研究成果報告書

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しのぶだいほうじ
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2 様式 C-19 F-19-1 Z-19 CK-19( 共通 ) 1. 研究開始当初の背景 CJ-12,950 は接合菌 Mortierella verticillata より 1998 年に単離された抗高脂血症作用を示すマクロライドであるメバロン酸経路を経る低密度コレステロール生合成を阻害する従来型の MG-CoA リダクターゼ阻害剤 (ex. メバロチン ) とは異なり LDL レセプター遺伝子発現を誘導して LDL コレステロールの血中濃度を低減する興味深い活性を有することが in vitro 系で明らかとされている (Dekker, K. A. et al. J. Antibiot. 1998, 51, 20) しかし 1-1 CSY や CLC 等の二次元 M 解析によりマクロラクトン骨格上に共役 - メチルオキシムエナミド側鎖や cis- エポキシドを有することは明らかとされたものの五つの不斉炭素の相対及び絶対立体化学は解明されていなかった (Figure 1) 類似の天然マクロラクトン群には oximidine salicylihalamide lobatamide 等が知られ既にそれぞれ全合成による絶対立体化学の解明と合成品を用いた生物活性探索研究が進められ新たな作用機作による抗がん活性や V-ATPase 選択的阻害作用が見いだされていた (oximidine III: Porco, J. A., Jr. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, ; salicylihalamide A: De Brabander, J. K. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, ; lobatamide C: Porco, J. A. Jr. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, ) かとし結果世界初の全合成を達成することを目的としているその実現のためにはまず堅牢な収束的合成経路を確立しその後各フラグメントの各種立体異性体を組み合わせて CJ-12,950 各立体異性体群を獲得し CJ-12,950 の構造を確定する必要があるその後はより効率的なフラグメント合成法を開発して第二世代合成経路を開拓するとともに収束的合成経路の利点を活用してより高活性な人工誘導体の探索へと展開することを次なる目的と据えた 3. 研究の方法絶対立体化学が明らかな多様な立体異性体へと速やかにアクセス可能な収束的合成経路を開拓することが第一の到達点となると考えられたそこでこれまで申請者が天然物および人工類縁体の合成に効果的に用いてきた閉環メタセシス (CM) を取り入れ数有る不斉中心を適切に配した絶対立体化学が既知であるフラグメントを適切に組み合わせる以下の逆合成に従って収束的合成経路を確立することとした CJ-12, Cu-catalyzed amidation P 1 I P P P: Protective group Takai-Utimoto lefination CJ-12,950 oximidine III P 4 P diastereoselective epoxidation P 3 P その一方これらとは対照的にマクロラクトンの酸化度が高く不斉中心が多い CJ-12,950 の合成研究に関する報告例は皆無でありその部分構造の絶対立体化学に関する情報すら報告されていなかったまた in vitro での生物活性評価に留まり詳細な研究はなされていなかった 2. 研究の目的 salicylihalamide A Figure 1 lobatamide C 本研究では有機合成の手法を駆使して CJ-12,950 の考えうる立体異性体群を精密に合成し天然体と各種スペクトルデータを照合することによってこれまで未解明のままであった CJ-12,950 の真の三次元構造を明ら P 5 P ing Closing tathesis (CM) P 8 9 即ち CJ-12,950 は銅触媒によるヨウ化ビニル 1 とアミド 2 (Porco, J. A., Jr. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, ) のアミド化によって得るものとしヨウ化ビニル側鎖は全ての不斉中心がセットアップされたエポキシド 3 の第一級ヒドロキシル基の酸化と続く高井内本オレフィン化によって導入する CM によって構築される 4 の cis- オレフィン Scheme 1 Tf Pd(0) P 6 + P P

3 部のエポキシ化は隣接するヒドロキシル基の水素結合を足がかりに行うかヒドロキシル基上に立体障害となる保護基を導入した後に行うかでそれぞれ相補的な立体化学を持つエポキシドを立体選択的に構築可能であると予想した CM 前駆体 5 はそれぞれ光学活性なアルコール 6 とラクトンとのエステル交換反応により調製する計画を立案したアルコール 6 及びラクトンはいずれも Scheme 2 に示す経路にて絶対立体化学が保証された両鏡像異性体を容易に入手可能なホモアリルアルコールアセトナイド 13 より得られるため全種の異性体を網羅的に合成可能な経路となると考え研究に着手した 2 steps Ph 3 P=C 2 D-mannitol Schmid, C.. et al. Bergmeier, S. C. et al. Synthesis J. rg. Chem steps Ph 3 P=C 2 L-ascorbic acid ent -12 ent 研究成果 PMB ( )-(Ipc) 2 B-allyl PMB 本計画では CJ-12,950 の候補化合物を網羅的に合成可能であるがより迅速に真の構造に迫るべく実際の研究開始に先立ち CJ-12,950 の構造について以下の仮説を立てた即ちすでに構造決定がなされている類縁体の対応する位置に存在する, 位ヒドロキシル基及びエポキシドの絶対立体化学に関する知見と CJ-12,950 が cis- エポキシドを有することに着目し oximidine III のオレフィン部がビスエポキシドへと酸化された後水分子が位でエポキシドを開環し隣接するエポキシドを Payne 転位様に開環して CJ-12,950 (15) を与えている (Scheme 3) という可能性を考慮し図に示す絶対立体構造を仮定しこれの合成を達成した 10 Smith, A. B., III et al. J. Am. Chem. Soc oximidine III salicylihalamide A Scheme 2 [] Scheme supposed structure of CJ-12,950 (15) (1) フラグメント 6 の合成 1,3-プロパンジオールより合成を開始し当初 Smith らの報告にならって ( )-(Ipc) 2 B-Allyl を用いたアルデヒド 10 の不斉アリル化を行っていたがより安価で大量合成にも適した Keck の不斉アリル化を取り入れた合成経路 (Venkateswarlu, Y. et al. elv. Chim. Acta 2009, 92, 1866.) に切り替え検討を進めた位に関するジアステレオマーであるアルコール 19 および 20 を収率よく合成することができた (Scheme 4) PMB 1,3-propanediol 19 PMB EE 1) PMBCl TBAI a 2) IBX 1) PPTS 2) TBAF PMB nbu 3 SnAllyl ()-BIL Ti(iPr) 4 PMB 10 ent - TBS PMB 1 + PMB vinylmgbr TBS (2) フラグメントの合成当初の計画通りキラルプールより D-mannitol を原料として選択し各種変換を経てフラグメントを合成することに成功したが 10 段階総収率 1% と実用性の面で問題を抱えた (Scheme 5) 20 EE TBDPS D-mannitol 1) PPTS 2) TBAF 1) Dess- Martin 2) C 2 I 2 Al 3 3 steps そこで新たにジビニルカルビノールの不斉非対称化戦略を立案し検討を行ったトリフレート 21 との不斉 eck 反応について検討を行ったが良好な結果が得られなかったため段階的な不斉非対称化を試みた (Scheme 6) ジビニルカルビノールに対して Sharpless 不斉エポキシ化を施し一方のオレフィンを立体選択的に酸化しエポキシドとして保護した後ヒドロキシル基を TBDPS 基にて保護して 25 とした残ったオレフィンに対してトリフレート 21 との eck 反応を行いサリチル酸単位を導入しエポキシド PMB dr = ca 1:1 TBS 18 Scheme 4 TBDPS steps, 1% yield, 99% ee Scheme 5 Tf 21 eck reaction Cl aq. 22 1) Cl aq. 2) TBSCl Et 3 DMAP 1) TBSCl 2) mcpba TBDPS 23 3) TBDPSCl DMAP TBS

4 を除去して所望のフラグメントを得ることに成功したこの間わずか 4 工程総収率は 38% と大幅に実用性を改善できた 4 steps 38% yield 99% ee TBDPS divinylcarbinol 1) CP Ti(iPr) 4 (+)-DIPT MS4A 2) TBDPSCl PPh 3 Δ reductive deoxygenation Scheme 6 Tf 21 (3) CJ-12,950 候補化合物の合成合成した及び 19 を用いて以下のように CJ-12,950 の一つのジアステレオマーの合成を達成した (Scheme ) PMB 19 TBS TBS TBS EE a; TBDPS TBDPS 29 (cis only) PMB mcpba TBDPS 31 sole isomer (pin)b PMB TBDPS [CphCl 2 ] 2 aac TBS 34 Piv 35 Zhan-1B 1) TBSTf Et 3 2) DDQ 2 (pin)bci 2 CrCl 2 TBS TBS TBS TBDPS 25 TBDPS 26 TBDPS 1) TBSTf Et 3 tbuxphos Pd(Ac) 2 LiCl Et 3 MS4A PMB TBDPS EE 2 2) 5% Ac tbu PMB TBDPS TBDPS PDC 28 TBS 32 TBS 33 媒として Zhan-1B を用いると良好な収率及び cis- 選択性で大環状ラクトン 29 を得ることに成功したヒドロキシル基に近いオレフィンを選択的にエポキシ化して 31( 立体化学は未決定 ) を単一の異性体として得た保護基の脱着を経たのち PDC 酸化を行ってアルデヒド 33 としヨウ化ビニル 1 へと導き銅触媒によるアミド化を試みたが所望の成績体を得ることができなかったそこで 33 に対して高井内本オレフィン化を適用してビニルボロン酸ピナコールエステル 34 に変換後 Loh らの方法 (rg. Lett. 20,, 3444.) を参考に [CphCl 2 ] 2 を用いてピバロイロキシアミド 35 とのカップリング反応を行ったところ収率よく目的のビニルアミド 36 が得られることを見出した最後にすべての保護基を除去し CJ-12,950 の想定されるジアステレオマーのうち一つの全合成を達成したが機器データは一致しなかった今後エポキシドの立体化学を明らかとすると同時に本合成経路を基盤とした CJ-12,950 の可能なジアステレオマー全てを全合成し天然物の絶対立体化学を明らかとする予定である (4) ジビニルカルビノールの不斉非対称化戦略の応用フラグメントの合成においてはエポキシドの還元的除去が温和な条件下進行することを明らかとすることができたため Sharpless 不斉エポキシ化はオレフィンの保護を伴った不斉誘起反応と見なすことできるまた本反応の立体選択性については既に詳細な研究がなされ生成物の立体化学は保証されているそこでこれを利用して絶対立体化学が不明のままとされている擬対称性不斉第二級ヒドロキシル基を含有する天然物の絶対立体化学を明らかにすることができると考えた最近単離され AChE 阻害作用を有するがその絶対立体化学が不明とされている 40 について実際に以下のような全合成によってその立体化学を ()- と決定することができた (Scheme 8) TBDPS ent-25 oveyda-grubbs; evaporation; ab 4 PPh 3 Δ 3 TBDPS TBS TBDPS TBS 36 TBAF Ac Scheme 1 one of the isomer of CJ-12,950 TBDPS 38 Grubbs 2nd 39 TBDPS 40 に対して 19 より発生させたアルコキシドを作用させてエステル交換反応を行ったのちフェノール性ヒドロキシル基を TBS 基にて保護し続いてエトキシエチル基の除去を行ってジエン 28 を得たこれに対して CM の条件を検討した結果ルテニウム触 Scheme 8 K TF- 40 (AChE inhibitor) [α] D (c 0.9, CCl 3 ) lit. [α] D (CCl 3 ) C 2

5 5. 主な発表論文等 ( 研究代表者研究分担者及び連携研究者には下線 ) 学会発表 ( 計 10 件 ) 1 小熊義史山岸匠山本のぞみ篠田翔杉本健士高山亜紀松谷裕二平成 28 年度有機合成化学北陸セミナー 20 年 10 月 8 日石川県金沢市 2 小熊義史山岸匠山本のぞみ篠田翔杉本健士松谷裕二 1 th Tetrahedron Symposium 20 年 6 月 28 月 1 日スペインバルセロナ 3 小熊義史山岸匠山本のぞみ篠田翔杉本健士湊大志郎松谷裕二日本薬学会第 136 年会 20 年 3 月日神奈川県横浜市 4 小熊義史山岸匠山本のぞみ篠田翔杉本健士豊岡尚樹湊大志郎松谷裕二 2015 International Congress of Pacific Basin Societies 2015 年 12 月日アメリカ合衆国ホノルル 5 小熊義史山岸匠山本のぞみ杉本健士湊大志郎松谷裕二平成 2 年度有機合成化学北陸セミナー 2015 年 10 月 2 3 日富山県富山市 6 小熊義史山岸匠山本のぞみ篠田翔杉本健士湊大志郎松谷裕二 The 3 rd International Symposium on Process Chemistry 2015 年月日京都府京都市小熊義史山岸匠篠田翔山本のぞみ杉本健士湊大志郎豊岡尚樹松谷裕二日本薬学会第 135 年会 2015 年 3 月日兵庫県神戸市 8 小熊義史山岸匠山本のぞみ篠田翔豊岡尚樹杉本健士湊大志郎松谷裕二日本薬学会北陸支部第 126 回例会 20 年月日石川県金沢市 9 山岸匠小熊義史山本のぞみ篠田翔豊岡尚樹杉本健士湊大志郎松谷裕二平成 26 年度有機合成化学北陸セミナー 20 年 10 月 3 4 日福井県坂井市 10 小熊義史山岸匠山本のぞみ篠田翔大木貴博杉本健士豊岡尚樹湊大志郎松谷裕二第 44 回複素環化学討論会 20 年 9 月日北海道札幌市その他所属研究室ホームページ jp/ome.html 6. 研究組織 (1) 研究代表者杉本健士 (SUGIMT, Kenji) 富山大学大学院医学薬学研究部 ( 薬学 ) 准教授研究者番号 :

ジアステレオ選択的な Darzens 縮合を用いたエポキシ γ ラクタム環含有天然物 L-755,807 の全合成 Total Synthesis of L-755,807 via Constructing of Epoxy γ Lactam Ring by Using a Diastereosel

ジアステレオ選択的な Darzens 縮合を用いたエポキシ γ ラクタム環含有天然物 L-755,807 の全合成 Total Synthesis of L-755,807 via Constructing of Epoxy γ Lactam Ring by Using a Diastereoselective Darzens Condensation 平成 26 年度入学田中耕作三世 (Tanaka,