は認められない FDG-PET では同部位に FDG の異常集積は認められない APT 強調像 D では APT 信号の上昇は認めない長期にわたる経過観察と画像所見から放射線壊死と診断された図12 40代女性膠芽腫術後化学療法 temozolomide および放射線療法 60Gy 施行後1年腫瘍再発造影後 T1 強調像 A では左前頭葉の摘出腔に近接して不整な増強病変を認める DS- 灌流画像 BV マップ B では同病では増強病変の信号は上昇しており変に血液量増加は見られず腫瘍再発か放射線壊死かの区別が難しい APT強調像腫瘍再発が示唆される再手術の結果病理組織は膠芽腫の再発であったＡＢ

12 イメージングが有用である可能性が示唆されたただしこれとは別に放射線壊死のうち嚢胞形成をきたすタイプで嚢胞内の液体のAPT 信号が高い症例も経験している臨床での報告はほとんどなく今後症例の蓄積によるさらなる検討が必要と考えられた臨床応用 2: 脳虚血における ph 強調像脳虚血の病態把握に関してMRIの果たす役割は大きい拡散強調像によって不可逆的な組織障害である細胞毒性浮腫を可視化することができ灌流画像によって脳血液量脳血流量平均通過時間などの局所脳循環パラメータを可視化することができる灌流画像の血流異常域から拡散強調像での異常信号域を差し引いたdiffusion- perfusion mismatchの範囲内に虚血に陥っているが可逆的である状態の組織いわゆるペナンブラが存在するというモデルが以前より提唱されているしかしながら実際の臨床では灌流画像は手法の差異による影響も大きくこのペナンブラの精度は十分でないことも明らかとなっているそのためより脳虚血の病態を直接的に反映する画像法が求められているそのような診断を可能にする生理学的パラメータの候補として組織の phが挙げられる虚血脳組織では嫌気的代謝が亢進するがその結果局所に乳酸が蓄積し phが低下する ESTにおけるプロトンの交換速度はpH 依存性であるため ESTによるpHのイメージングが試みられている APTによるEST 効果 ( APT ratio, APTR) は以下の式で定量的に表される 4 9) APTR= (k[amide proton]) (1-e R 1w T sat) 2[H 2 O]R 1w ここで k はプロトン交換速度 [amide proton] はアミドプロトンの濃度 [H 2 O] は水の濃度 R 1w は水の緩和率 T sat は飽和パルスの持続時間であるアミドプロトンの交換速度 k は生体内の ph の範囲では ph が低下するにつれて低下するつまり組織の ph が低下すると交換されるプロトンの量が減少しその結果 EST 効果が低下するこの場合でも腫瘍と同様に MTR asym により APTR を近似する小動物の脳梗塞モデルでは血管閉塞後 30 分の早期脳梗塞から MTR asym の低下が観察されているまた ph 強調像と拡散強調像灌流画像を同時に撮像した動物実験では梗塞発生後早期において拡散強調像によるAD 低下域と灌流画像によるBF 低下域が最終梗塞領域をそれぞれ過小評価および過大評価する一方 APTイメージングは最終梗塞領域を正確に予測できたと報告されている 15) 動物実験における成果に比べ実際の患者での研究はほとんど進んでおらずこれまで少数例の臨床データが論文として発表されているに過ぎない 16 17) それらの報告では急性期脳梗塞において数 % 程度のMTR asym の低下が示されている腫瘍に比べて脳梗塞によるAPTの信号変化が小さいこと ph 強調像のための最適な飽和パルスのデザインが必要なことさらに患者の動きの影響を強く受けることなどが実用化に向けて今後解決すべき問題と考えられさらなる研究の進展が待たれる図 13に我々が経験した症例を提示する phをより定量的に推定しようとする試みも行われている動物の脳を用いた過去の研究では kとphの間に次式のような関係があると報告されている 1) k= ph-6.4 この式に従って APTイメージングの信号強度から組織のpHを定量的に評価することができるものと期待される核オーバーハウザー効果 (nuclear Overhauser effect, NOE) 3.5ppmにおけるMTR asym には EST 効果以外のものも含まれている MTR asym (3.5ppm) は以下の式で表される 1) MTR asym (3.5 ppm)= MTR asym (3.5 ppm)+ APTR ここでAPTRはアミドプロトンによるEST 効果であるが MTR asym (3.5 ppm) は EST 効果がない状態でも存在する半固体組織の生理的なMT 効果の非対称性であるこのバルク水周波数周囲でのMT 効果の生理的非対称性は脂肪族あるいはオレフィン族のプロトン周波数の範囲 (-5~0 ppm) で見られることが以前より知られており半固体組織に含まれる巨大分子のプロトンの周波数が化学シフトによりバルク水の周波数から少しだけマイナス側に偏位しているためと考えられてきた最近では 3.5ppmにおけるMT 効果の生理的非対称性の主な 135(251)

図 13 70 代, 女性急性期脳梗塞左中大脳動脈領域発症 3 日後 FLAIR 像 ( A) では左中大脳動脈領域前部に高信号域を認める. 拡散強調像 (B) では同部位は異常高信号を示す. APT 強調像 () では同部位の信号が低下しており, 組織のpHの低下が示唆される.

A B D E 原因は核オーバーハウザー効果 (nuclear Overhauser effect, NOE) であると推測されている 18) NOEとは共鳴周波数の電磁波を照射したときにそのスピンと磁気的に相互作用している別のスピンの磁気共鳴の強度が変化する現象であり

5 ppm 付近に信号低下として表れると考えられており APT 信号を打ち消す方向に働くある組織のNOEが低下すれば EST 効果に変化がなくても MTR asym (3.

6 μt) NOEがAPTに対して優位になると報告している脳腫瘍では正常脳組織よりもNOEが低下すると報告されており観察されるMTR asym (3.

13 図代, 女性急性期脳梗塞左中大脳動脈領域発症 3 日後 FLAIR 像 ( A) では左中大脳動脈領域前部に高信号域を認める. 拡散強調像 (B) では同部位は異常高信号を示す. APT 強調像 () では同部位の信号が低下しており, 組織のpHの低下が示唆される. MR angiography(d) では左中大脳動脈 superior trunkの描出が消失している. MTR asym (E) では対側の正常白質に比べて梗塞部の信号は低い. 正常組織と梗塞のコントラストは3.5ppmで最大となっている. A B D E 原因は核オーバーハウザー効果 (nuclear Overhauser effect, NOE) であると推測されている 18) NOEとは共鳴周波数の電磁波を照射したときにそのスピンと磁気的に相互作用している別のスピンの磁気共鳴の強度が変化する現象であり生体内の巨大分子内あるいは分子間で水と側鎖のプロトンとの間で生じる相互緩和の一種である NOEはESTとは別の経路でバルク水の影響を変化させる組織内の可動性タンパク脂質その他の巨大分子によるNOEはアミドプロトンの共鳴周波数の反対側の-3.5 ppm 付近に信号低下として表れると考えられており APT 信号を打ち消す方向に働くある組織のNOEが低下すれば EST 効果に変化がなくても MTR asym (3.5ppm) は増加する NOEは高磁場であるほど強くなる Zhouらは飽和パルスの強度とAPTおよび NOEの関係を調べパルスの強度が高いほど (2.1μT) APTがNOEに対して優位となり強度が低ければ (0.6 μt) NOEがAPTに対して優位になると報告している脳腫瘍では正常脳組織よりもNOEが低下すると報告されており観察されるMTR asym (3.5ppm) は APTにNOE の差が加わり実際の信号は真のAPTよりも過大評価されていると考えられるさらに飽和パルスの強度が高いあるいは持続時間が長い場合には背景のMT 効果が大きくなることで組織によってはMTR asym (3.5ppm) が低下することがある腫瘍の充実性部分に比べて嚢胞成分の液体内のAPT 信号は高くなることが多いこれは正常脳組織に比べて液体成分ではMT 効果やNOEがほとんどないことから EST 効果が大きく出やすいことが影響していると考えられるこのように異なるNOE やMT 効果 T1 値を有する組織 ( 正常組織腫瘍嚢胞など ) を同一の画像に表示することには多少問題がある 136(252)

14 そのため MTR asym (3.5ppm) のマップはあくまでAPT 強調像と捉えるべきでその信号は他の通常の画像と見比べて評価する必要がある今後様々な要素の中から EST 効果のみを取り出す手法の開発が望まれる終わりに ESTイメージングの一手法であるAPTイメージングの原理とその応用法を紹介した ESTは新しいMRコントラストであり拡散強調像や灌流画像では得ることのできない脳組織の代謝物のマッピングあるいは代謝の変化に関する情報を与えてくれるものと期待される生体内ではEST 効果以外にも様々な要因が複雑に影響しているため観察される信号の解釈は単純ではないまだ日常診療にすぐに役立つと言えるほど普及している手法ではないが今後の発展に期待したい謝辞貴重な御助言を賜りましたUT Southwestern Medical enterの高橋昌哉先生シークエンスの開発をして頂いたPhilips Research EuropeのJochen Keupp 博士技術的サポートをして頂いたPhilips Electronics Japanの鈴木由里子様に深謝いたします参考文献 1) Ward KM, Aletras AH, Balaban RS: A new class of contrast agents for MRI based on proton chemical exchange dependent saturation transfer (EST). J Magn Reson 143: 79-87, ) Woods M, Woessner DE, Sherry AD: Paramagnetic lanthanide complexes as PARAEST agents for medical imaging. hem Soc Rev 35: , ) van Zijl P, Yadav NN: hemical exchange saturation transfer (EST): what is in a name and what isn t? Magn Reson Med 65: , ) Zhou J, Payen JF, Wilson DA, et al: Using the amide proton signals of intracellular proteins and peptides to detect ph effects in MRI. Nat Med 9: , ) Ling W, Regatte RR, Navon G, et al: Assessment of glycosaminoglycan concentration in vivo by chemical exchange-dependent saturation transfer (gagest). Proc Natl Acad Sci U S A 105: , ) van Zijl P, Jones K, Ren J, et al: MRI detection of glycogen in vivo by using chemical exchange saturation transfer imaging (glycoest). Proc Natl Acad Sci U S A 104: , ) Haris M, ai K, Singh A, et al: In vivo mapping of brain myo-inositol. Neuroimage 54: , ) Keupp J, Baltes, Harvey PR, et al: Parallel R F Transmission based MRI Technique for Highly Sensitive Detection of Amide Proton Transfer in the Human Brain at 3T. Proceedings of the 19th Scientific Meeting and Exhibition, International Society for Magnetic Resonance in Medicine. Montreal, anada ) Zhou J, Lal B, Wilson DA, et al: Amide proton transfer (APT) contrast for imaging of brain tumors. Magn Reson Med 50: , )Kim M, Gillen J, Landman BA, et al: Water saturation shift referencing (WASSR) for chemical exchange saturation transfer (EST) experiments. Magn Reson Med 61: , )Zhou J, Blakeley JO, Hua J, et al: Practical data acquisition method for human brain tumor amide proton transfer (APT) imaging. Magn Reson Med 60: , )Togao O, Yoshiura T, Keupp J, et al: Amide proton transfer imaging of adult diffuse gliomas: correlation with histopathological grades. Neuro Oncol 16: , )Sagiyama K, Mashimo T, Togao O, et al: In vivo chemical exchange saturation transfer imaging allows early detection of a therapeutic response in glioblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 111: , )Zhou J, Tryggestad E, Wen Z, et al: Differentiation between glioma and radiation necrosis using molecular magnetic resonance imaging of endogenous proteins and peptides. Nat Med 17: , )Sun PZ, Zhou J, Sun W, et al: Detection of the ischemic penumbra using ph-weighted MRI. J ereb Blood Flow Metab 27: , )Zhao X, Wen Z, Huang F, et al: Saturation power dependence of amide proton transfer image contrasts in human brain tumors and strokes at 3 T. Magn Reson Med 66: , )Tietze A, Blicher J, Mikkelsen IK, et al: Assessment of ischemic penumbra in patients with hyperacute stroke using amide proton transfer (APT) chemical exchange saturation transfer (E ST) MR I. NMR Biomed 27: , )Zhou J, Hong X, Zhao X, et al: APT-weighted and NOE-weighted image contrasts in glioma with different RF saturation powers based on magnetization transfer ratio asymmetry analyses. Magn Reson Med 70: , (253)

その他／ＳＰ０３　栂尾　０１６‐０２６（４）Ｙ◎

その他／ＳＰ０３　栂尾　０１６‐０２６（４）Ｙ◎ CLINICIAN 11 NO. 602 16 Chemical Exchange Saturation Transfer Forsen Hoffman Balaban Exchange Magnetization Transfer CEST agent -NH -OH CEST agent CEST agent 17 CLINICIAN 11 NO. 602 A B Z- CEST CLINICIAN