ICHシンポジウム2013 E14

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なごみひろもり
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1 ICH 日本シンポジウム 2013 E14 IWG: 非抗不整脈薬における QT/QTc 間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関する臨床的評価医薬品医療機器総合機構安藤友紀

2 本日の内容これまでの経緯新たに合意に至った Q&A 今後の活動について 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム2013 2

3 これまでの経緯 (1) 2005 年 5 月 ICH Brussels にて Step4 合意 Q&A 対応のため IWG 設立 2008 年 6 月 ICH Portland にて Q&A 合意 2009 年 10 月日本において Step 年 10 月 ICH St.Louis にてガイドライン改訂の必要性を検討結論 : ガイドラインの改訂は行わず新たに 6 つの Q&A を作成 Phase1: 現在のガイドラインの内容をより明確化するための Q&A を作成 Phase2:IWG においてさらなるデータに基づき E14 及び S7B の改訂に繋がる可能性のある問題点に関する検討を行う 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム

4 これまでの経緯 (2) 2011 年 6 月 ICH Cincinnati において議論結論 :6 つのうち 4 つの Q&A の内容について合意 2 つの Q&A は更なる議論が必要とされた 2011 年 11 月 ICH Seville これ以降 Q&A の合意に向けて電話会議で対応 2012 年 4 月 4 つの Q&A について Step4 合意性差心電図データの取得及び解析 ( 間隔の自動解析 ) のための新たな技術の妥当性を検証するための方法心拍数補正後期臨床試験における QTc 評価の方法の明確化 2012 年 7 月 3 日上述の 4 つの Q&A を通知 (Step5) 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム

5 これまでの経緯 (3) 2012 年 4 月以降残る 2 つの Q&A 及び追加された Q&A について電話会議において検討を継続血中濃度 - 反応関係の利用 TQT 試験の実施が困難な領域における QT 延長リスクの評価配合剤 2013 年 7 月さらに Q&A を 1 つ追加モノクローナル抗体を含む高分子タンパクについて 2013 年 11 月 ICH Osaka でも対面会合はなかったがこれまでの状況と今後の活動について SC に報告 2013 年 12 月 4 つの Q&A について概ね合意し Step4 に向けて準備中 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム

6 新たに合意に至った Q&A 血中濃度 - 反応関係の利用 TQT 試験の実施が困難な領域における QT 延長リスクの評価配合剤モノクローナル抗体を含む高分子タンパクについて以降各 Q&A 内容の概略を紹介しますが詳細については今後の Step4 文書を参照してください 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム

7 薬剤濃度 - 反応関係の利用薬剤濃度と QT/QTc 間隔の変化との関係 (Concentration-response relationship: CRR) は QTc データの解釈にどのように用いられるか CRR は QT 延長リスクの評価に重要多くの異なるモデルが考えられるため偏りを防ぐためにモデルの仮定モデル選択の基準モデルの構成要素の妥当性等に関する事前明記が重要 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム

8 薬剤濃度 - 反応関係の利用濃度ー反応解析が有用と考えられる状況後期の臨床試験のための用量選択に関する情報を得る試験において直接検討されていない用法に関する見識を得る PK に影響を与える内因性及び外因性の要因による QTc への作用を予測する QT/QTc 評価試験の不明確な結果を解明する早期試験で CRR を用いることにより QT 延長作用の評価を充実させる 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム

9 TQT 試験の実施が困難な領域における QT 延長リスクの評価従来の QT/QTc 評価試験が実施不可能な場合の QT/QTc や催不整脈作用の評価方法一般的な QT/QTc 評価試験デザインの改変並行群間比較デザインや患者対象等の利用適切な用量を用いたプラセボ対照との比較が不可能な場合代わりに実施する試験では可能な限り多くの従来の QT/QTc 評価試験デザインの要素を組み込むべき非臨床試験の質検討範囲は特に重要でありその他早期試験での集中的な ECG データの取得等が付加的な情報となり得る 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム

10 TQT 試験の実施が困難な領域における QT 延長リスクの評価陽性対照の使用は治験薬投与前の一回の投与であっても有用 ( 改変されたデザインのものを含め )QT/QTc 評価試験が実施不可能な場合後期臨床試験でどの程度の集中的なモニタリングが必要かは非臨床及び臨床的な評価の質と範囲に依存する 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム

11 配合剤配合剤の開発における QT 延長の測定配合される各単剤について E14 で規定される QT/QTc 評価試験により臨床的に意味のある延長作用がないと示されているのであれば一般的には配合剤に関する QT/QTc 評価試験や開発後期の相の集中的なモニタリングは必要なさそうである QT/QTc 間隔に対する単剤個々の特徴が明確にされていない場合には配合又は個々に評価される 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム

12 モノクローナル抗体を含む高分子タンパクについて高分子タンパクやモノクローナル抗体の開発における QT/QTc 評価試験の必要性直接イオンチャネル阻害の可能性が低いことから臨床試験や非臨床試験において催不整脈リスクを示唆するようなデータや機序的な懸念がないのであれば QT/QTc 評価試験を実施する必要はない 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム

13 今後の活動について Phase2 の活動として Implementation Working Group から Discussion Group に移行して活動を継続する今後の情報共有 IQ-CSRC QT working group による第 Ⅰ 相試験における QT 評価を用いた TQT 試験結果の予測性の評価 in vitro のデータから TQT 試験の結果を予測する Multiple Ion Channel (MICE) approach に関する情報その他将来的に明らかにされる事項等情報共有に基づき考えられる将来的な提案 E14 及び / 又は S7B をガイドライン改訂のために再開追加の Q&A の作成次回電話会議 ( 2014 年 2 月を予定 ) までにメンバーを選定 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム

14 IQ-CSRC 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム

15 メンバー (2013 年 10 月 25 日 ) PhRMA FDA EFPIA EU JPMA MHLW/PMDA EFTA Health Canada Daniel Bloomfield*, James Keirns, Rob Wallis Norman Stockbridge, John E. Koerner Solange Rohou, Charles Benson Krishna Prasad**, Jan Regnstroem Koichiro Ogata, Yasuhiko Imai, Yasuhiro Itano, Maki Ito Kaori Shinagawa, Yuki Ando, Kinue Nishioka, Kana Watanabe Hans Kemmler*** Colette Strnadova*** *:Rapporteur **:Regulatory Chair ***:Observer 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム

16 おわりに海外規制当局の動向等もあり QT/QTc 評価試験を他の臨床試験非臨床試験における QT 延長リスク催不整脈リスクの評価に置き換えようという議論は今後もますます活発化することが予想される国内において実施される新たな評価方法に関する研究や国内で実施された QT/QTc 評価試験成績等を考慮するとともに IWG から移行すると想定される Discussion Group において情報収集情報交換を進め将来のガイドラインの改訂等が考えられる場合のために準備する必要があると考える 2013/12/10 ICH 日本シンポジウム

E14 Discussion Group の経緯 (ICH 福岡会合以前 ) (1) 2005 年 5 月 ICH Brussels にて E14 ガイドライン Step4 合意 - Q&A 対応のため Implementation Working Group (IWG) 設立

E14 Discussion Group の経緯 (ICH 福岡会合以前 ) (1) 2005 年 5 月 ICH Brussels にて E14 ガイドライン Step4 合意 - Q&A 対応のため Implementation Working Group (IWG) 設立第 33 回 ICH 即時報告会 E14 IWG: 非抗不整脈薬におけるQT/QTc 間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関する臨床的評価 Q&A E14 トピックリーダー医薬品医療機器総合機構品川香 Jan 15, 2016 E14 Discussion Group の経緯 2005-2015 (ICH 福岡会合以前 ) (1) 2005 年 5 月 ICH Brussels にて E14 ガイドライン