2018 年 10 月 4 日放送第 47 回日本皮膚アレルギー接触皮膚炎学会 / 第 41 回皮膚脈管膠原病研究会シンポジウム2-6 蕁麻疹の病態と新規治療法 ~ 抗 IgE 抗体療法 ~ 島根大学皮膚科講師千貫祐子はじめに蕁麻疹は膨疹つまり紅斑を伴う一過性限局性の浮腫が病的に出没

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れいなこしの
5 years ago
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病型に分類していますが実際には個々の皮疹に関する直接的原因ないし誘因なく自発的に膨疹が出現する特発性の蕁麻疹が蕁麻疹全体の約 7 割を占めます虫刺され様地図状あるいは環状の膨疹が毎日あるいは毎日の様に出没する場合は

1 2018 年 10 月 4 日放送第 47 回日本皮膚アレルギー接触皮膚炎学会 / 第 41 回皮膚脈管膠原病研究会シンポジウム2-6 蕁麻疹の病態と新規治療法 ~ 抗 IgE 抗体療法 ~ 島根大学皮膚科講師千貫祐子はじめに蕁麻疹は膨疹つまり紅斑を伴う一過性限局性の浮腫が病的に出没する疾患であり多くは痒みを伴います日本皮膚科学会の 2011 年版の蕁麻疹診療ガイドラインでは蕁麻疹及び血管性浮腫を 4 グループの 16 病型に分類していますが実際には個々の皮疹に関する直接的原因ないし誘因なく自発的に膨疹が出現する特発性の蕁麻疹が蕁麻疹全体の約 7 割を占めます虫刺され様地図状あるいは環状の膨疹が毎日あるいは毎日の様に出没する場合はほぼ特発性の蕁麻疹と考えて良いでしょう 2011 年版のガイドラインでは発症 1 ヶ月以内のものを急性蕁麻疹 1 ヶ月以上経過したものを慢性蕁麻疹として分類していますがまもなく発行予定の新しいガイドラインでは 6 週間で分類される見込みです

特発性蕁麻疹の発症機序蕁麻疹の大半を占める特発性の慢性蕁麻疹の発症機序については抗 IgE 抗体や抗 FcεRIα 鎖抗体自己免疫性 IgE などが関与する自己免疫性蕁麻疹であるとの報告や凝固系異常が関与しているとの報告など諸説ありますが未だ一元論的には解明されていませんしかしながら

これまでに報告された論文などを勘案しますと発症後 1 年以内の治癒率は集計不能で治癒までの期間は概ね 2~6 年と考えられます年余にわたる可能性のある治療期間を抗ヒスタミン薬を中心とした治療薬によってまずは薬を使用していれば蕁麻疹が出ないことを目標に最終的には薬を使用しなくても蕁麻疹が出ないことを目標に

2 特発性蕁麻疹の発症機序蕁麻疹の大半を占める特発性の慢性蕁麻疹の発症機序については抗 IgE 抗体や抗 FcεRIα 鎖抗体自己免疫性 IgE などが関与する自己免疫性蕁麻疹であるとの報告や凝固系異常が関与しているとの報告など諸説ありますが未だ一元論的には解明されていませんしかしながら最終的にはなんらかの機序によりマスト細胞が活性化しヒスタミンなどの化学伝達物質が遊離されることによって膨疹が形成されますこの様に特発性の蕁麻疹には明確な直接的原因や誘因がありませんので特別な検査を要しません慢性蕁麻疹の予後それでは特発性の慢性蕁麻疹はどのくらいの期間で治るのでしょうこれまでに報告された論文などを勘案しますと発症後 1 年以内の治癒率は集計不能で治癒までの期間は概ね 2~6 年と考えられます年余にわたる可能性のある治療期間を抗ヒスタミン薬を中心とした治療薬によってまずは薬を使用していれば蕁麻疹が出ないことを目標に最終的には薬を使用しなくても蕁麻疹が出ないことを目標に患者さんとの信頼関係を築きながら上手に付き合っていくことが大切です特発性慢性蕁麻疹の治療治療の指標としましては蕁麻疹診療ガイドラインを参考にされると良いでしょう私は日本のガイドラインのほか国際ガイドラインも参考にしています国際ガイドラインの最新版ではまずは非鎮静性第 2 世代抗ヒスタミン薬通常量を使用しそれでも蕁麻疹が持続する場合は抗ヒスタミン薬 4 倍量までの増量を推奨しています

さらに症状が持続する場合は抗ヒスタミン薬にオマリズマブの追加を行いそれでもさらに症状が持続する場合は抗ヒスタミン薬にシクロスポリンの追加を検討することとなります日本のガイドラインの治療手順ですがまもなく発行予定の最新版では Step 1 として非鎮静性第 2 世代抗ヒスタミン薬通常量の投与を行い症状が持続する場合は適宜他剤へ変更 2 倍量までの増量または 2

種類の薬剤の中ではまずはオマリズマブの投与をお勧めしています蕁麻疹の新規治療法抗 IgE 抗体療法オマリズマブは世界初のヒト化抗ヒト IgE モノクローナル抗体製剤で本邦においては 2009 年 1 月に難治性の気管支喘息の治療薬として承認を取得し 2017 年 3 月に既存治療で効果不十分な患者さんに限り特発性の慢性蕁麻疹にも適応を取得しましたいわゆる生物学的製剤となりますが

3 さらに症状が持続する場合は抗ヒスタミン薬にオマリズマブの追加を行いそれでもさらに症状が持続する場合は抗ヒスタミン薬にシクロスポリンの追加を検討することとなります日本のガイドラインの治療手順ですがまもなく発行予定の最新版では Step 1 として非鎮静性第 2 世代抗ヒスタミン薬通常量の投与を行い症状が持続する場合は適宜他剤へ変更 2 倍量までの増量または 2 種類の併用を推奨していますそれでも症状が持続する場合は Step 2 として H2- 拮抗薬や抗ロイコトリエン薬をはじめとする補助的治療薬を追加しますさらに症状が持続する場合は Step 3 として副腎皮質ステロイドオマリズマブシクロスポリンの追加を検討することとなりますただし慢性蕁麻疹が年余にわたる可能性が高い疾患であることを勘案しますと効果と副作用の観点から私はこの3 種類の薬剤の中ではまずはオマリズマブの投与をお勧めしています蕁麻疹の新規治療法抗 IgE 抗体療法オマリズマブは世界初のヒト化抗ヒト IgE モノクローナル抗体製剤で本邦においては 2009 年 1 月に難治性の気管支喘息の治療薬として承認を取得し 2017 年 3 月に既存治療で効果不十分な患者さんに限り特発性の慢性蕁麻疹にも適応を取得しましたいわゆる生物学的製剤となりますが基本的には事前の血液検査や画像検査などの必須検査はなくまた禁忌事項についても本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者さんのみとなりますので比較的使用しやすい薬剤と考えられますオマリズマブの作用機序としましてはオマリズマブが血中の遊離 IgE と C ε3 ドメインを介して複合体を形成することによって血中の遊離 IgE が減少するとともにマスト細胞や好塩基球上の高親和性 IgE 受容体 (FcεRI) に結合した IgE も徐々に剥脱し高親和性 IgE 受容体 (FcεRI) の数が減少することによってマスト細胞や好塩基球のダウンレギュレーションが起こると考えられていますこれまでにドイツの Maurer 先生を中心とした海外第三相検証試験や日韓共同第 Ⅲ 相検証試験などにおいて慢性蕁麻

疹患者さんにおけるオマリズマブの有効性が証明されまたとりわけ頻度の高い副作用は認められていませんただし検証試験の結果からは投与を中止すると蕁麻疹が再燃することも確認されていますオマリズマブによる蕁麻疹治療の実際それではどのような患者さんにオマリズマブを投与するべきでしょうか?

4 疹患者さんにおけるオマリズマブの有効性が証明されまたとりわけ頻度の高い副作用は認められていませんただし検証試験の結果からは投与を中止すると蕁麻疹が再燃することも確認されていますオマリズマブによる蕁麻疹治療の実際それではどのような患者さんにオマリズマブを投与するべきでしょうか? 一つは蕁麻疹のコントロールのために副腎皮質ホルモンやシクロスポリンを内服している患者さんあるいは内服を検討している患者さんはオマリズマブの適応と考えられますまた増量や併用を含む抗ヒスタミン薬を中心とした副作用の少ない薬剤で十分治療を行っても痒みや皮疹のために日常生活に支障のある患者さんもオマリズマブの適応と考えられますオマリズマブの使用方法は通常成人及び 12 歳以上の小児にオマリズマブとして 1 回 300mg を 4 週間毎に皮下注射しますそしてオマリズマブの効果ですが島根大学病院で初期に投与を行なった 7 名の慢性特発性蕁麻疹患者さんの経過を追ってみました評価方法として urticaria control test(uct) を用いました UCT は過去 4 週間の蕁麻疹の状態を 4 つの質問で評価できる質問票で 16 点が完全にコントロールできている状態 12 点以上でコントロールできている状態と捉えます質問項目が少なく簡便なため忙しい日常診療での評価方法に向いていると思いますその結果 7 名中 3 名は 1 回の注射で蕁麻疹が著明改善し UCT 満点となりました 3 名は 3~4 回注射を行なった後で UCT 満点となりましたこのようにオマリズマブには early responder と late responder が存在すると言われていますので少なくとも 3~4 回は治療を行なって経過を観察するのが良いと思いますそして残りの 1 名はオマリズマブ投与にてもなかなかスコアが改善せず最終的に投与開始 3 ヶ月半後に膨疹多発のために脱落となりましたつまり全ての患者さんに効果があるわけではない薬剤でもありますオマリズマブは薬価の高い薬剤でもあるため投与開始前に効果が出やすい患者さん出にくい患者さんを見分ける方法が必要と思われますその一つの指標として Ertas 先生たちが 2018 年に報告された論文が参考となります Ertas 先生たちは論文の中でオマリズマブ開始時の血中総 IgE 値が 43 IU/mL 以上の患者さんは効果が出やすく 43 IU/mL 以下の患者さんは効果が出にくい旨を報告しておられます確かに先ほどご紹介した 7 名の患者さんのうち UCT 満点となった 6 名は開

5 始時の血中総 IgE 値が 175~285 IU/mL であったのに対し膨疹多発のために脱落した 1 名は開始時の血中総 IgE 値が 4.8 IU/mL と著明低値でした血中総 IgE 値は効果の予測に有効な可能性がありますので開始前に測定しておくことをお勧めしますオマリズマブ治療における今後の課題オマリズマブは既存治療で効果不十分な慢性蕁麻疹患者さんの多くにとって高い効果が期待できる薬剤ですただし添付文書上日本人を対象とした臨床試験において本剤の 12 週以降の使用経験は無いため 12 週以降も継続して投与する場合は患者の状態を考慮しその必要性を慎重に判断することと記載されていますつまり現時点でやめるタイミングが決まっていませんこの点についての一つの考え方として臨床試験の結果から投与を中止すると蕁麻疹が再燃することが確認されていますが慢性蕁麻疹が自然寛解することオマリズマブは抗オマリズマブ抗体が産生され難いことまた多くの症例で再投与にても効果がみられることから 3 回以上投与した後に一旦休薬して自然寛解の有無を確認することも選択肢の一つであると思いますおわりに私達臨床医は難治性蕁麻疹の新規治療法として抗 IgE 抗体療法オマリズマブを手に入れました上手に活用して蕁麻疹患者さん達の治療満足度を上げていきましょう

アトピー性皮膚炎におけるバリア異常と易湿疹化アトピー性皮膚炎における最近の話題に角層のバリア障害がありますアトピー性皮膚炎の 15-25% くらいあるいはそれ以上の患者でフィラグリンというタンパク質をコードする遺伝子に異常があることが明らかになりましたフィラグラインは角層の天然保湿因子の

アトピー性皮膚炎におけるバリア異常と易湿疹化アトピー性皮膚炎における最近の話題に角層のバリア障害がありますアトピー性皮膚炎の 15-25% くらいあるいはそれ以上の患者でフィラグリンというタンパク質をコードする遺伝子に異常があることが明らかになりましたフィラグラインは角層の天然保湿因子の 2011 年 8 月 4 日放送第 40 回日本皮膚アレルギー接触皮膚炎学会 1 会長講演 Ⅰ 型アレルギーから観る蕁麻疹アトピー性皮膚炎の病態と治療広島大学大学院皮膚科教授秀道広はじめにアレルギーの関与する皮膚疾患には蕁麻疹アトピー性皮膚炎の他接触皮膚炎薬疹などがありますこれらはいずれも多くの人にとっては何の害もなくむしろ有用ですらある外来物質に対し特定の個体が過敏性を持ち