原日本呼吸ケアリハビリテーション学会誌 2015 年第 25 巻第 3 号慢性閉塞性肺疾患患者における低酸素血症が高次脳機能と脳血流反応に及ぼす影響の検討近畿大学医学部附属病院リハビリテーション部 ₁), 聖隷クリストファー大学リハビリテーション科学研究科理学療法開発学領域 ₂

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ときなゆのもと
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1 原日本呼吸ケアリハビリテーション学会誌 2015 年第 25 巻第 3 号近畿大学医学部附属病院リハビリテーション部 ₁), 聖隷クリストファー大学リハビリテーション科学研究科理学療法開発学領域 ₂) ₃), 近畿大学医学部呼吸器アレルギー内科杉谷竜司 1,2) 大城昌平 2) 東本有司 3) 1) 前田和成 1 ) 白石匡岡島聡 1) 山縣俊之 3) 1) 寺田勝彦 3 ) 1) 東田有智福田寛二結果 NBT の正答率は安静時 PaO 2 と有意な相関がみられなかったが,T90と負の相関を認めた(r=-0.74,p< 0.05).T90と Oxy-Hb 変化量には正の相関を認めた (r=0.63,p<0.05). 結語 COPD 患者では, 日常生活の中で低酸素状態に晒される時間が長い程,NBT で評価した高次脳機能が低く,NBT 実施中の脳賦活量が大きい. 緒言要旨目的 COPD 患者における低酸素血症が, 高次脳機能と脳血流反応に及ぼす影響を検討した. 方法 COPD 患者 10 名を対象とした. 日常生活での低酸素血症の指標は, 連続パルスオキシメトリによる24 時間の SpO 2 90% 未満低下時間 ( 以下 T90), 高次脳機能は N-Back Task( 以下 NBT) の正答率で評価した. 近赤外線分光法にて NBT 時における脳皮質の酸素化ヘモグロビン (Oxy-Hb) 変化量を測定した.Oxy-Hb の増加を脳の賦活とした. Key words: 慢性閉塞性肺疾患, 認知課題, ワーキングメモリ, 前頭葉機能, 低酸素血症, 光トポグラフィ装置, オキシヘモグロビン変化量慢性閉塞性肺疾患 ( 以下 COPD) は, 呼吸機能障害だけでなく, 栄養障害, 全身性炎症, 骨格筋機能障害など様々な全身合併症をきたすとされ, 近年では高次脳機能との関連が注目されている ₁). COPD 患者における高次脳機能障害の発生頻度に関して,Grant らは, 低酸素血症を伴う COPD 患者の₇₇% が高次脳機能障害を有すると報告している ₂). また Villeneuve らは, 中等症から重症 COPD 患者の₃₆% で軽度認知機能障害を認めたと報告している ₃). COPD における高次脳機能障害の機序は明らかではないが, 低酸素血症, 高二酸化炭素血症 ₄), 血管病変, 喫煙 ₅),CRP や IL-₆ 等を始めとする全身性炎症 ₆) などが関与していると考えられている ₇).Dodd らは, 高次脳機能障害 ( 注意, 記憶, 言語など前頭葉機能 ) の要因として最も関連が強いのは, 低酸素血症であると述べている ₇). Kalaria らは, 低酸素血症が引き金となり, 低酸素誘導因子が β セレクターゼに作用して,β アミロイドの蓄積を招くと報告している ₈). これにより血管型認知症となり, 脳血流量の低下につながる. またこの低灌流がさらなる低酸素を引き起こすという悪循環となり, 症状が増悪するとされている. また低酸素血症を伴う COPD 患者では, 脳血管の器質的な障害に伴って安静時の脳血流量が低下し, 脳血流量の欠乏が脳組織へのダメージにつながっていると考えられる ₉,₁₀). Ortapamuk らは, 安静時に低酸素血症を認める症例では, 認知機能障害が生じやすいと報告している ₉). しかし一方で, 軽度の低酸素血症を有する COPD 患者では, 健常者と比較しても認知機能検査での差異がないという報告もある ₁₁). COPD 患者では, 安静時には低酸素血症がなくても, 労作時に低酸素血症となることがある ₁₂). また睡眠中の PaO ₂ 低下は, 日中の PaO ₂ 低下に比例して生じるとされるが ₁₃), 日中と比較して血管反応性が乏しく, 脳神経へのダメージにつながりやすいとする報告もある ₁₄). したがって低酸素血症と高次脳機能の関係性を明らかにするためには, 労作時や睡眠時, 食事摂取時などを含めた日常生活動作での継時的な酸素動態の変化を評価する必要がある. 本研究の目的は,COPD 患者における日常生活での低酸素血症, 認知課題の成績, 脳血流反応の関係を明らか 2015 The Journal of the Japan Society for Respiratory Care and Rehabilitation 457

にする事である. 対象と方法 1. 対象対象は近畿大学医学部附属病院に外来通院中の COPD 患者.COPD の病期分類である GOLD の分類 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) にて, stage Ⅱ - Ⅲの COPD 患者を対象とした.

2 にする事である. 対象と方法 1. 対象対象は近畿大学医学部附属病院に外来通院中の COPD 患者.COPD の病期分類である GOLD の分類 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) にて, stage Ⅱ - Ⅲの COPD 患者を対象とした. 除外基準は ₄ 週以内に急性増悪の既往歴を有する者, 脳血管障害の既往歴を有する者,Mini-Mental State Examination (MMSE) が₁₅ 点以下の者とした. COPD 患者の背景として, 喫煙歴 ( 本数 /₂₀ 年数 ), PaO ₂, 二酸化炭素分圧 ( 以下 PaCO ₂ ), 酸素飽和度 ( 以下 SaO ₂ ), 血管負荷指数 (Vascular Burden Index:VBI), HADS(Hospital Anxiety and Depression Scale) の depression 項目,NRADL(The Nagasaki University Respiratory ADL questionnaire) を測定した. 2. 方法 ₁ 回目外来通院時, 訓練室にて,MMSE 評価, 認知課題脳血流評価, 問診, 肺機能検査を実施した. 帰宅後, 次回外来通院時 ( ₂ ~ ₇ 日後 ) までに連続パルスオキシメトリ測定, ₂ 回目外来通院時に Nagasaki University Respiratory Activities of Daily Living ( 以下 NRADL) と日本語版 Hospital Anxiety and Depression scale ( 以下 HADS) で評価した. 高次脳機能は, ワーキングメモリ課題である N-Back Task( 以下 NBT) を用いて評価した.NBT は, ワーキングメモリの評価法として幅広く使用されている. ワーキングメモリとは, 一時的に必要な情報を保持する働きであり, 前頭葉背外側領域に関連した機能である ₁₅). NBT は,Hoshi らの報告に準じてプログラムを作成した ₁₅). 被験者は一連のランダムに現れる数字を観察する. 数字は ₁,₂,₃,₄ に限定し,₈ cm ₈ cm(₄₀₀ pixels) にて表示される. 刺激呈示時間は₁.₈ 秒とし, ₂ 分間測定した. 課題は,₀-back,₁-back,₂-back の ₃ 種類とした. ₁-back task では, 呈示されている数字が直前の数字である場合に反応する.₂-back では, 刺激された数字が ₂ つ前と同様であった場合に反応する.₀-back task はコントロール課題として実施し, 呈示された数字が ₃ の場合に反応する. 被験者は, 呈示された数字がターゲットとなる数字であった場合にキーボードの "enter" を押すことで反応する. ₃ 課題をランダムに施行し, 各測定間での ₂ 分間は安静とし, 前方の目印を注視することとした. 測定は椅子坐位, 開眼位にて実施した. 脳血流量の測定は, 近赤外線分光法で多チャンネルに脳皮質血流を測定できる光トポグラフィ装置 (ETG₇₁₀₀ 日立メディコ, 東京 ) を用いて行った ( 図 ₁ ). 光トポグラフィ装置は脳皮質の酸素化ヘモグロビン (Oxy-Hb) と還元型ヘモグロビン (Deoxy-Hb) を継時的に計測することができる ₁₆).NBT 施行中の Oxy-Hb 増加を脳の賦活の指標とした. 計測には,₃ ₁₀の格子状に配置された₄₇ チャンネルの計測プローブを使用し, 国際 ₁₀-₂₀ 法の Fpz に前縁中央を設置した. 前頭葉背外側に関連のある領域を関心領域として設定し,Oxy-Hb 変化量を算出した. 日常生活での低酸素血症は, 連続パルスオキシメトリを用いて評価した. 入浴時を除く,₂₄ 時間での酸素動態図 1 測定条件測定は椅子坐位, 開眼位にて実施する. 被験者は, 呈示された数字がターゲットとなる数字であった場合, 右側上肢の示指にてキーボードの "enter" を押す事で反応する. 左側上肢の示指には,PULSOX( 帝人ファーマ株式会社 ) を装着する. 課題中の SpO ₂ を測定し, 変動がないことを確認した. 脳皮質の酸素化ヘモグロビン (Oxy-Hb) の経時的な変化量は光トポグラフィ装置にて測定した. 458 The Journal of the Japan Society for Respiratory Care and Rehabilitation

3 の変動を評価した. 指標としては,SpO ₂ ₉₀% 未満低下時間 (time of SpO ₂ <₉₀%:T₉₀) を用いた.(SpO ₂ ₉₀% 未満低下時間 / 測定時間全体 ₁₀₀)(%) にて示した. 本研究は, 近畿大学医学部及び聖隷クリストファー大学の倫理委員会の承認を得た. 3. 統計解析測定項目の正規性の検定については,Shapiro-Wilk 検定を実施した. NBT の各課題時 (₀-back task,₁-back task,₂-back task) における Oxy-Hb 変化量については, ₁ 元配置分散分析を実施した後, 多重比較法 (Tukey) を実施した. ₂-back task の正答率,T₉₀については, 以下の指標 (Oxy-Hb 変化量, 年齢, 喫煙歴,MMSE,PaO ₂,PaCO ₂, VBI,HADS の depression 項目,NRADL,T₉₀) との相関係数を算出した ( 正規分布している因子には Pearson の相関係数, 正規分布していない因子には Spearman の順位相関係数を用いた ). 統計解析には,SPSS ₁₉.₀を使用した. 結果 1. 対象者背景対象者背景を表 ₁ に示した. 本研究の対象者は₁₀ 名 ( 年齢 :₇₄.₄±₃.₃ 歳, 性別 :₉/₁( 男性 / 女性 )).GOLD の分類にて,stageⅡ: ₆ 名,stageⅢ: ₄ 名.MMSE は, 認知症の診断基準である ₂₃ 点以下の該当者はいなかった. 2.NBT における各課題の正答率,oxy-Hb 変化量 NBT の各課題時 (₀-back task,₁-back task,₂-back task) 表 1 対象者背景測定値年齢 ( 歳 ) ₇₄.₄± ₃.₃ 性別 ( 男 / 女 )( 人 ) ₉/₁ 喫煙歴 ( 本数 /₂₀ 年数 ) ₆₉.₀±₄₂.₆ MMSE( 点 ) ₂₇.₈± ₂.₀ PaO ₂ (Torr) ₇₇.₃± ₇.₇ PaCO ₂ (Torr) ₃₈.₂± ₃.₈ SaO ₂ (%) ₉₅.₃± ₁.₁ 一秒量 (L) ₁.₅₂±₀.₅₈ % 一秒量 (%) ₅₅.₇±₁₇.₇ VBI( 点 ) ₂.₀(₀.₀-₂.₃) HADS depression( 点 ) ₆.₀(₄.₀-₆.₃) NRADL( 点 ) ₈₁.₄±₁₃.₁ 平均値 ± 標準偏差, あるいは中央値 ( 範囲 ) で記載した MMSE; Mini-Mental State Examination,VBI; Vascular Burden Index,HADS depression; Hospital Anxiety and Depression Scale の depression 項目,NRADL; The Nagasaki University Respiratory ADL questionnaire 表 2 NBT の正答率と各因子の関係性相関係数 p value 年齢 ( 歳 ) -₀.₆₄ <₀.₀₅ 喫煙歴 ( 本数 /₂₀ 年数 ) ₀.₃₃ ₀.₃₅ MMSE a ( 点 ) -₀.₃₈ ₀.₉₂ PaO a ₂ (Torr) -₀.₄₁ ₀.₂₄ PaCO a ₂ (Torr) -₀.₃₃ ₀.₃₅ VBI b ( 点 ) -₀.₅₁ ₀.₁₃ HADS depression b ( 点 ) ₀.₀₆ ₀.₉₈ NRADL a ( 点 ) -₀.₀₇ ₀.₈₄ T₉₀ a (%) -₀.₇₄ <₀.₀₅ a; Pearson の相関係数,b; Spearman の順位相関係数 MMSE; Mini-Mental State Examination,VBI; Vascular Burden Index,HADS depression; Hospital Anxiety and Depression Scale の depression 項目,NRADL; The Nagasaki University Respiratory ADL questionnaire 2-back task(%) r =-0.74 p< T90(%) 図 2 NBT の正答率と T90 の関係 T₉₀; time of SpO ₂ <₉₀% Vol.25 No

4 0.25 r =0.63 p< Oxy-Hb (mm mm) T90(%) 図 3 NBT 時の Oxy-Hb 変化量と T90 の関係 T₉₀; time of SpO ₂ <₉₀% の正答率は, それぞれ,₁₀₀.₀±₀.₀%,₁₀₀.₀±₀.₀%, ₆₃.₇±₂₆.₂% であった.NBT の各課題時 (₀-back task, ₁-back task,₂-back task) の Oxy-Hb 変化量は, それぞれ, -₀.₀₁±₀.₀₄ mm mm,₀.₀₁±₀.₀₄ mm mm,₀.₀₃± ₀.₀₆ mm mm であった.Oxy-Hb 変化量は,₀-back task, ₁-back task と比較して,₂-back task にて有意に高値を示した (p<₀.₀₅). 3. 各測定値と NBT の正答率との関係 ₂-back task の正答率は,T₉₀と負の相関を認めた(r= -₀.₇₄,p<₀.₀₅)( 表 ₂, 図 ₂ ). また年齢についても同様に負の相関を認めた (r=-₀.₆₄,p<₀.₀₅)( 表 ₂ ). T₉₀と MMSE には有意な相関はなかった (r=-₀.₀₅, p=₀.₉).t₉₀ と Oxy-Hb 変化量 (₂-back task ₀-back task) には, 正の相関を認めた (r=₀.₆₃,p<₀.₀₅)( 図 ₃ ). しかし一方で, 安静時の PaO ₂ と₂-back task の正答率には, 有意な相関は認めなかった (r=-₀.₄₁,p= ₀.₂₄). その他の項目についても,₂-back task の正答率とは, 有意な相関を認めなかった ( 表 ₂ ). 考察本研究では,COPD 患者における NBT の成績,Oxy- Hb 変化量に関係する項目を検討した. 安静時の酸素濃度は NBT に関連が見られなかったが, 日常生活における低酸素血症が顕著な COPD 患者ほど,NBT の成績が低かった. また, 年齢も NBT の成績に関連していた. 安静時 PaO ₂ が NBT の成績との相関を認めなかったことは, 軽度の低酸素血症では高次脳機能障害が生じないとする Kozora らの報告と矛盾しない結果である ₁₁). 一方で,T₉₀が NBT の成績と相関を認めた. 日常生活にて生じた低酸素血症が脳の微小血管に影響し, 高次脳機能に影響したと考えられる ₈,₁₇). これまで,COPD 患者において, 安静時低酸素血症と高次脳機能障害の関連が報告されてきたが ₈,₉), 日常生活動作時の低酸素血症との関連は明らかになっていない. 本研究の結果から, 安静時低酸素血症を認めない COPD 患者においても, 日常生活での低酸素血症を認めれば高次脳機能障害のリスクが生じることが示唆される. 日常生活の中での SpO ₂ が₉₀% 未満の時間が COPD 患者の高次脳機能に重要であることが示唆された. 認知課題施行中の脳賦活量を, 高齢者と若年者で比較すると, 高齢者で脳賦活量はより増加すると報告とされている ₁₈). これは, 高齢者が若年者と比較して高次脳機能が低下していることによって, 若年者と比較して認知課題の負荷が強くなるため, 脳血流量が増すためと考えられる. 前述の通り, 日常生活での低酸素血症が顕著な症例では,NBT の成績が低下しており, より強い認知負荷が求められる. 脳内での過剰な神経活動は, 興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の過剰な上昇を招き, 神経細胞障害作用に関与するとされ ₁₉), 高次脳機能障害を誘因悪化させる可能性がある. 在宅酸素療法 ( 以下 HOT) を実施していても,COPD 患者の高次脳機能低下の予防には効果がないと Incalzi らが報告しているが ₂₀), すでに HOT を使用している COPD 患者を対象とした横断的な観察研究であり, 前向きに 460 The Journal of the Japan Society for Respiratory Care and Rehabilitation

5 HOT の効果をみた研究ではない. したがって,HOT が高次脳機能障害を予防あるいは改善するかどうかは明らかになっていない. しかし, 今回の研究結果から日常生活での低酸素血症が, 脳賦活量に影響を及ぼし,MMSE では感知できない軽度な高次脳機能低下につながる可能性が示唆された. 今後は軽度の低酸素血症患者に対する HOT 療法が脳機能の予後に及ぼす影響について前向きな研究が必要であると考える. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 本論文発表内容に関して特に申告すべきものはない. Influence of hypoxemia on cognitive function and cortex activation in COPD patients Ryuji Sugiya ₁,₂), Shohei Ohgi ₂), Yuji Higashimoto ₃), Kazushige Maeda ₁), Masashi Shiraishi ₁), Satoshi Okajima ₁), Toshiyuki Yamagata ₃), Katsuhiko Terada ₁), Yuji Tohda ₃), Kanji Fukuda ₁) ₁) Department of Rehabilitation, Faculty of Medicine, Kindai University, ₂) Graduate School of Rehabilitation and Health Sciences, Seirei Christopher University, ₃) Department of Respiratory Medicine and Allergology, Faculty of Medicine, Kindai University 文献 ₁) 岡島聡, 東本有司, 本田憲胤, 他 : 慢性閉塞性肺疾患患者における前頭葉機能の検討 frontal assessment battery を用いて. 日呼ケアリハ学誌 ₂₁:₁₄₂-₁₄₇,₂₀₁₁. ₂)Grant I, Heaton RK, McSweeny AJ, et al.: Neuropsychologic findings in hypoxemic chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med ₁₄₂: ₁₄₇₀-₁₄₇₆, ₁₉₈₂. ₃)Villeneuve S, Pepin V, Rahayel S, et al.: Mild cognitive impairment in moderate to severe COPD A primary study. Chest ₁₄₂: ₁₅₁₆-₁₅₂₃, ₂₀₁₂. ₄)Parekh PI, Blumenthal JA, Babyak MA, et al.: Gas exchange and exercise capacity affect neurocognitive performance in patients with lung disease. Psychosom Med ₆₇: ₄₂₅-₄₃₂, ₂₀₀₅. ₅)Gons RA, van Norden AG, de Laat KF, et al.: Cigarette smoking is associated with reduced microstructural integrity of cerebral white matter. Brain ₁₃₄: ₂₁₁₆-₂₁₂₄, ₂₀₁₁. ₆)Dodd JW, Charlton RA, van den Broek MD, et al.: Cognitive dysfunction in patients hospitalized with acute exacerbation of COPD. Chest ₁₄₄: ₁₁₉-₁₂₇, ₂₀₁₃. ₇)Dodd JW, Getov SV, Jones PW: Cognitive function in COPD. Eur Respir J ₃₅: ₉₁₃-₉₂₂, ₂₀₁₀. ₈)Kalaria RN, Akinyemi R, Ihara M: Does vasucular pathology contribute to Alzheimer changes?. J Neurol Sci ₃₂₂: ₁₄₁-₁₄₇, ₂₀₁₂. ₉)Ortapamuk H, Naldoken S: Brain perfusion abnormalities in chronic obstructive pulmonary disease: compairsion with cognitive impairment. Ann Nucl Med ₂₀: ₉₉-₁₀₆, ₂₀₀₆. ₁₀)Antonelli Incalzi R, Marra C, Giordano A, et al.: Cognitive impairment in chronic obstructive pulmonary disease--a neuropsychological and spect study. J Neurol ₂₅₀: ₃₂₅-₃₃₂, ₂₀₀₃. ₁₁)Kozora E, Filley CM, Julian LJ, et al.: Cognitive functioning in patients with chronic obstructive pulmonary disease and mild hypoxemia compared with patients with mild Alzheimer disease and normal controls. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol ₁₂: ₁₇₈-₁₈₃, ₁₉₉₉. ₁₂)Moreira MA, Medeiros GA, Boeno FP, et al.: Oxygen desaturation during the six-minute walk test in COPD patients. J Bras Pneumol ₄₀: ₂₂₂-₂₂₈, ₂₀₁₄. ₁₃)Tatsumi K, Kimura H, Kunitomo F, et al.: Sleep arterial oxygen desaturation and chemical control of breathing during wakefulness in COPD. Chest ₉₀: ₆₈-₇₃, ₁₉₈₆. ₁₄)Alexandre F, Heraud N, Varray A: Is nocturnal desaturation a trigger for neuronal damage in chronic obstructive pulmonary disease?. Med Hypotheses ₈₄: ₂₅-₃₀, ₂₀₁₄. ₁₅)Hoshi Y, Tsou BH, Billock VA, et al.: Spatiotemporal characteristics of hemodynamic changes in the human lateral prefrontal cortex during working memory tasks. Neuroimage ₂₀: ₁₄₉₃-₁₅₀₄, ₂₀₀₃. ₁₆)Higashimoto Y, Honda N, Yamagata T, et al.: Activation of the prefrontal cortex is associated with exertional dyspnea in chronic obstructive pulmonary disease. Respiration ₈₂: ₄₉₂- ₅₀₀, ₂₀₁₁. ₁₇)Dodd JW, Chung AW, van den Broek MD, et al.: Brain structure and function in chronic obstructive pulmonary disease: a multimodal cranial magnetic resonance imaging study. Am J Respir Crit Care Med ₁₈₆: ₂₄₀-₂₄₅, ₂₀₁₂. ₁₈)Reuter-Lorenz P, Cappell K: Neurocognitive aging and the compensation hypothesis. Curr Dir Psychol Sci ₁₇: ₁₇₇-₁₈₂, ₂₀₀₈. ₁₉)Choi DW: Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron ₁: ₆₂₃-₆₃₄, ₁₉₈₈. ₂₀)Incalzi RA, Gemma A, Marra C, et al.: Chronic obstructive pulmonary disease. An original model of cognitive decline. Am Rev Respir Dis ₁₄₈: ₄₁₈-₄₂₄, ₁₉₉₃. Vol.25 No

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扉.indd 7. グラフで見る 1973~26 年の胆膵系腫瘍胆嚢胆管 Vater 乳頭膵は解剖学的に隣接した臓器であり発生学的にも共通な部分があり機能的にも協調している発生する腫瘍も組織学的に類似しておりいずれの臓器から発生したか判別が困難な症例も少なくないしかしそれら症例を集団として見た場合 ₄ つの臓器には明瞭な相違点がある診療面から見てもこれらには大きな違いがあり胆石等で比較的侵襲が少なく摘出され