新しい抗てんかん薬

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えつますみだ
5 years ago
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1 新薬シリーズ 2 新しい抗てんかん薬 12/11/20 慈恵 ICU 勉強会薬剤師五十嵐貴之

2 てんかんの疫学世界におけるてんかんの有病率は 0.5-1% とされており患者数の多い疾患である National Institute for Health and Clinical Excellence 2012 一方日本におけるてんかん患者数は人口の約 0.8% の 100 万人とされている初発発作症例の 5 年以内での発作出現率は約 35% であるが 2 回目の発作後の 1 年以内の再発率は約 73% となるてんかん治療ガイドライン

3 薬物治療の実際既存の薬物で約 70% の患者は寛解するが残りの約 30% の患者では治療抵抗性を示すといわれており新薬の開発が待たれてきた日本においては 2006 年より現在までにガバペンチン (GBP / ガバペン R ) トピラマート (TPM / トピナ R ) レベチラセタム (LEV / イーケプラ R ) ラモトリギン (LTG / ラミクタール R ) てんかん研究 28 巻 1 号 2010 年 6 月の 4 剤が承認販売されている 3

4 基本情報 4

基本情報 1 GBP TPM LEV LTG 構造式当院採用薬ガバペン R (200) トピナ R (50) イーケプラ R (250) ラミクタール小児用 R (2) ラミクタール R (25) 外観薬価 39.3 102.

5 基本情報 1 GBP TPM LEV LTG 構造式当院採用薬ガバペン R (200) トピナ R (50) イーケプラ R (250) ラミクタール小児用 R (2) ラミクタール R (25) 外観薬価 (2) 16.6 (25)99.5 二次性全般化発作を含む部分発作 ( 他の抗てんかん薬との併用 ) 適応強直間代発作 Lennox-Gastaut 症候群における発作 ( 何れも他剤併用 ) 双極性障害 ( 単剤使用可 5 )

6 基本情報 2 代謝排泄 GBP TPM LEV LTG 主に腎排泄腎排泄, 肝代謝 (CYP3A4) 主に腎排泄主に肝代謝 ( グルクロン酸抱合 ) 10% 程度は腎排泄半減期 6-7 時間約 30 時間 7-9 時間時間相互作用酸化 Mg で吸収低下 CYP3A4 ほとんどないグルクロン酸抱合を誘導阻害する薬剤禁忌特異体質による副作用用量依存的副作用食事の影響過敏症の既往まれまれまれめまい運動失調眠気食欲不振精神症状眠気言語症状ほとんどなし眠気行動異常皮疹肝障害汎血球減少血小板減少,SJS 眠気めまい複視 6

7 用法用量 GBP: 基本情報 3 初日 600 mg/day,2 日目 1200 mg/day 3 日目以降維持量として 1200 mg~1800 mg/day Max: 2400mg/day TPM: 50mg/day で開始 1 週間以上あけて漸増, 維持量として 200~400mg/day, Max: 600mg/day LEV: LTG: 2000 mg/day を適宜増減, Max: 3000mg/day グラクソスミスクラインラミクタール R 製品概要 7

8 GBP の作用機序ファイザーガバペン R インタビューフォーム 8

9 TPM の作用機序協和発酵キリントピナ R 9 製品情報概要

10 LEV の作用機序 10 大塚製薬イーケプラ R インタビューフォーム

11 LTG の作用機序 11 グラクソスミスクラインラミクタール R 製品概要

12 臨床試験 12

13 GBP 併用療法対象患者 1 種類, または 2 種類の抗てんかん薬を服用中 16 歳以上, 部分発作を有する試験デザイン double-blind, placebo-controlled, 12 週間ベースラインとして観察, 薬剤追加し 12 週間治療期間として観察 n=209 (placebo=82, GBP 1200mg/day = 86, GBP 1800mg/day = 41) 主要評価項目 response ratio = (T B)/(T + B) T: 治療期間での発作回数 B: ベースラインでの発作回数 Placebo と比較して GBP 併用群で発作抑制効果あり 13

14 GBP 単剤療法 A double-blind trial of gabapentin monotherapy for newly diagnosed partial seizures NEUROLOGY 1998;51: 対象患者部分てんかん今まで薬物治療を行っていない 6 ヶ月以内に部分発作または強直間代発作を 2 回以上試験デザイン double-blind, n=292 GBP 300mg/day を control 群 24 週間観察し評価主要評価項目 1 回の強直間代発作単純もしくは複雑部分発作を計 3 回てんかん発作重積により試験を中断した患者数期間 CBZ 600 mg 群, GBP 900mg 群, GBP 1800mg 群全てにおいて GBP 300mg 群と比較して発作抑制効果あり 14

対象患者既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られていない部分てんかん患者試験デザイン TPM 併用療法トピラマート (KW-6485) の症候性局在関連性てんかんに対する第 III 相臨床試験 -プラセボを対照とした二重盲検並行群間比較試験- 新薬と臨床 2007; 56(10) :1385-1403

15 対象患者既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られていない部分てんかん患者試験デザイン TPM 併用療法トピラマート (KW-6485) の症候性局在関連性てんかんに対する第 III 相臨床試験 -プラセボを対照とした二重盲検並行群間比較試験- 新薬と臨床 2007; 56(10) : 主要評価項目てんかん発作発現頻度減少率 double-blind, placebo-controlled,12 週間ベースラインとして観察薬剤追加し 15 週間治療期間として観察, n=127 (placebo=65, TPM 400mg/day = 62) プラセボ群と比較して TPM 投与群で発作抑制効果あり 15

16 TPM 単剤療法 Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy 対象患者 3 ヶ月以内にてんかんと診断, 今まで薬物治療を行っていない, 6 歳以上で体重が 30kg を超えている試験デザイン double-blind, TPM, CBZ, VPA と比較, 6 ヶ月間観察し評価 n=613(tpm 100mg/day=210, TPM 200mg/day=199, CBZ 600mg/day=126, VPA 1250mg/day=78) 主要評価項目服薬を中断した患者数期間全ての群で有意差が認められなかった TPM の単剤での有用性が示唆 16

17 LEV 併用療法対象患者試験デザイン既存の抗てんかん薬による治療において発作のコントロールが不十分な部分発作を有するてんかん患者 double-blind, placebo-controlled, 2 つの試験の併合解析 12 週間ベースラインとして観察, 薬剤追加し 12 週間治療期間として観察 n=395 (placebo=134, LEV 1000mg/day = 132, LEV 3000mg/day = 129) 主要評価項目部分発作回数減少率 (%) LEV 投与群で発作抑制効果が認められた 17 イーケプラインタビューフォームより

18 LEV 単剤療法 Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy NEUROLOGY 2007 : 68 ; 対象患者部分発作, もしくは強直間代発作を 2 回以上今まで薬物治療を行っていない 16 歳以上の患者試験デザイン double-blind, noninferiority, parallel-group trial LEV 単剤と CBZ の徐放性製剤で比較 26 週間の評価期間, さらに 26 週間 maintenance 期間として観察 n = 579 (LEV = 285, CBZ-CR = 291 ) 主要評価項目 6 ヶ月間発作が起こらなかった患者数 LEV の CBZ に対する非劣性が認められた 18

19 LTG 併用療法 Lamotorigine の難治てんかんに対する二重盲検比較試験 - プラセボを対照とした成人第 Ⅲ 相比較試験 - 臨床精神薬理 2008; 11 (1):

20 LTG 併用療法結果 LTG 投与群で発作抑制効果が認められた 20

21 LTG 単剤療法 2009, Issue 4 LTG の CBZ に対する優越性が示されている 21

22 併用単剤まとめ日本では新規抗てんかん薬は併用療法でしか適応がないが海外の臨床試験では単剤での有効性が示されている LTG に関しては CBZ に対する優越性も示唆されている 22

23 新規抗てんかん薬の比較試験 23

24 GBP, TPM, LEV, LTG の比較 Comparison of the efficacy and tolerability of new antiepileptic drugs: what can we learn from long-term studies? 以下の 5 つの条件を満たす論文をピックアップ Acta Neurol Scand 2006; 114: (i) open-label studies performed in drug-resistant epileptic patients in whom a new drug was added to a previous treatment (ii) adult patients (or at least 90% aged over 18 years) (iii) studies which included only patients affected by generalized seizures were excluded (iv) special populations (i.e. children, elderly, patients with mental retardation) were excluded (v) the duration of the study allowed for the evaluation of our outcome measures 23 の論文が選出 6 ヶ月間発作を起こさなかった患者数副作用により脱落した患者数 1 年間治療を続けられている患者数について Meta-analysis 24

25 6 ヶ月間発作を起こさなかった患者数 LEV 群が発作抑制効果に優れている 25

26 副作用により脱落した患者数 TPM 群で脱落した患者が多く LEV 群で脱落した患者が少ない 26

27 1 年間治療を続けられた患者数 GBP 群で治療継続率が悪く LEV 群で継続率が良い著者らは GBP の治療効果が低いためではないかと示唆している 27

28 大規模な前向き非盲検試験部分てんかんをもつ 1721 例を CBZ, GBP, LTG, OXC, TPM の 5 群に無作為に割り付け長期的に観察した試験 28

29 12 ヶ月間の寛解率 GBP は CBZ と比較して寛解率が低いと考えられる 29

30 治療継続が不可能だった理由有害事象てんかんの control 不良有害事象は GBP, LTG で CBZ よりも低かったが GBP ではてんかんの control が不十分と考えられる 30

31 比較試験まとめ GBP によるてんかん抑制効果は低いことが示唆される LTG は CBZ よりも有害事象が少なくてんかんを control 出来る可能性がある新規抗てんかん薬は有害事象を起こす頻度が低いと考えられる 31

32 総括抗てんかん薬は服薬コンプライアンスが大事であり発作抑制率の他に服用回数や副作用などにも注意しなくてはならない今後新規抗てんかん薬が単剤で投与できるようになる可能性があり副作用を少なくしててんかん発作を抑制できる可能性がある 32

スライド 1

スライド 1 1/5 PMDA からの医薬品適正使用のお願い ( 独 ) 医薬品医療機器総合機構 No.6 2012 年 1 月ラミクタール錠 ( ラモトリギン ) の重篤皮膚障害と用法用量遵守早期発見についてラミクタール錠は用法用量を遵守せず投与した場合に皮膚障害の発現率が高くなることが示されている ( 表 1 参照 ) ため用法用量を遵守することが平成 20 年 10 月の承認時より注意喚起されています