全例市販後調査のためのバリシチニブ使用ガイドラインバリシチニブはヤヌスキナーゼ (JAK) ファミリーの JAK1 及び JAK2 分子に高い選択性を有する JAK 阻害薬であり複数のサイトカインシグナルの伝達抑制による免疫抑制作用により抗リウマチ作用を示す薬剤である 1) 2017 年 7 月

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こうごやぶき
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1 全例市販後調査のためのバリシチニブ使用ガイドラインバリシチニブはヤヌスキナーゼ (JAK) ファミリーの JAK1 及び JAK2 分子に高い選択性を有する JAK 阻害薬であり複数のサイトカインシグナルの伝達抑制による免疫抑制作用により抗リウマチ作用を示す薬剤である 1) 2017 年 7 月に本邦で RA の適応が承認された欧州においても 2017 年 2 月に承認されている一方米国では静脈血栓症の発症数にプラセボとの不均衡がみられたことから追加データが必要とされ承認には至っていない [ ガイドラインの目的 ] バリシチニブは関節リウマチ患者の臨床症状の改善関節破壊進行の抑制身体機能の改善が臨床試験により証明された薬剤であるが投与中に重篤な有害事象を合併することがある 2-7) 本指針は国内外で実施された臨床試験の結果を基に市販後調査におけるバリシチニブ投与にあたってその適応や有害事象の予防早期発見治療のための注意点を示し薬剤の適正使用を促すことを目的とした本ガイドラインは現時点における臨床試験の成績に基づき作成されたものである今後市販後臨床試験調査の成績を反映した [ 実地臨床における適正使用のためのガイドライン ] を策定する予定である [ 対象患者 ] 1. 過去の治療においてメトトレキサート (MTX)8 mg/ 週を超える用量を 3 ヶ月以上継続投与してもコントロール不良の関節リウマチ患者現時点において安全性の観点から MTX を投与できない患者 ( 感染症リスクの高い患者腎機能障害間質性肺炎のため MTX を投与できない患者など ) は原則として対象としないことが望ましい疼痛関節 6 関節以上腫脹関節 6 関節以上 CRP 2.0 mg/dl 以上あるいは ESR 28mm/hr 以上上記 3 項目を満たさなくても患者において DAS28-ESR, SDAI, CDAI で Moderate activity 以上のいずれかを認める場合も使用を考慮する 1

2 2. さらに日和見感染に対する安全性を配慮して以下の 3 項目を満たすことが強く推奨される末梢血白血球 4000/mm 3 以上末梢血リンパ球 1000/mm 3 以上血中 β-d-グルカン陰性 [ 用法用量 ] 成人にはバリシチニブとして 4mgを 1 日 1 回経口投与する治療効果が認められた際には本剤 2mg1 回投与への減量を検討する合併症 ( 腎障害肝障害など ) がある場合は患者の状態に応じて 2mgに減量すること用法用量に関する使用上の注意点バリシチニブの主な排泄経路は腎臓であるため腎機能障害を有する患者ではクリアランスの低下により本剤の血中濃度が上昇する 8) 高齢者や罹病期間の長い関節リウマチ患者では筋肉量の減少を反映して血清クレアチニン値が低値となるために必要に応じて性別年齢体重を加味した推算 GFR 値 (egfr) やシスタチン C の値と参考にしながら腎機能を評価する egfr (ml/ 分 /1.73 m 2 ) < 60 の症例では 1 日 1 回 2 mg を投与し egfr<30 の症例では投与しないことまた高度の脱水を引き起こす発熱熱中症食欲低下嘔吐下痢を認める場合は一時休薬するように前もって患者に指導すること本剤と抗リウマチ生物学的製剤や他のヤヌスキナーゼ(JAK) 阻害薬との併用はしないこと [ 投与禁忌 ] 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者重篤な感染症( 敗血症など ) の患者活動性結核の患者重度の腎機能障害を有する患者好中球数が 500/mm 3 未満の患者リンパ球数が 500/mm 3 未満の患者ヘモグロビン値が 8g/dl 未満の患者妊婦または妊娠している可能性のある婦人授乳婦悪性腫瘍を有していると診断された患者 [ 慎重投与 : 次の患者には慎重に投与すること ] 2

3 感染症の患者又は感染症が疑われる患者結核既感染の患者易感染性の状態にある患者好中球減少リンパ球減少ヘモグロビン値減少のある患者中等度軽度の腎機能障害を有する患者肝機能障害を有する患者高齢者腸管憩室のある患者間質性肺炎の既往歴のある患者静脈血栓塞栓症のリスクを有する患者 [ 要注意事項 ] 1. リウマチ専門医等の生物学的製剤治療の経験を十分に有する医師が勤務し重篤な副作用が出現した際に緊急かつ十分な対応が可能な施設で投与を行うこと 2. 感染症本剤は免疫反応に関与する JAK ファミリーを阻害するので感染症に対する宿主免疫反応に影響を及ぼす可能性がある国内外の臨床試験においても結核肺炎敗血症ウイルス感染などによる重篤な感染症および死亡例が報告されている本剤の投与に際しては慢性感染症 ( 慢性副鼻腔炎歯周感染症痔瘻など ) に注意すること治療中は十分な観察を行い投与中に重篤な感染症が発現した場合は速やかに適切な処置を行い感染症のコントロールができるまでは投与を中止することまた患者に対し発熱倦怠感が出現した場合は速やかに主治医に相談するよう指導することなお呼吸器感染はその頻度と生命予後への影響から重要であり副作用対策の観点から以下の項目に注意をして投与を行う必要があるまた本剤投与中に発熱咳呼吸困難などの症状が出現した場合は細菌性肺炎結核ニューモシスチス肺炎薬剤性肺障害原疾患に伴う肺病変などを想定した対処を行うフローチャートおよび生物学的製剤と呼吸器疾患診療の手引き ( 日本呼吸器学会 ) 等を参照のこと 1) 呼吸器感染症胸部 X 線撮影が即日可能であり呼吸器内科専門医放射線科専門医による読影所見が得られることが望ましいサイトカインシグナル伝達を阻害する事によって CRP などの炎症マーカーや発熱倦怠感といった症状が感染症合併時に抑制される可能性があるため特に臨床症候の変化に注意が必要であるサイトカインを標的とする生物学的製剤の市販後調査で明らかにされた肺炎重篤感染症危険因子が重複する患者 ( 高齢肺合併症副腎皮質ステロイド投与糖尿 3

4 病など ) への本剤の使用は治療上の有益性が危険性を大きく上回ると判断される場合にのみ投与するまた本剤の特徴に関して家族にも十分注意するよう指導する必要がある呼吸器感染症予防のためにインフルエンザワクチンは可能な限り接種すべきであり 65 歳以上の高齢者には肺炎球菌ワクチンの接種も積極的に考慮すべきである 2) 結核非結核性抗酸菌症国内外の臨床試験 2-7) で播種性結核 ( 粟粒結核 ) 及び肺外結核 ( 脊椎リンパ節など ) を含む結核が報告されており結核非結核性抗酸菌症に注意が必要であるスクリーニング時には問診インターフェロン-γ 遊離試験 ( クオンティフェロン T-SPOT) またはツベルクリン反応胸部 X 線撮影を必須とし必要に応じて胸部 CT 撮影などを行い肺結核を始めとする感染症の有無について総合的に判定する結核の既感染者胸部 X 線写真で陳旧性肺結核に合致する陰影 ( 胸膜肥厚索状影 5 mm以上の石灰化影 ) を有する患者インターフェロン-γ 遊離試験あるいはツベルクリン反応が強陽性の患者は潜在性結核を有する可能性があるため必要性およびリスクを十分に評価し慎重な検討を行った上で本剤による利益が危険性を上回ると判断された場合には本剤の開始を考慮してもよい潜在性結核の可能性が高い患者では本剤開始 3 週間前よりイソニアジド (INH) 内服 ( 原則として 300mg/ 日低体重者には 5mg/kg/ 日に調節 ) を 6~9 ヶ月行なう非結核性抗酸菌感染症に対しては確実に有効な抗菌薬が存在しないため同感染患者には原則として投与すべきでない 3) ニューモシスチス肺炎ニューモシスチス肺炎は諸外国に比較して本邦関節リウマチ患者での発現頻度が非常に高く本剤投与中においても報告例が存在する危険因子 ( 高齢肺合併症副腎皮質ステロイド投与糖尿病末梢血リンパ球減少など ) を複数有する患者では ST 合剤などの予防投与を考慮する 4) ヘルペスウイルスを含むウイルス感染症これまでの臨床試験で日本人関節リウマチ患者で認められた重篤な感染症のうち多くが重篤な帯状疱疹であったこと播種性帯状疱疹も認められたことからヘルペスウイルスなどの再活性化の徴候や症状の発現に注意することまた投与開始前に初発症状と早期受診を患者に説明し重篤化を防止する特に帯状疱疹の既往のある患者では治療上の有益性が危険性を大きく上回ると判断される場合にのみ投与することが望ましいこのほか Epstein-Barr ウイルスサイトメガロウイルスの再活性化なども報告されている 5)B 型肝炎および B 型肝炎ウイルス再活性化国内外の臨床試験で B 型肝炎および B 型肝炎ウイルス (HBV) 再活性化が報告されている HBV 感染者 ( キャリアおよび既往感染者 ) に対しては日本リウマチ学会による B 4

5 型肝炎ウイルス感染リウマチ性疾患患者への免疫抑制療法に関する提言および日本肝臓学会 B 型肝治療ガイドラインを参考に対処する C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染者 ( キャリア ) への本剤の投与例は少なく一定の見解は得られていないしたがって現時点ではキャリアへの投与は避けるのが望ましい 3. 悪性腫瘍因果関係は明らかでないものの固形癌悪性リンパ腫リンパ増殖性疾患の発現が国内外の臨床試験で報告 2-8) されている 2016 年 9 月 1 日時点において国内外で報告された 52 例の悪性腫瘍 ( 非黒色腫皮膚癌を除く ) のうち 4 例が死亡し 17 例は投与開始後 48 週以内に発現したと報告されたこれらの点を踏まえたリスクベネフィットを十分考慮し患者に十分説明した上で適応を慎重に判断すること悪性腫瘍の既往歴治療歴を有する患者前癌病変 ( 食道子宮頚部大腸など ) を有する患者への投与は避けることが望ましい 4. 血液およびリンパ系障害本剤投与中は定期的に好中球数リンパ球数ヘモグロビン値を測定し好中球 1000/mm 3 未満リンパ球 500/mm 3 未満ヘモグロビン 8g/dl 未満または 2g/dl 以上の低下を示した場合は本剤の投与を中止し原因を精査する 5. 代謝および栄養障害本剤投与によってコレステロール値中性脂肪値等の脂質系の検査項目の上昇が報告されている本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること異常値を認めた場合は必要に応じて日本動脈硬化学会動脈硬化性疾患予防ガイドラインなどにのっとり脂質異常症治療薬の投与を行うこと 6. 肝機能障害肝機能障害が出現することがあるため本剤投与中は定期的にトランスアミナーゼ値を測定するなど慎重に観察し異常が認められた場合は適切な処置を行う 7. 筋肉痛筋攣縮本邦の臨床試験 2-8) において CPK の増加 (7.8%) ならびに筋攣縮筋肉痛がみられることがあるので定期的に血中 CPK 値を測定するなど慎重に観察し異常がみられた場合は適切な対処を行う 8. 腸管憩室炎本剤投与中に消化管穿孔を起こした症例の報告がある憩室炎の既往合併例には慎重 5

6 な投与が必要であるなお消化管穿孔が疑われる症状が認められた場合には腹部 X 線検査 CT 検査等を実施する 9. 間質性肺炎本邦で本剤投与中に間質性肺炎を起こした症例の報告 8 がある治療開始前に KL-6 値測定胸部 X 線検査 ( 必要であれば CT 検査 ) 等を行い間質性肺炎の既往合併 65 歳以上の高齢喫煙歴などのリスク因子を考慮する投与中の患者で発熱咳呼吸困難等の呼吸器症状がみられた場合には速やかに経皮的酸素濃度測定 KL-6 値測定胸部 X 線検査 ( 必要であれば CT 検査 ) 等を実施する 10. 周術期の管理本剤投与中の周術期リスクまた手術後の創傷治癒に関するエビデンスは十分でない現段階では周術期には本剤の休薬を含む慎重な対応を行い局所症状に注意して手術部位感染の早期発見に努めるその診断においては CRP 白血球数も参考とするが休薬による関節リウマチの再燃との鑑別が必要である手術後は創がほぼ完全に治癒し感染の合併がないことを確認した後の再投与が望ましい 11. 高齢者高齢者において重篤な有害事象の発現率の上昇が認められている本剤は主として腎臓から排泄されるが高齢者では腎機能が低下している場合が多いので用量に留意して患者の状態を観察しながら患者の状態に応じて本剤 2mg を1 日 1 回など減量を考慮すること 12. 静脈血栓塞栓症国内外臨床試験 2-7) で 3492 例中 24 例 (0.7%) 国内の臨床試験で 2 名 (0.4%) の患者に深部静脈血栓症肺塞栓症が発現している 8) 因果関係は不明であるが治療開始前に静脈血栓塞栓症のリスクを評価し観察を十分に行いながら慎重に投与すること異常が認められた場合には適切な処置を行うこと 13. 薬剤相互作用 8) 本剤の主たる排泄経路は腎で有り有機アニオントランスポーター (OAT)3 の基質であるプロベネシドは OAT3 を阻害することにより本剤の血中濃度を上昇する可能性がある本剤にプロベネシドを併用する場合は本剤の減量を考慮すること 14. ワクチン接種帯状疱疹 ( 水痘 ) 麻疹風疹おたふくかぜ BCG などの生ワクチン接種は, 本剤投 6

7 与中は禁忌であるまた, 生ワクチン接種は本剤投与中止後一定の間隔を空けることが望ましい接種に際しては併用薬剤や年齢肝腎機能障害など患者背景を考慮する必要がある 15. 妊婦産婦授乳婦臨床試験において催奇形性が疑われる症例はないが生殖発生毒性試験において催奇形性が認められている 8) またラットで乳汁への移行が報告されているので妊婦産婦授乳婦への投与はしないこと妊娠可能な婦人には本剤投与中投与終了後少なくとも 1 月経周期は適切な避妊を行うように指導すること一般社団法人日本リウマチ学会調査研究委員会生物学的製剤使用ガイドライン策定小委員会委員長杉山英二 ( ) 文献 1. Journal of Immunology 2010;184: Annals of the Rheumatic Diseases 2017;76: Arthritis & Rheumatology 2017;69: The New England Journal of Medicine 2016;374: Annals of the Rheumatic Diseases 2015;74: The Journal of Rheumatology 2016;43: The New England Journal of Medicine 2017;376: 医薬品インタビューフォームオルミエント錠. 日本イーライリリー株式会社

8 生物学的製剤 JAK 阻害薬投与中における発熱咳呼吸困難に対するフローチャート発熱咳呼吸困難 (PaO2,SpO2 の低下 ) 胸部 X 線 CT 身体所見臨床検査生物学的製剤 JAK 阻害薬一旦中止呼吸器内科医放射線専門医の読影実質性陰影間質性陰影喀痰培養血液培養抗酸菌染色培養いずれかで陽性抗菌薬治療が無効ないし悪化で病原体不明すべて陰性血中 β D グルカン (β DG) 測定可能なら誘発喀痰ないし BAL で Pneumocystis 菌体染色 PCR インフルエンザマイコプラズマクラミジアレジオネラの検査 β DG,PCR とも陰性細菌性肺炎または結核 β DG,PCR および他の病原体すべて陰性薬剤性肺炎リウマチ肺など β DG または PCR 陽性ニューモシスチス肺炎 (PCP) 他の病原体検査で陽性 PCP 以外の非定型肺炎 8

強く推奨される末梢血白血球 4000/mm 3 以上末梢血リンパ球数 1000/mm 3 以上血中 β-d-グルカン陰性用法用量トファシチニブ5mg 錠を 1 日 2 回経口投与する投与禁忌 1. 活動性結核を含む, 重篤な感染症を合併している患者明らかな活動性を有している感染症を保

強く推奨される末梢血白血球 4000/mm 3 以上末梢血リンパ球数 1000/mm 3 以上血中 β-d-グルカン陰性用法用量トファシチニブ5mg 錠を 1 日 2 回経口投与する投与禁忌 1. 活動性結核を含む, 重篤な感染症を合併している患者明らかな活動性を有している感染症を保全例市販後調査のためのトファシチニブ使用ガイドライントファシチニブはヤヌスキナーゼファミリーの分子を阻害することによってサイトカインシグナル伝達抑制を初めとする免疫抑制作用を介して抗リウマチ効果を示す薬剤である 1) 2013 年 3 月に本邦で RA の適応が承認された米国においても 2012 年 11 月に承認されている一方欧州では 2013 年 4 月に専門委員会においてベネフィット