ベバシズマブ併用 FOLFOX/FOLFIRI療法

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ゆりなねごろ
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1 第 5 回福岡大学病院と院外薬局とのがん治療連携勉強会ベバシズマブ併用 FOLFOX/FOLFIRI 療法福岡大学病院腫瘍血液感染症内科田中俊裕

2 本日の講演内容大腸がんの治療方法について概説アバスチン併用 FOLFOX/FOLFIRI 療法の治療成績について

1 位結腸と直腸を合わせた大腸は 3 位 Stomach 17,668 1 位 Colon 13,685 Rectum 5,129 4 位 Liver 11,064 3 位 Lung

3 2005 年にがんで死亡した人は 325,941 例 ( 男性 196,603 例女性 129,338 例 ) 2 位 4 位 3 位 1 位結腸と直腸を合わせた大腸は 4 位 Stomach 32,639 Colon 13,436 Rectum 8,847 Liver 23,201 Lung 45,188 Prostate 9,264 Others 25,252 2 位 4 位 3 位 1 位結腸と直腸を合わせた大腸は 3 位 Stomach 17,668 1 位 Colon 13,685 Rectum 5,129 4 位 Liver 11,064 3 位 Lung 16,873 2 位 Breast 10,721 Ovary 4,467 Uterus 5,380 Others 16,555 結腸と直腸を合わせた大腸は 1 位国立がんセンターがん対策情報センターより

2001 年に新たに診断されたがん ( 罹患全国推計値 ) は 568,781 例 ( 男性 325,213 例女性 243,568 例 ) 1 位 Stomach 72,267 結腸と直腸を合わせた大腸は2 位 3 位 4 位 2 位 Colon 36,582 Rectum 21,557 Liver 27,727 Lung 49,427 Prostate 23,548

4 2001 年に新たに診断されたがん ( 罹患全国推計値 ) は 568,781 例 ( 男性 325,213 例女性 243,568 例 ) 1 位 Stomach 72,267 結腸と直腸を合わせた大腸は2 位 3 位 4 位 2 位 Colon 36,582 Rectum 21,557 Liver 27,727 Lung 49,427 Prostate 23,548 Others 48,094 Stomach 35,459 2 位 Colon 29,213 3 位 Rectum 12,785 Liver 12,745 Lung 21,192 Breast 40,675 1 位 Ovary 7,732 Uterus 22,244 4 位 Others 30,376 結腸と直腸を合わせた大腸は 1 位国立がんセンターがん対策情報センターより

5 大腸がんの基本的知識 - 病期別標準治療 - 病期標準治療 5 年生存率 Stage 0 内視鏡的切除 95%< StageⅠ 外科手術 90-95% StageⅡ 外科手術 80-90% StageⅢ 外科手術 + 補助化学療法 60-80% StageⅣ 転移巣切除可能外科手術 (+ 補助化学療法 ) 20-40% 転移巣切除不能全身化学療法 <5%

6 結腸がん術後 adjuvant : FU/LV vs. FU/LV+L-OHP 報告治療症例数 3 年 DFS HR MOSAIC FOLFOX % 5.1% 0.79 (stage Ⅱ,Ⅲ) 5FU/LV % NSABP C07 FLOX % 4.9% 0.77 (stage Ⅱ,Ⅲ) 5FU/LV %

7 結腸がん術後 adjuvant : FU/LV vs. FU/LV+CPT11 報告治療症例数 3 年 DFS TRD p CALGB IFL 635 NS 2.8% 0.80 (stage Ⅲ) 5FU/LV 629 NS 1.0% PETACⅢ FOLFIRI % 0.3% (stage Ⅲ) 5FU/LV % 0.1% ACCORD02 FOLFIRI % 0.5% 0.22 (high risk 5FU/LV % 0% stage Ⅲ)

8 術後補助化学療法の意義 R0 切除が行われた症例に, 再発を抑制し予後を改善する目的適応の原則 (1)Stage III 大腸癌 ( 結腸癌直腸癌 ) (2) 主要臓器機能が保たれている推奨される療法 ( 日本における保険適応収載順 ) 5 FU/LV 療法 UFT/LV 療法 capecitabine 療法 FOLFOX4 療法または mfolfox6 療法投与期間 6 カ月を原則とする大腸癌治療ガイドライン医師用 2010 年度版

9 CQ 14: 術後補助化学療法における oxaliplatin(l OHP) 推奨カテゴリー A 欧米における RCT から,Stage III 結腸癌術後補助化学療法としての FOLFOX4 療法,FLOX 療法の有用性が報告されている日本の結腸癌の手術治療成績は概して海外よりも良好大腸癌全国集計によれば Stage IIIa,Stage IIIb 結腸癌の 5 年全生存率はそれぞれ 76.1%, 62.1% L-OHP の使用にあたっては, それぞれの施設の手術治療成績, 有害事象 ( 特に末梢神経障害と下痢 ), および医療コストを含めて適応を吟味する必要がある経口抗がん剤と L-OHP との併用療法は, 国内では未承認である大腸癌治療ガイドライン医師用 2010 年度版

10 結腸がんの術後補助化学療法 - まとめ - stageⅢ に対する 5FU/LV+I-OHP が標準治療として確立 5 年生存率で手術単独に比し 15% 前後の治癒率が向上 CPT-11 は推奨できない特に IFL は行うべきではない経口 FU 剤でも FU/LV とほぼ同等の効果あり 5FU/LV とともに治療選択肢の一つ

11 進行再発結腸直腸がん生存期間 - 化学療法は有用か? 支持療法との比較生存率患者数生存中央値 ( 月 ) 化学療法支持療法化学療法 (5-FU/LV/CDDP) 0.2 支持療法のみ p= 生存期間 ( 月 ) Scheithauer W et al BMJ ~755, 1993

12 Median OS (months) 化学療法薬と生存率との関係 Infusional 5-FU/LV + Oxaliplatin Infusional 5-FU/LV + Irinotecan Bolus 5-FU/LV + Irinotecan Irinotecan + Oxaliplatin 3 薬剤を受けた患者の % P= 生存期間は治療経過中に 3 薬剤を受けた % に比例して延長する (P=.0008) Grothey et al. J Clin Oncol. 2004;22;

13 < 切除不能進行再発大腸癌に対する化学療法 > 治療方針一次治療 (1st line) 二次治療 (2nd line) 三次治療 (3rd line) 1 FOLFOX±bevacizumab * or XELOX ±bevacizumab * FOLFIRI±bevacizumab ** or FOLFIRI(CPT-11)±cetuximab CPT-11+cetuximab or cetuximab 2 FOLFIRI±bevacizumab * FOLFOX±bevacizumab ** or XELOX ±bevacizumab ** CPT-11+cetuximab or cetuximab 3 5FU/LV ± bevacizumab * 状況を見て判断可能なら UFT/LV CPT-11 CPT-11+cetuximab or cetuximab * bevacizumabの投与が推奨されるが投与不可能と判断した場合はその限りではない ** 一次治療においてbevacizumabを投与していない場合および一次治療の効果が持続しているがCPT-11やL-OHPの毒性のために投与を中止した場合は二次治療でbevacizumabの投与が推奨される治癒切除不能な進行再発の結腸直腸癌の適応拡大(2009 年 9 月 ) 大腸癌治療ガイドライン ( 金原出版 2009)

14 % 患者 Oxaliplatin+FU/LV 療法の比較試験 - 無進行生存率 - p= LV5FU2 フォローアップ期間 :27.7 ヶ月 LV5FU2 Oxaliplatin +LV5FU2 N=210 N=210 PFS(median) 6.2 ヶ月 9 ヶ月 Oxaliplatin + LV5FU 月 Study 2962 Expert report at the cut-off date 01/12/98

15 V308 研究 (FOLFIRI vs FOLFOX6) FOLFIRI Bolus 5FU 400 mg/m 2 2 h 46 h L Folinic Acid 200 mg/m 2 持続 5FU 2.4 to 3 g/m 2 CPT mg/m 2 1 h 30 FOLFOX6 2 h Bolus 5FU 400 mg/m 2 46 h L Folinic Acid 200 mg/m 2 持続 5FU 2.4 to 3 g/m 2 L-OHP 100 mg/m 2 2 h 生存期間 FOLFIRI FOLFOX 21.5 月 FOLFOX6 FOLFIRI 20.6 月 p-value 0.99 (Tournigand et al. JCO 22: , 2004)

16 FOLFOX4 療法 week 休薬休薬 every 2 weeks 5-FU bolus 400mg/m 2 5-FU bolus 400mg/m 2 l-lv inf. 100mg/m 2 5-FU 22h c.i. 600mg/m 2 l-lv inf. 100mg/m 2 5-FU 22h c.i. 600mg/m 2 L-OHP inf. 85mg/m 2 0h 2h 24h 26h 48h 国内では l-lv が使用されるため文献の LV(dl-LV 国内未承認 ) 用量の半量を記載 de Gramont A, et al : J Clin Oncol. 18(16) : ,2000

17 FOLFOX6 療法 mfolfox6 療法 (L-OHP:85mg/m 2 ) week 休薬 every 2 weeks 休薬 5-FU bolus 400mg/m 2 l-lv inf. 200mg/m 2 5-FU c.i. 46h 2,400~3,000mg/m 2 L-OHP inf. 85mg/m 2 引用文献において L-OHP の用量は 100mg/m 2 であるが国内承認用量 (85mg/m 2 ) 0h 2h 48h Tournigand C, et al : J Clin Oncol. 22(2) : ,2004

FOLFIRI 療法 week 1 2 3 4 5 休薬 every 2 weeks 休薬 5-FU bolus 400mg/m 2 l-lv inf. 200mg/m 2 5-FU c.i. 46h 2,400~3,000mg/m 2 CPT-11 inf.

18 FOLFIRI 療法 week 休薬 every 2 weeks 休薬 5-FU bolus 400mg/m 2 l-lv inf. 200mg/m 2 5-FU c.i. 46h 2,400~3,000mg/m 2 CPT-11 inf. 150mg/m 2 引用文献において CPT-11 の用量は 180mg/m 2 であるが国内承認用量 (150mg/m 2 ) を記載 0h 90min 2h 48h Tournigand C, et al : J Clin Oncol. 22(2) : ,2004

19 Cancer Control Mar-Apr;9(2 Suppl):36-44

20 Cancer Control Mar-Apr;9(2 Suppl):36-44

21 Bevacizumab+ Bolus Irinotecan,5-Fluorouracil, Leucovorin 転移性大腸癌の第 1 次治療第 Ⅲ 相試験 HR=0.65, p= 生存期間 ( 中央値 ) 15.6 vs 20.3 月生存率例 402 例治療グループ IFL / Placebo IFL / BV 生存期間 ( 中央値月 ) Hurwitz et al. N Engl J Med 350: , 2004

22 FOLFOX4 療法 +bevacizumab week 休薬 every 2 weeks Bev : bevacizumab Bev inf. 5mg/kg 休薬 l-lv inf. 100mg/m 2 L-OHP inf. 85mg/m 2 5-FU bolus 400mg/m 2 5-FU 22h c.i. 600mg/m 2 l-lv inf. 100mg/m 2 5-FU bolus 400mg/m 2 5-FU 22h c.i. 600mg/m 2 Bev 点滴時間初回 :90min 2 回目 :60min 以降 :30min 0h 2h 24h 26h 48h Saltz LB, et al : J Clin Oncol. 26(12) : ,2008

23 FOLFIRI 療法 + bevacizumab week 休薬休薬 every 2 weeks 5-FU bolus 400mg/m 2 l-lv inf. 200mg/m 2 5-FU c.i. 46h 2,400mg/m 2 Bev inf. 5mg/kg Bev 点滴時間初回 :90min 2 回目 :60min 以降 :30min CPT-11 inf. 150mg/m 2 引用文献において CPT-11 の用量は 180mg/m 2 であるが国内承認用量 (150mg/m 2 ) を記載 0h 90min 2h 48h Fuchs CS, et al : J Clin Oncol. 25(30) : ,2007

24 2nd line 以降のレジメン選択 2nd line 3rd line 1st line として FOLFOX(±bevacizumab) XELOX(±bevacizumab) を使用した場合 1st line として FOLFIRI(±bevacizumab) を使用した場合 1st line 2nd line * に抵抗性となった場合 FOLFIRI(±bevacizumab) CPT-11 単独 CPT-11+cetuximab FOLFOX(±bevacizumab) XELOX(±bevacizumab) CPT-11+cetuximab cetuximab 単独 *CPT-11+cetuximab 以外大腸癌治療ガイドライン ( 金原出版 2009)

25 進行大腸癌の初期治療別生存期間の変遷 Cunningham (1998) Lokich (1989) Machover (1986) Poon (1991) de Gramont (1997) Saltz (2000) de Gramont (2000) Douillard (2000) Goldberg (2003) Tournigand (2004) PFS MST Hurwitz (2004) months 24 27

スライド 1

スライド 1 QOL 1 Goldberg, JCO 22:23-30, 2004 N9741: Oxaliplatin in First Line (US) IR 200 mg/m 2 OX 85 mg/m 2 every 3 weeks Efficacy IFL FOLFOX4 > IFL IROX FOLFOX4 IROX OS TTP RR 15.0 mo 6.9 mo 31 % P=0.0001 P=0.0014