トリアムシノロンアセトニドマキュエイド硝子体内注用 40mg 医薬品製造販売承認事項一部変更承認申請書添付資料 CTD 第 2 部 ( 資料概要 ) 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表薬物動態試験の概要文わかもと製薬株式会社 1

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あおいさだい
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1 トリアムシノロンアセトニドマキュエイド硝子体内注用 40mg 医薬品製造販売承認事項一部変更承認申請書添付資料 CTD 第 2 部 ( 資料概要 ) 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表薬物動態試験の概要文わかもと製薬株式会社 1

2 2.6.4 薬物動態試験の概要文マキュエイド硝子体内注用目次薬物動態試験の概要文まとめ分析法吸収分布代謝排泄薬物動態学的相互作用その他の薬物動態試験考察及び結論図表参考文献

3 2.6.4 薬物動態試験の概要文マキュエイド硝子体内注用略語一覧用語及び略号 AUC 0-t AUC 0- C max LC/MS/MS TA T max T 1/2 WP-0508ST 内容最終測定時間までの組織中濃度時間曲線下面積無限大時間までの組織中濃度時間曲線下面積最高組織中濃度液体クロマトグラフィー / タンデム質量分析トリアムシノロンアセトニド (triamcinolone acetonide) 最高組織中濃度到達時間消失半減期トリアムシノロンアセトニドテノン嚢下注用の開発コード番号 3

4 2.6.4 薬物動態試験の概要文マキュエイド硝子体内注用薬物動態試験の概要文まとめ WP-0508ST の有効成分であるトリアムシノロンアセトニド ( 以下,TA) の薬物動態試験の概要は, マキュエイド硝子体内注用 40mg の製造販売承認取得時の提出資料 [ ] で既に報告している今回, テノン嚢下投与を新投与経路として追加するにあたり,WP-0508ST を単回テノン嚢下投与後の TA の全身への吸収及び眼内への分布について, 白色ウサギを用いて検討した雄性白色ウサギに WP-0508ST 40 mg を単回テノン嚢下投与後, 血漿中及び眼組織中 TA 濃度を測定した結果, 血漿中 TA は投与後 5 時間で C max ( ng/ml) に達し,T 1/2 は 24.4 日,AUC 0- は ng day/ml であった一方, 房水, 硝子体及び網脈絡膜のいずれにおいても,TA は投与後 5 時間で C max に達し, また, 網脈絡膜において最も高い濃度を示した眼内からの消失は房水で最も早く, 次いで硝子体, 網脈絡膜の順に遅くなることが示された網脈絡膜では投与後 91 日まで TA が検出されており,TA は長期間にわたり, 網脈絡膜中に分布することが示された分析法 ( 概要表 , 資料番号 : 試験番号 P-TAT-1301-VL : 試験番号 P-TAT-1302-VL : 試験番号 P-TAT-1303-VL) 白色ウサギ血漿及び眼組織中 TA 濃度は LC/MS/MS 法により測定した分析条件を表に記載した表分析条件生体試料前処理定量下限添付資料血漿固相抽出 1 ng/ml 房水除蛋白 1 ng/ml 硝子体除蛋白 1 ng/ml 網脈絡膜液 - 液抽出 0.2 ng * *: 網脈絡膜 (1 眼分 ) あたりの絶対量として表記吸収 ( 概要表 , 資料番号 : 試験番号 P-TAT-1301-PK) 雄性白色ウサギに WP-0508ST 40 mg を単回テノン嚢下投与し, 投与後 5,8 時間,1,3,5,7, 14,28,56 及び 91 日の血漿中 TA 濃度を LC/MS/MS 法により測定した ( 各時点 n=6) 薬物動態 4

5 2.6.4 薬物動態試験の概要文マキュエイド硝子体内注用パラメータを表に, 血漿中 TA 濃度推移を図に示す血漿中 TA は投与後 5 時間で C max (736.96± ng/ml, 平均値 ± 標準偏差, 以下同様 ) に達したが, 投与後 1 日では C max の約 5%(36.74±16.40 ng/ml) まで速やかに減少し, その後消失した (T 1/2 :24.4 日 ) また, 血漿中 TA の AUC 0- は ng day/ml であった表雄性白色ウサギにWP-0508ST 40 mgを単回テノン嚢下投与後の血漿中薬物動態パラメータ T max C max T 1/2 AUC 0-t AUC 0- (day) (ng/ml) (day) (ng day/ml) (ng day/ml) 0.208(5hr) 血漿中 TA 濃度 (ng/ml) 経過時間 (day) 図雄性白色ウサギに WP-0508ST 40 mg を単回テノン嚢下投与後の血漿中 TA 濃度推移 ( 平均値 + 標準偏差, 各時点 n=6) 分布 ( 概要表 , 資料番号 : 試験番号 P-TAT-1301-PK) 雄性白色ウサギに WP-0508ST 40 mg を単回テノン嚢下投与し, 投与後 5,8 時間,1,3,5,7, 14,28,56 及び 91 日の房水, 硝子体及び網脈絡膜中 TA 濃度を LC/MS/MS 法により測定した ( 各時点 n=6) 各眼組織における TA 濃度推移を表及び図 , 薬物動態パラメータを表に示す 5

6 2.6.4 薬物動態試験の概要文マキュエイド硝子体内注用各眼組織中 TA は投与後 5 時間で C max に達した最も高い C max を示したのは網脈絡膜 (4428±7602 ng/g) であり, 房水, 硝子体ではそれぞれ 95.13±89.48 ng/ml,90.18± ng/ml であったまた, 各眼組織からの消失は房水が最も早く (T 1/2 :1.9 日 ), 次いで硝子体 (T 1/2 :7.0 日 ), 網脈絡膜 (T 1/2 :23.8 日 ) の順であった最も消失が遅かった網脈絡膜では, 投与後 91 日においても 2/6 例で TA が検出された眼組織網脈絡膜 (ng/g) 硝子体 (ng/ml) 房水 (ng/ml) 表雄性白色ウサギにWP-0508ST 40 mgを単回テノン嚢下投与後の各眼組織中 TA 濃度 ( 上段 : 平均値, 下段 : 標準偏差, 各時点 n=6) 経過時間 5 時間 8 時間 1 日 3 日 5 日 7 日 14 日 28 日 56 日 91 日 <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ: 定量下限未満 : 未算出眼組織中 TA 濃度 (ng/ml or g ) 網脈絡膜硝子体房水経過時間 (day) 図雄性白色ウサギに WP-0508ST 40 mg を単回テノン嚢下投与後の各眼組織中濃度推移 ( 平均値 + 標準偏差, 各時点 n=6) 6

7 2.6.4 薬物動態試験の概要文マキュエイド硝子体内注用眼組織網脈絡膜硝子体房水表雄性白色ウサギにWP-0508ST 40 mgを単回テノン嚢下投与後の各眼組織中薬物動態パラメータ薬物動態パラメータ T max C max T 1/2 AUC 0-t AUC 0- (day) (ng/ml) (day) (ng day/ml) (ng day/ml) (5 hr) (5 hr) (5 hr) 代謝排泄薬物動態学的相互作用その他の薬物動態試験考察及び結論雄性白色ウサギに WP-0508ST を単回テノン嚢下投与後,TA の全身への吸収及び眼内への分布について評価した血漿中 TA は WP-0508ST 投与後 5 時間で C max に達した後, 投与後 1 日には C max の約 5% まで速やかに減少し, その後消失した (T 1/2 :24.4 日 ) また,AUC 0- は ng day/ml であった一方, 房水, 硝子体及び網脈絡膜中 TA はいずれも投与後 5 時間で C max に達し, 薬効発現部位である網脈絡膜において最も高い値を示した眼内からの TA の消失は房水で最も早く, 次いで硝子体, 網脈絡膜の順に遅くなり, 網脈絡膜では投与後 91 日まで TA が分布することが示 7

8 2.6.4 薬物動態試験の概要文マキュエイド硝子体内注用された今回の試験成績を白色ウサギにおける単回硝子体内投与後の組織中濃度の測定結果 [ 表 ] と比較すると, テノン嚢下投与の血漿中 TA の T max は 5 時間と硝子体内投与 (T max :2 日 ) よりも早く,C max ( ng/ml) も約 600 倍高値を示した ( 硝子体内投与の C max :1.191 ng/ml) テノン嚢下投与の血漿中 TA 濃度が硝子体内投与と比較して高値を示したのは, 投与量 ( テノン嚢 :40 mg/eye, 硝子体 :1.2 mg/eye) の違いに加え, テノン嚢周辺部が硝子体周辺部と比較して血管組織が多く存在している 1) ことにより,TA が血液中へ移行しやすいことに起因したと推察された一方, テノン嚢下投与の硝子体中 TA 濃度は硝子体内投与の 1000 分の 1 以下で推移したテノン嚢下に投与された TA は強膜, 網脈絡膜を通過して眼内に移行すると考えられる 2),3) ため, 硝子体内に TA を直接投与した場合と比較して, 硝子体中 TA 濃度に差異が認められたと考えられたまた, 房水中 TA 濃度は, 投与後 1 日までは両投与間で著しい違いは認められなかったが, 投与後 3 日以降はテノン嚢下投与では硝子体内投与より低値を示したことから, 房水中 TA 濃度は硝子体中 TA 濃度差を反映していると推察されたまた, 網脈絡膜については, 両投与間の薬物の移行経路の違いに起因すると考えられる組織中濃度推移の相違が認められた以上より,WP-0508ST をテノン嚢下投与した場合,TA は速やかに血漿及び各眼組織に移行し, 作用部位である網脈絡膜に長期にわたって分布することが確認された図表図表は本文中の該当箇所に記載した参考文献 1) 友廣雅之. 第 1 章眼各部の解剖と生理. 獣医実験動物眼科学獣医臨床とヒトに外挿できる医薬品の眼毒性評価のための基礎知識. サイエンティスト社 ;2013. p.6-7 and p [ 資料番号 :4.3-41] 2) Thomas ER, Wang J, Ege E, Madsen R, Hainsworth DP. Intravitreal triamcinolone acetonide concentration after subtenon injection. Am J Ophthalmol. 2006;142: [ 資料番号 :4.3-54] 3) Nan K, Sun S, Li Y, Qu J, Li G, Luo L, et al. Characterisation of systemic and ocular drug level of triamcinolone acetonide following a single sub-tenon injection. Br J Ophthalmol. 2010;94: [ 資料番号 :4.3-55] 8

9 トリアムシノロンアセトニドマキュエイド硝子体内注用 40mg 医薬品製造販売承認事項一部変更承認申請書添付資料 CTD 第 2 部 ( 資料概要 ) 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表薬物動態試験の概要表わかもと製薬株式会社 1

10 2.6.5 薬物動態試験の概要表マキュエイド硝子体内注用目次薬物動態試験概要表薬物動態試験 : 一覧表分析方法及びバリデーション試験薬物動態試験 : 吸収薬物動態試験 : 分布薬物動態試験 : 蛋白結合薬物動態試験 : 妊婦又は授乳動物における試験薬物動態試験 : その他の分布試験薬物動態試験 : 代謝薬物動態試験 : 排泄薬物動態試験 : 薬物相互作用薬物動態試験 : その他

11 2.6.5 薬物動態試験の概要表マキュエイド硝子体内注用略語一覧用語及び略号 AUC 0-t AUC 0- C max LC/MS/MS T max T 1/2 WP-0508ST 内容最終測定時間までの組織中濃度時間曲線下面積無限大時間までの組織中濃度時間曲線下面積最高組織中濃度液体クロマトグラフィー / タンデム質量分析最高組織中濃度到達時間消失半減期トリアムシノロンアセトニドテノン嚢下注用の開発コード番号 3

12 2.6.5 薬物動態試験の概要表マキュエイド硝子体内注用薬物動態試験概要表薬物動態試験 : 一覧表被験物質 : トリアムシノロンアセトニド (WP-0508ST) 一覧表記載箇所試験の種類動物種 / 系統投与方法実施施設試験番号 Vol. Section 吸収白色ウサギにおける WP-0508ST テノン嚢下ウサギ / 日本白色種テノン嚢下わかもと製薬株式会社 P-TAT-1301-PK 投与後の血漿及び眼組織移行性評価分布白色ウサギにおける WP-0508ST テノン嚢下投与後の血漿及び眼組織移行性評価ウサギ / 日本白色種テノン嚢下わかもと製薬株式会社 P-TAT-1301-PK

13 2.6.5 薬物動態試験の概要表マキュエイド硝子体内注用分析方法及びバリデーション試験被験物質 : トリアムシノロンアセトニド ( 標準物質 ) 測定方法動物種 / 系統ウサギ / 日本白色種測定方法 LC/MS/MS 記載箇所生体試料使用量前処理定量範囲試験番号 Vol. Section 房水 0.1 ml 除蛋白 1~200 ng/ml P-TAT-1302-VL 硝子体 0.1 ml 除蛋白 1~1000 ng/ml P-TAT-1302-VL 網脈絡膜 1 組織液 - 液抽出 0.2~2000 ng * P-TAT-1303-VL 血漿 0.1 ml 固相抽出 1~200 ng/ml P-TAT-1301-VL * : 網脈絡膜 (1 眼分 ) あたりの絶対量として表記 5

14 2.6.5 薬物動態試験の概要表マキュエイド硝子体内注用薬物動態試験 : 吸収白色ウサギにおける WP-0508ST のテノン嚢下投与後の血漿移行性評価動物種 / 系統ウサギ / 日本白色種性別 ( 雄 / 雌 )/ 例数雄 /6 溶媒 / 投与形態生理食塩液 / 懸濁液投与方法テノン嚢下投与回数 1 回試料血漿測定対象トリアムシノロンアセトニド測定方法 LC/MS/MS 投与量 (mg/eye) 40 薬物動態パラメータ ( 平均値 ) T max (day) C max (ng/ml) T 1/2 (day) 24.4 AUC 0-t (ng day/ml) AUC 0- (ng day/ml) 被験物質 : トリアムシノロンアセトニド (WP-0508ST) 資料番号 : 試験番号 :P-TAT-1301-PK 6

15 2.6.5 薬物動態試験の概要表マキュエイド硝子体内注用薬物動態試験 : 分布被験物質 : トリアムシノロンアセトニド (WP-0508ST) 資料番号 : 試験番号 :P-TAT-1301-PK 白色ウサギにおける WP-0508ST のテノン嚢下投与後の眼組織移行性評価動物種 / 系統ウサギ / 日本白色種性別 ( 雄 / 雌 )/ 例数雄 /6 溶媒 / 投与形態生理食塩液 / 懸濁液投与方法テノン嚢下投与回数 1 回試料房水, 硝子体及び網脈絡膜測定対象トリアムシノロンアセトニド測定方法 LC/MS/MS 投与量 (mg/eye) 40 薬物動態パラメータ ( 平均値 ) 眼組織房水硝子体網脈絡膜 T max (day) C max (ng/ml or g) T 1/2 (day) AUC 0-t (ng day/ml or g) AUC 0- (ng day/ml or g)

16 2.6.5 薬物動態試験の概要表マキュエイド硝子体内注用薬物動態試験 : 蛋白結合薬物動態試験 : 妊婦又は授乳動物における試験薬物動態試験 : その他の分布試験薬物動態試験 : 代謝薬物動態試験 : 排泄薬物動態試験 : 薬物相互作用薬物動態試験 : その他 8

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ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK の生物学的同等性試験バイオアベイラビリティの比較辰巳化学株式会社はじめにピルジカイニド塩酸塩水和物は Vaughan Williams らの分類のクラスⅠCに属し心筋の Na チャンネル抑制作用により抗不整脈作用を示すまた消化管から速やかに吸収され体内でもほとんど代謝を受けない頻脈性不整脈 ( 心室性 ) に優れた有効性をもつ不整脈治療剤である

トリアムシノロンアセトニド マキュエイド硝子体内注用 40mg 医薬品製造販売承認事項一部変更承認申請書 添付資料 CTD 第 2 部 ( 資料概要 ) 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表 薬物動態試験の概要文 わかもと製薬株式会社 1

トリアムシノロンアセトニドマキュエイド硝子体内注用 40mg 医薬品製造販売承認事項一部変更承認申請書添付資料 CTD 第 2 部 ( 資料概要 ) 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表薬物動態試験の概要文わかもと製薬株式会社 1