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ひでかよせ
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1 第 4 回大腸がん市民公開講座 213 年 4 月 21 日 ( 日 ) 午後 1 時 ~5 時アクトシティ浜松コングレスセンター 4 階ここまで進んだ! 大腸がんの薬物療法基調講演大腸がんの最新抗がん剤治療 ~ 分子標的個別化医療費の視点から ~ 国立がん研究センター中央病院消化管内科島田安博 1 今日の話題大腸がんは増えているのか? 大腸がん治療ガイドライン : 標準治療とは分子標的薬のインパクト個別化医療の可能性 OS( 生存時間 ) とClinical value( 患者の価値観 ) 高騰する医療費 2 1

2 癌の疫学がんの統計 212 年版罹患数 (27) 全癌 74,9(1%) 1 胃 117,32(16.7%) 2 大腸 19,14(15.5%) 結腸 71,194(1.1%) 直腸 37,946(5.4%) 3 肺 93,42(13.3%) 男性 : 胃 > 肺 > 大腸女性 : 乳 > 大腸 > 胃死亡数 (211) 全癌 357,35(1%) 1 肺 7,293(19.7%) 2 胃 49,83(13.9%) 3 大腸 45,744(12.8%) 結腸 31,5(8.7%) 直腸 14,694(4.1%) 男性 : 肺 > 胃 > 大腸女性 : 大腸 > 肺 > 胃 3 4 2

3 今日の話題大腸がんは増えているのか? 大腸がん治療ガイドライン : 標準治療とは分子標的薬のインパクト個別化医療の可能性 OS( 生存時間 ) とClinical value( 患者の価値観 ) 高騰する医療費 5 6 3

4 標準治療とは大腸がんに対して一定の条件を満たす患者であれば誰がどこの病院で行っても均一で最も優れた治療成績 ( 生存期間の延長など ) を再現性をもって示すことができる治療法現時点で最もお勧めできる治療法である参考資料として治療ガイドライン 7 大腸がんの薬物療法術後補助化学療法術後に行う再発抑制を目指した薬物療法治癒させることが目標切除不能進行再発がんに対する薬物療法肝肺などの転移巣の増大をコントロールするための薬物療法症状コントロールが目標 8 4

5 切除不能進行再発大腸がん大腸がん原発巣肝転移肺転移切除不能とは癌組織を残さずに取りきることができない多発している両側に病変がある切除した臓器の機能を残すことができない転移病巣が巨大である原発巣切除後早期に出現した転移を認める見えない転移が存在している可能性がある 9 切除不能進行再発の大腸がんとは肝転移肺転移原発巣 1 5

6 健康な肝臓 CT 像 11 大腸がん肝転移の CT 像肝臓のなかに黒く見える多発性転移病変両葉の大半を占める肝臓全体が大きく腫大 12 6

7 切除不能進行再発大腸がん治療の目指すところは大腸原発巣や肝転移肺転移などの転移巣の腫瘍増大をコントロールする完全に消失させて治癒させることは現時点ではできない最近では多くの患者さんで一定期間の症状コントロールが実現できるようになりました従来よりも明らかに長期間生存するようになりました 13 切除不能進行再発大腸がんの治療成績 ~ 6ヶ月から24ヶ月超へ ~ OS (months) Best supportive care (BSC) 5-FU Irinotecan Capecitabine Oxaliplatin Cetuximab Bevacizumab Panitumumab 生存期間中央値

8 切除不能進行再発大腸がんに対する薬物療法 25 年版 :FOLFOX, FOLFIRI, IFL, FL, UFT/LV 29 年版 : FOLFOX±Bmab, FOLFIRI±Bmab, FL±Bmab, UFT/LV 2 次治療でIRI+Cmab, Cmab 21 年版 : 1FOLFOX/CapeOX±Bmab, FOLFIRI±Bmab; 2KRAS WT:FOLFOX±Cmab/Pmab, FOLFIRI±Cmab/Pmab; 3FL±Bmab, UFT/LV 大腸癌治療ガイドライン 21 年版 15 切除不能進行再発大腸がんの治療アルゴリズム 16 8

9 ドラッグラグは解消されたか? 5 FU/ ロイコホリンオキサリフラチンカヘシタヒンなどの国内承認が海外よりも大幅に遅れた事実患者団体を中心に早期承認の強い要望分子標的薬は海外先行開発国内安全性試験承認市販後全数調査で国内臨床への浸透が遅れた国際共同治験への早期参加により承認時期の遅れは解消されつつある 17 今日の話題大腸がんは増えているのか? 大腸がん治療ガイドライン : 標準治療とは分子標的薬のインパクト個別化医療の可能性 OS( 生存時間 ) とClinical value( 患者の価値観 ) 高騰する医療費 18 9

10 大腸がんに有効な分子標的薬抗 VEGF 抗体ベバシズマブ ( アバスチン ) 血管新生阻害作用抗 EGFR 抗体セツキシマブ ( アービタックス ) パニツムマブ ( ベクティビックス ) K RAS 遺伝子野生型に有効 19 Bevacizumab の作用機序正常な血管構築異常な血管構築腫瘍血管の正常化 Normal vasculature Abnormal vasculature Normalised tumour vasculature ベバシズマブ Adapted from Jain

11 epidermal growth factor receptor (EGFR) pathway における Cetuximab と K-ras 遺伝子正常細胞 K-RAS 野生型 K-RAS 変異型 Khambata-Ford, S. et al. J Clin Oncol; 25: CRYSTAL : Randomized Phase III 1 st line study EGFR-expressing mcrc R ERBITUX + FOLFIRI FOLFIRI 対象患者 : ITT population (n=1198) KRAS wt population (n=666) Primary endpoint: Progression free survival Van Cutsem E, et al. New Engl J Med 29;36: ; Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 21;28(Suppl. 15):Abstract No

12 CRYSTAL: Erbitux significantly improves OS in ITT population 1. Erbitux + FOLFIRI (n=599).8 FOLFIRI (n=599) OS HR=.878 p= Time (months) Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 211;29: CRYSTAL :KRASwt Overall survival OS estimate ERBITUX + FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI (n=35) ERBITUX + FOLFIRI (n=316) Median OS 2. mo 23.5 mo HR (95% Cl) p-value.796 ( ).93 Median follow-up was 46 mo Time (months) Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 211;29:

13 Progression-Free Survival: KRAS WT % Progression Free EPIC 試験 (2 次治療 ) K-RAS 野生型 K-RAS 変異型 2.79 mo Cetuximab/Irinotecan, n=97 (events, 87) Irinotecan, n=95 (events, 88) 3.98 mo HR=.77 (95% CI, ) Progression-Free Survival: KRAS Mut % Progression Free mo Cetuximab/Irinotecan, n=49 (events, 47) Irinotecan, n=59 (events, 54) 2.69 mo HR=1. (95% CI, ) 6 12 Months Overall Survival: KRAS WT 1 75 Cetuximab/Irinotecan, n=97 (events, 66) Irinotecan, n=95 (events, 53) HR=1.28 (95% CI, ) Months Overall Survival: KRAS Mut 1 75 Cetuximab/Irinotecan, n=49 (events, 38) Irinotecan, n=59 (events, 4) HR=1.28 (95% CI, ) 18 % Alive mo mo % Alive mo 1.68 mo Months Months Langer, et al. ESMO 28 NCIC CTG C.17: PFS in the K-ras Wild-Type Patients 1 Study arm Med PFS (months) 95% CI.8 Cetuximab+BSC BSC alone HR=.4 (95% CI,.3.54) Log rank P value:<.1.4 Proportion Progression Free.2 Cetuximab 117 BSC 113 Cetuximab BSC Time from Randomisation (Months) NCIC CTG C.17: Overall survival in K-ras Wild-Type Patients Proportion Alive NCIC CTG CO.17 試験 (3 次治療 ) Cetuximab 117 BSC 113 Cetuximab BSC K-RAS 野生型 12 Study arm MS (months) 95% CI Cetuximab+BSC BSC alone HR=.55 (95% CI,.41.74) Log rank P value:< Time from Randomisation (Months) NCIC CTG C.17: PFS in the Mutant K-ras Subgroup 1 Study arm Med PFS (months) 95% CI.8 Cetuximab+BSC BSC alone HR=.99 (95% CI, ) Log rank P value:.96.4 Proportion Progression Free.2 Cetuximab 81 BSC Time from Randomisation (Months) Cetuximab BSC NCIC CTG C.17: Overall survival in K-ras Mutant Patients Proportion Alive K-RAS 変異型 12 Study arm MS (months) 95% CI Cetuximab+BSC BSC alone HR=.98 (95% CI, ) Log rank P value:.89.2 Cetuximab BSC Time from Randomisation (Months) Cetuximab BSC Karapetis, et al. ESMO 28 13

69F: Cetuximab 単独 5mg/3mg, K-RAS 野生型 Cetuximab 治療前 28-1-6 8

Base regimen mos(month) Hazard ratio After therapy P-value

1 NO16966 CRYSTAL (KRAS wt) OPUS (KRAS wt) COIN (KRAS wt)

769 FOLFIRI 23.5 vs 2..796 EGFR 3.9%.93 FOLFOX 22.8 vs 18.5.855 EGFR 18%.

14 69F: Cetuximab 単独 5mg/3mg, K-RAS 野生型 Cetuximab 治療前コース後大腸がん一次治療における分子標的薬の延命効果 B-mab C-mab P-mab Trial Base regimen mos(month) Hazard ratio After therapy P-value AVF217g IFL 2.3 vs Bevacizumab % <.1 NO16966 CRYSTAL (KRAS wt) OPUS (KRAS wt) COIN (KRAS wt) PRIME (KRAS wt) FOLFOX XELOX 21.3 vs Bevacizumab 5%.769 FOLFIRI 23.5 vs EGFR 3.9%.93 FOLFOX 22.8 vs EGFR 18%.3854 FOLFOX XELOX 17. vs EGFR 7%.68 FOLFOX 23.9 vs EGFR 25%

15 ベバシズマブによる主な副作用ベバシズマブをほかの抗がん剤と併用すると抗がん剤だけの治療を受け場合に比べ次の副作用が多くみられます高血圧たん白尿粘膜出血白血球数好中球数の減少等頻度は高くありませんが以下のような重篤な副作用が報告されています消化管穿孔創傷治癒遅延腫瘍出血血栓塞栓症可逆性後白質脳症症候群 29 ベバシズマブに特徴的な副作用の発現率集計対象 :2698 例全副作用 :1589 例 (58.9%) 重篤 381 例 (14.1%) 15% 1%.4% 1.4% 重篤非重篤.2% 5% <.1% % 高血圧 12.6% 9.9% 7.1% 出血 *( 全体 ) * 出血 ( 全体 ) には鼻出血を含む出血 ( 鼻出血 ) 蛋白尿 4.% 消化管穿孔.9% 1.3% 静脈血栓塞栓症動脈血栓塞栓症.3% <.1% 創傷治癒遅延.3% <.1%.9% 可逆性後白質脳症重篤の定義 : 死亡症例障害症例死亡 / 障害につながるおそれのある症例治療のため入院又は入院期間の延長が必要とされる症例上記に準じて重篤である症例後世代における先天性の疾病又は異常国内特定使用成績調査 3 15

副作用セルフチェックのための項目下記の症状について患者さん自身でチェックしていただくよう指導してください腹痛 ( 吐き気嘔吐便秘を伴う場合もある ) 意識がなくなる

すぐに連絡することがまんできない頭痛気分が悪い吐き気がするけいれんがある胸が痛い ( 締めつけられるような感じがする ) 足がむくんだり痛みがある突然息切れがする

突然の状況変化に備えベバシズマブ緊急時連絡カードを常に携帯し緊急時に他の医療機関にかかる場合はカードを提示してもらうよう説明してください 31 EGFR

16 副作用セルフチェックのための項目下記の症状について患者さん自身でチェックしていただくよう指導してください腹痛 ( 吐き気嘔吐便秘を伴う場合もある ) 意識がなくなるまひが出るめまいがする血圧が高くなった安静時の繰り返しの測定によっても最大 ( 収縮期 ) 血圧が 18mmHgまたは最小 ( 拡張期 ) 血圧が12mmHgを超えたときはすぐに連絡することがまんできない頭痛気分が悪い吐き気がするけいれんがある胸が痛い ( 締めつけられるような感じがする ) 足がむくんだり痛みがある突然息切れがする口から血を吐く血便が出る鼻血や歯肉膣などからの出血少しでも気になった症状について患者さん自身が治療日記に記入し治療時には毎回持参してもらうようにしてください突然の状況変化に備えベバシズマブ緊急時連絡カードを常に携帯し緊急時に他の医療機関にかかる場合はカードを提示してもらうよう説明してください 31 EGFR 阻害薬による皮膚症状頭 : 脱毛縮毛目 : 長睫毛症角膜びらん, 潰瘍顔面, 体幹 : 丘疹膿疱性の発疹皮膚乾燥, 掻痒症爪周囲炎 NATURE REVIEWS volume 6 october

17 CPT 11+Cetuximab Day 15 K RAS Wild, EGFR+ 背部全体頭皮頚部から顎にかけて Acne 様皮疹が出現出現後数日で掻痒は自然消失皮膚科にてステロイド軟膏ビタミン剤処方 33 爪囲炎 (paronychia) 肉芽合併感染合併 (S.aureus) 化膿性肉芽腫合併 34 17

18 今日の話題大腸がんは増えているのか? 大腸がん治療ガイドライン : 標準治療とは分子標的薬のインパクト個別化医療の可能性 OS( 生存時間 ) とClinical value( 患者の価値観 ) 高騰する医療費 35 大腸がん二次治療における分子標的薬の延命効果 (+1.4 ヶ月 ) Drug Line n OS(M) HR P value PFS HR P value Ref FOLFIRI +/ Aflibercept (VELOUR) 2 nd ( ) ( ) <.1 JCO 212; 3(28): BSC +/ Regorafenib (CORRECT) 3 rd, 255(5) 4 th 55(253) (.64.94) (.42.58) <.1 Lancet 212; Nov 22 Bevacizumab beyond PD (ML18147) 2 nd (.69.94) (.59.78) <.1 Lancet Oncol 213; 14:29 37 BSC +/ TAS 12 3 rd, 57 4 th (.44.71) (.28.59) <.1 Lancet Oncol 212; 13:

19 Clinical Value( 患者の価値観 ) 生存期間の延長副作用 ( 身体的精神的 ) 入院外来通院高齢がん患者医療費 37 年齢階級別がん罹患率推移 (198 年 27 年 ) 198 年と約 25 年後の 27 年の全がん罹患率の変化をみると男性では 6 歳以上での罹患率増加女性では 8 歳以上で増加しているのを除いて罹患率の大きな変化はない 8 歳以上のがん罹患率の増加は診断精度の向上も一つの原因だと考えられる 38 19

20 年齢階級別がん死亡率推移 (1965 年 1985 年 211 年 ) 1965 年 1985 年 211 年の死亡率の変化をみると全がんでは男女とも 5 歳 ~ 6 歳代の死亡率は減少しているが高齢者 ( 男性 8 歳以上女性 85 歳以上 ) では増加している 8 歳以上のがん死亡率の増加は診断精度の向上も一つの原因だと考えられる 39 高齢がん患者の特徴暦年齢 65 歳 7 歳 75 歳 8 歳 ********************* PS 不良臓器機能低下 QOL 認知症家庭環境経済状況 4 2

21 抗がん剤治療の適応元気な高齢者若年者と同じ標準治療普通の高齢者減弱した治療法を考慮元気でない高齢者 = BSC( 対症療法 ) 41 Beyond Evidence Elderly Gap EBM 42 21

22 43 今日の話題大腸がんは増えているのか? 大腸がん治療ガイドライン : 標準治療とは分子標的薬のインパクト個別化医療の可能性 OS( 生存時間 ) とClinical value( 患者の価値観 ) 高騰する医療費 44 22

23 あの ASCO 211 でも Moving the Bar in Upper Gastrointestinal Malignancies: A Review of Recent Upper Gastrointestinal Phase III Studies Clinically Meaningful or Just Statistically Positive? (Educational Session in ASCO 211) 臨床的に意味のあることと統計学的に有意であることは異なる Clinically relevant decision making 臨床的に意味のある治療選択が必要 45 Pancreatic, Gem± Erlotinib Hepatoma, BSC± Sorafenib Clinical Benefit = 上乗せ幅 PFS OS Cont Exp HR P Cont Exp HR P Clinical Benefit Very Low < <.1 Modest Gastric, FP/CP± Trastuzumab Modest Biliary, Gem± Cisplatin NET, BSC± Sunitinib < <.1 Modest <.1 early.41.2 Higher NET, <.1 early Higher BSC± Everolimus Moore, JCO 27; Llovet, NEJM 28; Bang, Lancet 21; Valle NEJM 21; Raymond, NEJM 211; 46 Yao, NEJM 211 Meropol, ASCO

24 Pancreatic, Gem± Erlotinib Value = 費用 / 上乗せ幅 Clinical Benefit New Drug Cost/Year of New Drug Value? Very Low Erlotinib $53,954 Very Low Hepatom,a, BSC± Sorafenib Modest Sorafenib $115,866 Low Gastric, FP/CP± Trastuzumab Modest Trastuzumab $51,225 (Exclude Loading dose) Modest Biliary, Gem± Cisplatin NET, BSC± Sunitinib NET, BSC± Everolimus Modest Cisplatin $364 Higher Higher Sunitinib $18,569 Higher Higher Everolimus $21,516 Modest 47 Meropol, ASCO 211 平成 21 年度 (29) 国民医療費国民医療費の状況平成 21 年度の国民医療費は 36 兆 67 億円前年度の 34 兆 884 億円に比べ 1 兆 1983 億円 3.4% の増加となっている 36 兆 67 億円人口一人当たりの国民医療費は 28 万 24 円前年度の 27 万 26 円に比べ 3.6% 増加している国民医療費の国内総生産 (GDP) に対する比率は 7.6% ( 前年度 7.7%) 国民所得 (NI) に対する比率は 1.61%( 前年度 9.89%) となっている 48 24

25 レジメン毎の薬剤費 165Cm/55Kg/1.6m 2 5-FU Bolus+ci L-LV OX/IRI Bevacizumab Cetuximab 1 回投与抗がん剤 /+MTD 1 月当たり抗がん剤 /+MTD mfolfox6 +BV(5mg/Kg) FOLFIRI +BV(5mg/Kg) slv5fu2 +BV(5mg/Kg) 7,56 33,38 18, , , ,489 7,56 33,38 44, ,877 85, ,291 7,56 33,38 149,877 4,868 19, , ,978 17,828 47,582 81, ,49 Cetuximab: 251, mg/m 2 ~ 143, ,258 ~ 143, ,986 FOLFIRI+Cetuximab IRI+Cetuximab 7,56 33,38 44,546 44, , , ,78 経済学的評価 (/ 人 ) BV 群 N=28 mf6 群 N=42 コース数中央値 ( 範囲 ) 24 (2-42) 13 (4-35) Cost 抗がん剤薬剤費 4,789,453 円 1,434,432 円 3,355,21 円入院費 158,69 円 314,71 円 * -156,2 円外来費用 943,2 円 491,25 円 451,95 円検査費用 621, 円 415,55 円 25,45 円輸血費円 8,618 円 -8,618 円制吐剤など 74,64 円 38,875 円 35,765 円合計 ( 円 ) 6,586,983 円 2,73,435 円 3,883,548 円 *DPC による計算 25

26 Incremental Cost Effectiveness Ratio BV 群 N=28 mf6 群 N=42 Cost 合計 ( 円 ) 6,586,983 円 2,73,435 円 3,883,548 円無増悪生存期間中央値 16.9 ヶ月 8.3 ヶ月 8.6 ヶ月 PFS を 1 年間延ばすのに必要な医療費 Limitation 5,418,94 円 =54 万円この数字がそのまま生存期間の延長に当てはまるかどうか? 生活の質により調製していない生存期間でありどれだけ意味があるか? 人数が少ない検討であり病院毎に若干加算など異なる CRYSTAL 試験 : OS in KRAS wt population FOLFIRI vs. FOLFIRI+Cetuximab +3.5M の延命効果のために 1M の治療が必要 7 万の薬剤費が必要 =2 万 / 月の延命 2.M 23.5M 26

27 Oct 14, 212 Value=Benefit/Cost 治療選択に治療費を無視することはもはやあり得ない Nov 8,212 27

The Rising Cost of Cancer Care: Physicians Take Charge ASCO daily news 212 がん医療費の急増に対して臨床医は責任を持った対応をとれ Advancing Medical Professionalism to Improve Health Care 1. Brody H.

American Society of Clinical Oncology identifies five key opportunities to improve care and reduce costs: The top five list for oncology. J Clin Oncol. 212;3: 1715 1724. 55 1.

28 The Rising Cost of Cancer Care: Physicians Take Charge ASCO daily news 212 がん医療費の急増に対して臨床医は責任を持った対応をとれ Advancing Medical Professionalism to Improve Health Care 1. Brody H. Medicine s ethical responsibility for health care reform: The top five list. N Engl J Med. 21;362: Schnipper LE, Smith TJ, Raghavan D, et al. American Society of Clinical Oncology identifies five key opportunities to improve care and reduce costs: The top five list for oncology. J Clin Oncol. 212;3: PS 3,4 十分なエビデンスのない臨床試験に適格性のない治療継続に十分な根拠のない固形癌患者には抗がん剤治療を行わない 2. 転移のリスクの低い早期前立腺癌患者に PET, CT, 骨シンチを行わない 3. 転移のリスクの低い早期乳癌患者に PET, CT, 骨シンチを行わない 4. 治癒切除後の無症状乳癌の経過観察に腫瘍マーカーや画像診断を行わない 5. 好中球減少性発熱のリスクが 2% 以下の患者への予防的 GCSF は行わない 56 28

29 結語グローバル化による効率化で忘れられたこと治療の全体像 ( 術や放射線など ) の俯瞰患者の死観国家の医療費閾値医療消費者の患者 / 家族の意を聞くべき情報公開の時代であり治療選択のための分な情報開が必須である患者の価値観 ( 感性 ) を理解した治療選択が必要である 29

スライド 1

スライド 1 QOL 1 Goldberg, JCO 22:23-30, 2004 N9741: Oxaliplatin in First Line (US) IR 200 mg/m 2 OX 85 mg/m 2 every 3 weeks Efficacy IFL FOLFOX4 > IFL IROX FOLFOX4 IROX OS TTP RR 15.0 mo 6.9 mo 31 % P=0.0001 P=0.0014