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かずただまつかた
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1 第 9 回肝炎治療戦略会議 C 型肝炎に対するこれまでの治療法の変遷と現状今後の展望について武蔵野赤十字病院消化器科泉並木

IL28B SNP の genotype の分布と頻度 rs899917 世界分布

2 IL28B SNP の genotype の分布と頻度 rs 世界分布 IL28B 遺伝子のタイプ (n = 865) 効きにくい (Minor type) TG 25.3% GG 1.6% TT 73.1% Tomas D et al. Nature 29 を改変効きやすい (Major type) 武蔵野赤十字病院の場合

3 ウイルス学的治療効果(%) IL28B 近傍 SNP 別 (rs899917) のウイルス学的治療効果イルス学的治療効果(%) ウPEG-IFNα / Ribavirin 併用療法 PP 解析ゲノタイプ 1 (n=318) 7% 無効 39% 54% ゲノタイプ 2 (n=6) 2% 無効 8% 15% 再燃 17% 再燃 % SVR 75% % 54% SVR 16% Major (n=239) Minor (n=79) Major (n=48) Minor (n=12)

4 HCV 直接阻害剤の作用機序抗ウイルス蛋白を誘導インターフェロン ( 注射 ) 免疫を誘導 HCV 直接阻害剤 ( 新薬飲み薬 ) プロテアーゼ阻害剤ポリメラーゼ阻害剤 NS5A 阻害剤プロテアーゼポリメラーゼ NS5A C 型肝炎ウイルス (HCV)

5 ウイルス学的著効率43% インターフェロン治療成績の変遷遺伝子型 1 型高ウイルス量 % 6 4 (%) 2 9% 14% 18% (25/276) (15/111) (32/184) (316/736) IFN 24W IFN 48W IFN/R 24W PEG/R 48W-72W PEG/R+ テラプレビル 24W* 武蔵野赤十字病院のデータ * 臨床試験

6 国内 PⅢ 試験 : テラプレビル /PEG/RBV 併用療法 SVR 率 ( 週 ) テラプレビル T12/PR24 ペグIFN/RBV PR48 ペグ IFN/RBV % 88.1% SVR 率 (%) % 34.4% 2 31/63 初回治療 92/126 96/19 初回治療再燃例 11/32 無効例 PR48 T12/PR24 Kumada H et al. J Hepatol 212, Hayashi N et al.; J Viral Hepat. 212

7 国内テラプレビル / ペグ IFN/ RBV 併用療法 IL28B 遺伝子多型と前治療反応性による SVR 率全症例 27% 初回治療例 2% rs TT 47 3 前治療再燃 non-tt 73% TT 前治療無効例 (HCV 非陰性化例 ) non-tt (n=5) (n=44) (n=15) (n=1) 93% 7% % 32% 68% TT non-tt TT non-tt (n=33) (n=11) (n=2) (n=23) 1 1 K.Chayama et al.the Journal of Infectious Disease 211;24:

8 臨床経過 66 歳女性 C 型慢性肝炎 A1,F2 HCV RNA BUN (mg/dl) 6 5 テラプレビル 15mg Peg-IFNα2b 6μg リバビリン 4mg 6 5 Cr (mg/dl) 4 3 Cr BUN 月 4 日 18 日 5 月 2 日 3 日 4 日 5 日 6 日 7 日 8 日 9 日 11 日 212 年

9 テラプレビル単独療法による HCV-RNA 推移と NS3/4A 領域の遺伝子変異 59M, G1b, 7.log/mL, ISDR, c7/92: W/M IL28B: TG, A1F1 64M, G1b, 7.2log/mL, ISDR, c7/92: W/M IL28B: TT, A2F2 8 7 Wild T54A/R155K 8 7 Wild T54A A156S T54A 6 A156V 6 5 A156T 5 T54A A156S HCV-RNA(logIu/ml) T54A A156V A156T T54S/A156S A156T R155K T54S/A156S A156T/V158I T54A/A156T A156F V36A/A156S T54S/R155K V36G/A156T A156T V36G T54A 日数日数

10 国内 : 前治療ペグ IFN/ リバビリン無効例 (15 例 ) に対するテラプレビル / ペグ IFNα-2b/ リバビリンの詳細 IL 28B Core ( 週 ) SVR 率 :26.7% テラプレビル 9 例変異株出現 PEG-IFN/RBV mutation 治療効果 1 TG W 2 TG W 3 TG W 無効例全体での変異率 :6%(9/15) 非 SVR での変異率 :82%(9/11) SVR SVR SVR 4 TT W - SVR 5 GG W 耐性検出 (-) 再燃 6 TG M 耐性検出 (-) 再燃 7 TG M V36A 再燃 8 TG M 9 GG M 1 TG W 11 TG M 12 TG M 中止 T54S 再燃 A156T 再燃 ( 中止 ) A156S T54A T54S+R155K ブレークスルブレークスルブレークスル 13 TG M 14 TG M 15 TG (1a) Akuta N et al, J Med Virol 212; 84: A156S T54S+A156S V36M+R155K ブレークスル無反応無反応

11 NS3/4A プロテアーゼ阻害薬の耐性変異 Telaprevir MK 79 TMC 435 BI ABT 45 P.Halfon et al, J Hepatol 211 (55):

12 C 型肝炎に対する主たる開発中の新薬 (DAAs/HTAs) NS3/4A プロテアーゼ阻害薬 Telaprevir Boceprevir Simeprevir (TMC435) BI Vaniprevir (MK-79) Narlaprevir Danoprevir Asunaprevir (BMS-6532) ABT-45 GS-9451 GS9256 MK-5172 NS5B ポリメラゼ阻害薬 NS5A 阻害薬 Cyclophilin A 核酸型 (NI) Mericitabine IDX 184 GS-7977 DAAs=Direct Acting antiviral Agents 非核酸型 (NNI) Filibuvir Tegobuvir (GS-919) Setrobuvir (ANA-598) ABT-72 ABT-333 BI IDX375 VX-222 Daclatasvir (BMS-7952) ABT-267 GS-5885 PPI-461 HTAs=Host Targeting Agents mir-122 SR-B1 Alisporivir Miravirsen ITX-561 Esperance A. K. Schaefer, Raymond T. Chung; GASTROENTEROLOGY 212;142: 改変 Christoph Welsch et al.;gut 212;61(Suppl 1):i36-i46 改変

13 ゲノタイプ 1: 初回治療 DAA/ ペグ IFN/ リバビリン併用療法の SVR 率 AASLD 21-11, EASL212 研究名 : 第 3 相 ( 日本 ), PILLAR, SILEN-C1, phase 2a, ATOMIC 第 1 世代プロテアーゼ阻害薬第 2 世代プロテアーゼ阻害薬ポリメラゼ阻害薬テラプレビル TMC435 MK-79 BI GS % 81% 86% 8% 83% 9% SVR 率 (%) TVR 12w PR 24w TMC12w PR 24w TMC 24w PR 24w MK 4w PR 48w 1 日 3 回 1 日 1 回 BI 24w PR 24w (MK-79:1 日 2 回 ) GS12w PR 12w

SVR 率 (%) ゲノタイプ 1: 再治療 DAA/PEG/RBV 併用療法の SVR 率 AASLD 211, EASL 211-212 研究名

TMC435 MK-79 All arm pooled N/A 前治療再燃例前治療部分反応例前治療無反応例再燃例 : 治療中 HCVRNA

14 SVR 率 (%) ゲノタイプ 1: 再治療 DAA/PEG/RBV 併用療法の SVR 率 AASLD 211, EASL 研究名 :REALIZE(TVR), SILEN-C2(BI21335), ASPIRE(TMC435), P2b(MK-79) テラプレビル BI21335 TMC435 MK-79 All arm pooled N/A 前治療再燃例前治療部分反応例前治療無反応例再燃例 : 治療中 HCVRNA 陰性化部分反応例 : 治療開始 12 週目に HCVRNA が 1 / 1 以下になるが消えない無反応例 : 治療開始 12 週目に HCV RNA が 1 / 1 以下にならない

15 DAAs± リバビリン : インターフェロンなし BMS-7952(Daclatasvir)/BMS-6532(Asunaprevir) NS5A 阻害薬プロテアーゼ阻害薬 EASL212 presentations

BMS-7952 6 mg QD+ BMS-6532 6 mg BID 経過観察経過観察治療週数 24 +12,24 前治療無反応例不適 / 不耐例 HCV RNA 検出せず (% 症例 ) Non-SVR

16 日本の成績前期第 lla 相 NS5A 阻害薬 BMS-7952(Daclatasvir) / NS3 プロテアーゼ阻害薬 BMS-6532(Asunaprevir) 対象 : ゲノタイプ 1b, HCV RNA>5 Log IU/mL, PEG/RBV 無反応または不適 / 不耐例無反応例 n=21 不適 / 不耐例 n=22 BMS mg QD+ BMS mg BID BMS mg QD+ BMS mg BID 経過観察経過観察治療週数 ,24 前治療無反応例不適 / 不耐例 HCV RNA 検出せず (% 症例 ) Non-SVR 7 例全例 :NS5A Y93 変異があった 4 例 : 投与前すでに NS5A Y93 変異 4 週目 12 週目治療終了時 12 週陰性化 24 週陰性化 F.Suzuki et al.; EASL 212 oral 14

17 Prevalence of hepatitis C virus variants resistant to NS3 protease inhibitors or the NS5A inhibitor (BMS-7952) in hepatitis patients with genotype 1b DAAs 製剤に治療歴のない genotype 1b 症例における NS3 プロテアーゼ領域 /NS5A 領域での耐性変異 NS5A 領域 European HCV database NS3 プロテアーゼ領域 Genbank France, Spain Germany, USA Suzuki F et al. Journal of Clinical Virology 212, in press

18 Asunaprevir と Dacratasvir の血中濃度とウイルス反応 8 Median 21 Asunaprevir C trough (ng/ml) Virologic failures Daclatasvir C trough (ng/ml) * * Median 57 SVR 再燃ブレークスル * 個々の症例の血中濃度治癒しなかった例では両剤の血中濃度が低かった Suzuki F, et al. EASL 212. Oral 234

19 インターフェロンなしだと薬剤耐性変異が効果に影響する

20 SOUND-C2 研究 SVR 率インターフェロンなし BI 21335( プロテアーゼ阻害薬 )/ BI 27127( ポリメラゼ阻害薬 )±RBV, % 全体の SVR 率 SVR 率 39 1 日服用回数治療週数 3 回 16 3 回 28 3 回 4 2 回 28 3 回 28 RBV: 有有有有無 S.Zeuzem et al.; EASL 212 oral 11

21 Co-Pilot 試験 :ABT-45/r + ABT リバビリン 1 型初回と無効例 1 型初回治療 NS3/4A プロテアーゼ阻害薬非核酸型 NS5B ポリメラゼ阻害薬 81% 1a 型 19 例 ABT-45/r 25/1mg+ABT-333 4mg+ リバビリン Follow-up 95% SVR12 14 例 ABT-45/r 15/1mg+ABT-333 4mg+ リバビリン Follow-up 93% SVR12 1 型無効例無反応または部分反応 n=17 6 無反応 11 部分反応 ABT-45/r 15/1mg+ABT-333 4mg+ リバビリン治療週数 12 Follow-up 47% SVR12 3/6 無反応 5/11 部分反応リバビリン量 : 1/12mg F.Poordad et al.; EASL 212 oral LB-1339

22 PSI-7977( ポリメラゼ阻害薬 ) + リバビリン ± ペグ IFNα-2a 初回治療 2 型 /3 型インターフェロンなし SVR12,24 1 例 PSI mg とリバビリン経過観察 1% 2 型 /3 型, 初回治療, 肝硬変なし, n=4 9 例 1 例ペグ IFNα2a PSI mg とリバビリン PSI mg とリバビリンペグIFNα2a 経過観察経過観察 1% 1% 11 例 PSI mg とリバビリン経過観察 1% ペグ IFNα2a ( 週間 ) 無作為化 (IL28B とゲノタイプで層別化 ) Gane et al, AASLD 211, oral (34)

23 薬物代謝 ( 相互作用 ) Daclatasvir + Asunaprevir Daclatasvir + Telaprevir Daclatasvir + TMC 435 Drug-Drud interaction が大きな問題 Cooper C. Hepatitis C treatment highlights from the 211 American association for the study of liver disease meeting. CID 212; 55:

24 自然経過で 5 年以内の肝発癌リスク 6 歳以上 6 歳未満年齢 6.2% 8.6% 3.4% 15 万 /μl 未満血小板 15 万 /μl 以上 15 万 /μl 未満血小板 15 万 /μl 以上 13.1% 1.8% 4. g/dl 未満アルブミン 4. g/dl 以上 3.75 g/dl 未満アルブミン 3.75 g/dl 以上 6.9%.8% 2.9% AST 6.4% 4 IU/L 以上 4 IU/L 未満 6.3% 1.5% 7.3% % Kurosaki K, Izumi N et al. J Hepatol 211

2% 一般検査による SVR 予測モデル 47% 6 歳以上年齢 6 歳未満 <5 yrs 5 yrs 年齢 15 万 /μl 以上 15 万 /μl 未満血小血小板 4.g/dl 未満 3.75g/dl 未満板 4.

25 発癌と治療効果予測モデルの臨床応用症例 : 6 歳男性 Genotype1b HCV RNA 6.5 log cp/ml Plt 14.7 万 Alb 3.6 g/dl AST 46 IU/L GGT 34 IU/L 6% 5 年以内発癌予測モデル 6.2% 一般検査による SVR 予測モデル 47% 6 歳以上年齢 6 歳未満 <5 yrs 5 yrs 年齢 15 万 /μl 以上 15 万 /μl 未満血小血小板 4.g/dl 未満 3.75g/dl 未満板 4.g/dl 以上 3.75g/d 以上アルブミンアルブミン 18% 15 万 /μl 未満 2.9% 4 IU 以上 AST 6.3% 4 IU 未満 1.5 % 15 万 /μl 以上 <8 ng/ml 8 ng/ml 12 <12 AFP 77% 44% 22% <4 U/l 4 U/l 男性女性男性女性性 γgtp 血小板性 7.3% % 6.9%.8 % 72% 72% 46% 43% 24% 25

26 どの薬剤でいつ治療するのかが専門医の重要な役割となる

DDWシェリング講演スライド（２００９年１０月）

DDWシェリング講演スライド（２００９年１０月） C 型肝炎治療の現状と今後の展望関西労災病院病院長林紀夫 C 型肝炎感染後の自然経過 HCV 感染約 30% 急性肝炎約 70% ( 高い慢性化率, 無症候性キャリアを含む ) 慢性肝炎自然治癒 0.2%/ 年肝硬変 7%/ 年肝細胞癌 ( 初感染後 30~40 年 ) C 型慢性肝疾患に対する抗ウイルス治療の変遷著効率 1992 IFN 単独治療 14% 2001.12 IFN とリバビリン併用