B型慢性肝炎における発癌リスク因子のデータマイニング解析と慢性肝炎治療ガイドラインの検証

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なごみえんの
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1 第 19 回肝炎対策推進協議会平成 29 年 3 月 1 日資料 5-1 C 型肝炎に対するインターフェロンフリー治療の現状 ; 不成功例の実態と今後の課題武蔵野赤十字病院消化器科泉並木

2 C 型肝炎ウイルスが増えるためにはウイルスがつくる 3 種類のたんぱく質が必要肝細胞 C 型肝炎ウイルス肝臓の細胞に感染 C 型肝炎ウイルス血中に放出 NS3 ウイルスの増殖 NS5B NS5A

3 遺伝子型 2 型 C 型肝炎

4 遺伝子型 2 型に対するソホスブビル + リバビリン 12 週治療 SOF+RBV SOF RBV 全国赤十字病院 646 例 (2016 年 11 月 ) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 2W 40.4% (181/448) 4W 83.6% (540/646) 8W 99.1% (640/646) 12W 99.5% (643/646) SVR4 98.0% (633/646) SVR % (629/646)

5 遺伝子型 2 型ソフォスブビル + リバビリン ( 全国赤十字病院 ) SOF RBV リバビリン減量 ns 慢性肝炎 / 肝硬変 P<0.01 前治療の有無 P< 無 (469) 有 (177) 慢性肝炎肝硬変初回治療前治療有

6 遺伝子型 1 型 C 型肝炎

7 C 型肝炎ウイルスの増殖にはウイルスがつくる 3 種類のたんぱく質が必要肝細胞 C 型肝炎ウイルス肝臓の細胞に感染 C 型肝炎ウイルス血中に放出 NS3 ウイルスの増殖薬が効かない NS5B 薬剤耐性ウイルス NS3 阻害薬 L31 NS5A Y93 NS5A 阻害薬

8 1 型 C 型肝炎に対するダクラタスビル + アスナプレビル 24 週間治療ウイルス陰性化率 ( 全国赤十字病院 1,025 例 ) 100% 不成功例 90% 80% 96.7% 96.9% 95.7% 95.8% 95.0% 91.4% 91.4% 70% 81.1% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 4W 8W 12W 16W 20W 24W 後 12W 後 24W 陰性 ( 中止後持続陰性を含む ) 陽性 ( 陽性のまま中止 VBTを含む )

9 100% 1 型 C 型肝炎に対するダクラタスビル + アスナプレビル 24 週間治療 NS5A 領域耐性変異の有無別ウイルス陰性化 ( 全国赤十字病院 1,025 例 ) 変異 P< % L31 変異 P<0.001 Y93 変異 P= % 92.7% 80% 92.2% 91.6% 84.1% 60% 78.4% 60% 66.7% 40% 40% 20% 20% 0% 0% なしありなしありなしあり 879 例 125 例 941 例 45 例 916 例 88 例 24 週間後ウイルス陰性化非陰性化

10 SOF LDV 全国赤十字病院 1 型レジパスビル + ソホスブビル 12 週間治療 HCV-RNA 陰性化率 (n=1,550) (%) n= 後後後

11 OBV PTV/r オンビタスビル + パリタプレビル 12 週間治療ウイルス陰性化率武蔵野赤十字病院 Y93 変異除外 140 例 ( 月 ) 49/ / / / / /122

12 耐性ウイルスがいてインターフェロンなしの飲み薬で治療した場合治療前飲み薬だけの併用耐性ウイルスが残ってしまうので治療不成功飲み薬の効かない耐性ウイルス

インターフェロンフリー治療再治療の実施体制診断書を作成する医師診断書を作成する医師が肝疾患診療連携拠点病院に常勤する日本肝臓学会肝臓専門医である 2015 年 10 月 16 日全国 70 の拠点病院に周知 Yes No 診断書を作成する医師診断書を作成する医師必要な検査所見等を添えて別紙様式例 2-9

13 インターフェロンフリー治療再治療の実施体制診断書を作成する医師診断書を作成する医師が肝疾患診療連携拠点病院に常勤する日本肝臓学会肝臓専門医である 2015 年 10 月 16 日全国 70 の拠点病院に周知 Yes No 診断書を作成する医師診断書を作成する医師必要な検査所見等を添えて別紙様式例 2-9 インターフェロンフリー治療 ( 再治療 ) に対する意見書を用いて再治療の適正について照会肝疾患診療連携拠点病院に常勤する日本肝臓学会肝臓専門医上記意見書の返信診断書を作成する医師連携肝炎等克服実用化研究事業 ( 泉班 ) 薬剤耐性変異の結果を報告 ( 意見書の添付の有無を問わず助成の申請は可能 ) 申請者都道府県の認定協議会

14 ダクラタスビル (DCV)/ アスナプレビル (ASV) 治療不成功例における NS5A 薬剤耐性変異 (RAS) の実態全国の肝疾患診療連携拠点病院 45 施設ダクラタスビルアスナプレビル不成功 682 例旭川医科大学岩手医科大学愛媛大学大分大学岡山大学福井県済生会病院香川県立中央病院鹿児島大学日立総合病院関西医科大学滝井病院北里大学岐阜大学京都大学熊本大学久留米大学群馬大学長崎医療センター埼玉医科大学佐賀大学札幌医科大学自治医科大学島根大学市立砺波総合病院信州大学聖マリアンナ医科大学東海大学東京医科大学東京医科大学茨城医療センター東京医科歯科大学東北大学徳島大学鳥取大学新潟大学兵庫医科大学弘前大学福島県立医科大学福山市民病院藤田保健衛生大学北海道大学宮崎大学武蔵野赤十字病院山形大学山口大学琉球大学横浜市大附属市民総合医療センター

15 NS5A ダクラタスビル (DCV)/ アスナプレビル (ASV) 治療不成功で頻度が増加する部位 NS5A 領域耐性変異武蔵野赤十字病院 951 例初回治療全国肝疾患診療連携拠点病院 537 例 p< 治療不成功後 p< Signature RAS L31 Y93 p< p< p< p<0.0001

9% DAA naive 初回治療 DCV ASV failure 1 治療不成功後 4% P32H DCV/ASV 治療不成功例 3% 2%

16 NS5A 5% 4% NS5A P32 の耐性変異 DAA 未治療例 vs DCV ASV 治療不成功例 DAA 初回治療 naïve DCV ASV Failure 治療不成功後 5.9% DAA naive 初回治療 DCV ASV failure 1 治療不成功後 4% P32H DCV/ASV 治療不成功例 3% 2% 1% 0% 0.1% P32 29% 4% 64% 64% deletion P32M P32L P32I/V/M Fold resistance (G1b) P32L P32Del Friedman et al. x 17 no data

17 NS5A 10% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% NS5A A92 の耐性変異 DAA 未治療例 vs DCV ASV 治療不成功例 DAA 初回治療 naïve DCV ASV Failure 8.8% A92 治療不成功後 6.5% DAA naive 43% 初回治療 7% 27% 7% DCV ASV failure 43% 16% 19% 60% 治療不成功後 22% Fold resistance (G1b) A92T A92V A92E A92P A92T A92V A92E A92K A92K ハーボニーインタビューフォーム > x 1,000 DCV/ASV 治療不成功例

18 NS5A DCV ASV 治療不成功例複雑な NS5A の薬剤耐性変異 DCV/ASV 治療不成功例 L31 Y93 の測定のみ 18% L31+/Y93+ 8% 14% 60% L31-/Y93+ L31+/Y93- L31-/Y93-

19 NS5A 5 重耐性 DCV ASV 治療不成功例 L31 Y93 と共存する複雑な耐性変異 0.3% 3% 4 重耐性 DCV/ASV 治療不成功例他の RAS も測定 8% 14% 18% 34% 21% 3 重耐性 2 重耐性 L31+/Y93+ 3 other RAS L31+/Y93+ 2 other RAS L31+/Y93+ 1 other RAS L31+/Y93+ no other RAS Other RAS:L28(L28M 除く ) R30(R30Q 除く ) P32 Q54 A92

20 NS5A DCV ASV 治療不成功例複雑な NS5A の耐性変異 DCV/ASV 治療不成功例 8% 18% L31 Y93 測定のみ RASなし 18% L31+/Y93+ L31-/Y93+ 14% 60% L31+/Y93- L31-/Y93-

21 NS5A DCV ASV 治療不成功例未治療例には存在しない耐性変異 L31+/Y93+ DCV/ASV 治療不成功例他の RAS も測定 15% 3.5% P32 欠損 or A92K L31-/Y93+ 8% 14% 実はRASなしではなく L31+/Y93- 未治療例には存在しない 60% 不成功特有のRASが存在 L31-/Y93- P32 Del or A92K P32 del or A92K

22 DCV ASV 治療不成功例再治療の状況全国肝疾患診療連携拠点病院協力施設 DCV/ASV 治療不成功例全国肝疾患診療連携拠点病院 537 例耐性変異解析再治療状況調査登録 682 例回収 533 例

23 HCVRNA 陰性化 (LLOQ) (%) DCV+ASV 治療不成功例に対する LDV/SOF 再治療成績 (2017 年 1 月末 ) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 91% LDV/SOF 12W 99% 99% 全国肝疾患診療連携拠点病院協力施設 LDV/SOF 再治療 310 例 81% 72% 66% W4 W8 W12 SVR4 SVR8 SVR 例

24 SVR12(%) DCV+ASV 治療不成功例に対する LDV/SOF 再治療 NS5A 変異数と SVR の関係 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 100% 68% 60% 0% RAS 0 RAS 1 RAS 2 RAS 3 症例分布 % 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% NS5A 変異 :31, 32, 92, 93

25 まとめ 1 型 C 型肝炎レジパスビル + ソホスブビルやパリタプレビル + オンビタスビルによる 12 週間治療は良好な成績治療不成功例のウイルス耐性変異は高度多重変異が多い NS5A に耐性変異数が多いとレジパスビル + ソホスブビルの成績が低下するため再治療前に薬剤耐性変異を測定する必要がある 2 型 C 型肝炎の治療効果は高い

共同研究者全国赤十字病院肝疾患ネットワーク全国肝疾患診療連携拠点病院旭川医科大学岩手医科大学愛媛大学大分大学岡山大学福井県済生会病院香川県立中央病院鹿児島大学日立総合病院関西医科大学滝井病院北里大学岐阜大学京都大学熊本大学久留米大学群馬大学長崎医療センター埼玉医科大学佐賀大学札幌医科大学自治医科大学

26 共同研究者全国赤十字病院肝疾患ネットワーク全国肝疾患診療連携拠点病院旭川医科大学岩手医科大学愛媛大学大分大学岡山大学福井県済生会病院香川県立中央病院鹿児島大学日立総合病院関西医科大学滝井病院北里大学岐阜大学京都大学熊本大学久留米大学群馬大学長崎医療センター埼玉医科大学佐賀大学札幌医科大学自治医科大学島根大学市立砺波総合病院信州大学聖マリアンナ医科大学東海大学東京医科大学東京医科大学茨城医療センター東京医科歯科大学東北大学徳島大学鳥取大学新潟大学兵庫医科大学弘前大学福島県立医科大学福山市民病院藤田保健衛生大学北海道大学宮崎大学武蔵野赤十字病院山形大学山口大学琉球大学横浜市大附属市民総合医療センター

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07 資料２－２　全国DAA不成功例の拠点実態と対策第 19 回肝炎治療戦略会議平成 31 年 2 月 22 日資料 2-2 厚生労働省肝炎治療戦略会議全国 DAA 不成功例の拠点実態と対策泉並木武蔵野赤十字病院消化器科 Red Cross Hospital 0 国内における DAA 不成功例の薬剤耐性変異の測定とその後の治療薬の選定全国都道府県の肝疾患診療連携拠点病院および赤十字病院の役割と薬剤耐性克服への道筋 Red Cross Hospital

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