提供 : サノフィ株式会社座談会心血管二次予防における LDL コレステロール管理 : Treat to Target vs. Fire and Forget 出席者座長木村一雄先生伊苅裕二先生横浜市立大学付属市民総合医療センター心臓血管センター教授東海大学医学部内科学系循環器内科教授

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えのひろなが
5 years ago
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1 提供 : サノフィ株式会社座談会心血管二次予防における LDL コレステロール管理 : Treat to Target vs. Fire and Forget 出席者座長木村一雄先生伊苅裕二先生横浜市立大学付属市民総合医療センター心臓血管センター教授東海大学医学部内科学系循環器内科教授安田聡先生国立循環器病研究センター心臓血管内科部門長 SAJP.ALI サノフィと Regeneron 社は, 脂質管理の重要性の認知向上と LDL コレステロール治療におけるアンメットメディカルニーズの研究に寄与してまいります 1

木村一雄先生 LDL は下げれば下げるほど心血管イベントは減少する木村動脈疾患におけるスタチンの有用性については豊富なエビデンスが存在していますスタチンは急性期でも慢性期でも効果があり脂質低下作用以外にも多面的な作用があるといわれています最近非常にインパクトのあったことは 2013 年のACC/AHA の治療ガイドラインでリスクのある患者さんには目標値を定めず強力なスタチンを投与する

2 木村一雄先生 LDL は下げれば下げるほど心血管イベントは減少する木村動脈疾患におけるスタチンの有用性については豊富なエビデンスが存在していますスタチンは急性期でも慢性期でも効果があり脂質低下作用以外にも多面的な作用があるといわれています最近非常にインパクトのあったことは 2013 年のACC/AHA の治療ガイドラインでリスクのある患者さんには目標値を定めず強力なスタチンを投与する Fire and Forget という概念が提唱されたことですこれに対して目標値を設定してそこに向かって治療をしていこうという従来からの Treat to Target という考え方がありこの 2つの考え方をめぐって多くの議論が展開されていますただ L D L - C で 70mg あるいは 100mgといった目標値を設定してストロングスタチンを使って治療しても目標値に到達しないことが多いのも事実です最近の研究では LDL - Cを低下させれば一次予防二次予防いずれも心血管イベントは減少することが証明されています ( 図 1) 今日は脂質低下療法によって心血管イベントの二次予防の可能性についてお二人の先生にお話をうかがいたいと思いますまず伊苅先生からお願いします伊苅私は Fire and Forget 派として呼ばれることが多いのですがとにかく L D L - C を下げた方がいいという Fire の考え方には大賛成ですこの概念は 2004 年に発表された ASCOTとWOSCOPS の論文を比較したものをきっかけとしていますが目標値の達成率は前者では 70% で後者は 20% 程度にも関わらず主要エンドポイントはどちらも 3 割程度下がり総死亡も減少したという結果でした 2

3 図 1 スタチンによる LDL-C 低下ならびに心血管イベント抑制効果一次予防二次予防いずれも LDL を下げれば心血管イベントは減少する 30 (%) POSCH-con 心血管イベント発生率二次予防 Secondary prevention 4S-pbo POSCH-surg MIRACL-pbo A to Z-S20 CARE-pbo LIPID-pbo A to Z-S S-Rx MIRACL-Atv80 LIPID-rx HPS-pbo ALLIANCE-pbo CARE-rx TNT-Atv10 IDEAL-Sim20-40 Primary prevention IDEAL-Atv80 HPS-rx CARDS-pbo PROVE-IT-Prv40 WOSCOPS-pbo TNT-Atv80 AFCAPS-pbo PROVE-IT-Atv80 ALLIANCE-rx CARDS-Atv10 ASCOT-pbo SHARP-pbo SHARP-S20+ez AFCAPS-rx MEGA-pbo ASCOT-rx WOSCOPS-rx JUPITER-Ros20 MEGA-prv10-20 JUPITER-pbo 一次予防 (mg/dl) スタチン内服により達成されたLDL-C 値 Olsson AG. Expanding Options with a Wider Range of Rosuvastatin Doses. Clin Ther 2006; 28:

急性冠症候群 (ACS) などのハイリスク患者ではとにかく LDL-C 値を下げる伊苅裕二先生伊苅脂質低下療法の目標値をLDL-Cで 100mg とした場合本当にそれで二次予防が可能なのでしょうか私の経験した 82 歳のACS の患者さんの場合 LDL が当初 123mg/dl あったので 61mg/dl まで下げましたが 5か月後にはまた下壁のST 上昇を認めてしまいました

4 急性冠症候群 (ACS) などのハイリスク患者ではとにかく LDL-C 値を下げる伊苅裕二先生伊苅脂質低下療法の目標値をLDL-Cで 100mg とした場合本当にそれで二次予防が可能なのでしょうか私の経験した 82 歳のACS の患者さんの場合 LDL が当初 123mg/dl あったので 61mg/dl まで下げましたが 5か月後にはまた下壁のST 上昇を認めてしまいましたこのようにガイドラインよりもかなり厳格な脂質低下療法を行ったにもかかわらず再発してしまったこともあるので本当に 100mg/dl という目標値でいいのかという疑問があります Fire and Forget ではなく Fire and Don t Forget ですやはり患者さんに治療の効果を納得していただくためにはもっと下げる必要があるのではないかと思います ACC/AHA のガイドラインにもあるように ACS のようなハイリスク患者さんに対してはたとえば LDL-C が 78mg/dl 程度の人であってもさらに下げることによって心血管イベントを減少させることができるという考え方に私は賛成です我々も脂質低下療法を行った自験例 1,000 例について LDL-C 値と二次予防効果の関係を検討しました治療前のLDL-C 値は平均 116mg/dl で全体の 3 分の2 の症例が治療により 100mg/dl 以下に下がりました日本のガイドラインに従うと治療前の LDL-C 値が 100mg/dl 未満では脂質低下療法は行えないのですが治療後 100mg/ dl 以下に低下しその後も治療を続けた群治療を継続できなかった群治療を中断してしまった群で予後を比較すると治療できなかった群と中断群の予後は同じでしたが治療を継続してさらに LDL-C を減少させた群では心筋梗塞脳梗塞再治療が少ないという結果が得られました CTT Collaboration でも示されている通り治療前のLDL- C 値に関わらず LDL-Cを減少させることによって心血管イベントは減らせると私は考えています ( 図 2) 4

5 図 2 治療前の LDL-C 値に関わらず LDL-C 減少による CV 減少率の効果は得られるスタチンによる LDL-C 値を 1mmol/L( 約 38.6mg/dL) 下げると元の LDL-C 値に関係なく主要心血管イベントは抑制できる元のLDL-C 値 <2 mmol/l 2 to <2 5 mmol/l 910 (4 1%) 1528 (3 6%) 1012 (4 6%) 1729 (4 2%) 2 5 to <3 0 mmol/l 1866 (3 3%) 2225 (4 0%) 3 to <3 5 mmol/l 3 5 mmol/l 2007 (3 2%) 4508 (3 0%) 2454 (4 0%) 5736 (3 9%) Total (3 2%) (4 0%) 0 78 ( ) 0 77 ( ) 0 77 ( ) 0 76 ( ) 0 80 ( ) 0 78 ( ) χ 2 1=1 08 (p=0 3) 99% or 95% CI Statin/more better Control/less better Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376:

6 心血管二次予防では LDL-C をどれだけ下げるかが重要伊苅結論を言えば心血管疾患二次予防ではスタチンを全例に処方して LDL-Cを下げることが重要だと考えていますスタチンを使ってできるだけ LDL-Cを下げた群と下がらなかった群を比較すると LDL-Cの低下と心血管イベント二次予防効果は相関しますスタチンを使ってより強力に下げた群において最も二次予防効果がでていますやはり Bigger reduction is better だと私は考えていますしかし現行の日本のガイドラインではもともと LDL-C が 10 0mg/dl 以下の人にはスタチンが使えないことになりますそうしますと医者は意図があって処方しているにも関わらず患者さんが服用を続けてくれません私は正常値で副作用も心配だから中止してくださいと言われて続けられなかったことがありましたこういう経験をすると LDL - C 管理目標値についてのガイドラインの見直しも必要なのではないかと感じます 6

目標値を定めそれを目指すことでアドヒアランスも向上安田木村ありがとうございましたそれでは次に安田先生にお話いただきたいと思います安田私は Treat to Target の立場から話をさせていただきます動脈硬化の形成進展に関与する因子は喫煙血糖値高血圧炎症と多岐にわたりますがその治療法として確立しているのが脂質代謝異常に対する介入であ聡先生ることはいうまでもありません

7 目標値を定めそれを目指すことでアドヒアランスも向上安田木村ありがとうございましたそれでは次に安田先生にお話いただきたいと思います安田私は Treat to Target の立場から話をさせていただきます動脈硬化の形成進展に関与する因子は喫煙血糖値高血圧炎症と多岐にわたりますがその治療法として確立しているのが脂質代謝異常に対する介入であ聡先生ることはいうまでもありません脂質と冠動脈イベントで非常に重要な情報を提供してくれたのが冠動脈イメージングです冠動脈イメージングによって脂質代謝改善薬の効果が目に見える形で提供されるようになりましたこれまで行われた数多くの介入試験によりスタチンは心血管イベントの一次二次予防において全体として LDL-C を20 40% 低下させて心血管イベントの発生率を低下させることが報告されていますとくにハイリスク例においてスタチンは二次予防に有用性があるとされてきました例えば SATURN 研究は高用量のスタチンで LDLを70mg/dl 以下まで下げた結果プラークの進展率を退縮させることができたという研究です Treat to Target の立場から脂質低下療法を考えたとき伊苅先生も現況目標値の問題点を指摘されましたが私は何らかの目標値を設定してその目標値に向かって治療していくことが患者さんのアドヒアランスにもつながりよい結果につながるのではないかと考えています一方二次予防ではスタチンを使用しているにも関わらず約 20% の確率で再イベントが起こりますスタチンの残存リスクともいわれていますが当然 LDL-Cの目標値をもっと下げるべきではないかという議論がおこっています 7

8 スタチン残存リスクのひとつとしての PCSK9 蛋白安田 2014 年に発表された IMPROVE-IT は LDL - Cを強力に低下させることで心血管イベントの二次予防効果が高かったことを示していますこの研究では LDL-Cが mg/dl の ACS 患者をスタチン使用群とスタチン+エゼチミブ使用群に分けて二次予防効果を比較しましたその結果スタチン使用群では 69.9 mg/dl スタチン + エゼチミブ群では 53.2mg/dl まで LDL-Cが下がり心血管イベントは有意に後者の方が低かったのですこの研究により目標値を設定して治療すべきだという Treat to Target がさらにサポートされることになったわけですが一方でスタチンによる心血管イベント抑制には限界があるともいわれており残存リスクという言葉で表現されていますスタチンでコレステロールを低下させると SREBP2 が活性化され LDL 受容体が産生されますが同時に PCSK9という蛋白の産生を促進しそれを介したフィードバック経路が動き出します PCSK9 蛋白の産生は LDL 受容体を減少させ LDL-C 値が増加するというメカニズムですが ( 図 3) このような現象を認めるケースは実臨床では決して少なくありません 8

9 アストロバスタチン用量アストロバスタチン用量PCSK9の増加率増加率血清図 3 アトロバスタチン投与時の LDL 受容体と PCSK9 アトロバスタチン投与により血清 PCSK9 値は増加する (mg/day) (%) 血清PCSK9 の投与期間文献 6 週 Costet et al 1) 12 週 Careskey et al 2) 16 週 Welder et al 3) 1)Careskey HE, Davis RA, Alborn WE, Troutt JS, Cao G, Konrad RJ: Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. J Lipid Res 2008, 49: )Welder G, Zineh I, Pacanowski MA, Troutt JS, Cao G, Konrad RJ: High-dose atorvastatin causes a rapid sustained increase in human serum PCSK9 and disrupts its correlation with LDL cholesterol. J Lipid Res 2010, 51: )Costet P, Hoffmann MM, Cariou B, Guyomarc h Delasalle B, Konrad T, Winkler K: Plasma PCSK9 is increased by fenofibrate and atorvastatin in a non-additive fashion in diabetic patients. Atherosclerosis 2010, 212: These results summarize the available data regarding the effect of atorvastatin on human serum PCSK9 levels in controlled clinical trials in which endpoint PCSK9 levels could be compared to baseline levels. Treatment with increasing doses of atorvastatin resulted in dose-dependent increases in the levels of circulating PCSK9 protein. Konrad RJ, et al. Effects of currently prescribed LDL-C-lowering drugs on PCSK9 and implications for the next generation of LDL-C-lowering agents. Lipids in Health and Dis 2011; 10: 38 9

10 Treat to Target 戦略への新たな期待安田今 PCSK 9は新たな創薬のターゲットとして非常に注目されています冠動脈疾患の最もハイリスクな症例は家族性高コレステロール血症 (FH) ですが FH の患者さんには20 年ほど前より LDL アフェレーシスが臨床応用されています LDLアフェレーシスを行うと FH の患者さんにおいて PCSK9の値を下げることが最近の研究により明らかにされましたそれによると PCSK9 機能喪失型の変異において心血管イベントが少ないことを示していますが ( 図 4) LDL アフェレーシスの1 つの側面として PCSK9を下げて LDL を低下させ結果として心血管イベントを抑制させることが期待できるのではないかと考えています私は Treat to Target の観点からは特に再発を繰り返すあるいは多血管疾患の症例などのハイリスク例二次予防における脂質低下療法においては LDL 目標値を50mg/dl 程度としスタチンはもちろんスタチン以外の脂質低下療法も選択肢に加え積極的に管理していくべきと考えています 10

11 図 4 PCSK9 機能喪失型変異における心血管イベント抑制 PCSK9 の機能喪失者では LDL-C 値が低く心血管イベント発症率も低い PCSK9の機能喪失変異ない場合のLDL-C 値 (%) (N=3278) (mg/dl) PCSK9 142X あるいはPCSK9 679X の機能喪失変異ある場合のLDL-C 値 (%) (N=85) イベント発症率 (%) P= なしあり PCSK9 142X あるいはPCSK9 679X の機能喪失 (mg/dl) Cohen JC, et al. Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection against Coronary Heart Disease. N Engl J Med 2006; 354:

12 いずれのアプローチでも LDL-C を管理することが重要木村有難うございましたお二人の意見は Fire and Forget であろうが Treat to Target であろうが心血管疾患の二次予防においてはより強力な脂質低下療法を行うということでは一致しています LDL-Cの減少率であれ絶対値であれいずれにしても LDL-C 値をもっと下げなければならないということです強力なスタチン療法があるにも関わらず下げ切れていない残存リスクのある患者さんがまだまだいらっしゃるということですスタチンをもっと上手く使いこなすことによってこれをさらに下げることは可能かもしれませんがゼロに出来るかというとそれは非常に難しい脂質低下療法のファーストラインはスタチンというのは変わらなくても IMPROVE - IT でエビデンスの出たエゼチミブのようなスタチン以外の脂質低下療法や今日お話しの出た PCSK9 蛋白という新たな標的も注目されてくるでしょう伊苅単剤の増量は副作用のリスクがありますのでこれからはコンビネーションという時代がやってくるように思います安田とくにハイリスク症例に関してはアンメットなニーズがまだ残されていると思いますしコンビネーション療法がもたらすかもしれない LDL-C で 50mg/dl 以下という世界がどうなるのか非常に興味があります木村本日は有難うございました 12

第 90 回 MSGR トピック : 急性冠症候群 LDL-C Ezetimibe 発表者 : 山田亮太 ( 研修医 ) コメンテーター : 高橋宗一郎 ( 循環器内科 ) 文献 :Ezetimibe Added to Statin Theraphy after Acute Coronary Syn

第 90 回 MSGR トピック : 急性冠症候群 LDL-C Ezetimibe 発表者 : 山田亮太 ( 研修医 ) コメンテーター : 高橋宗一郎 ( 循環器内科 ) 文献 :Ezetimibe Added to Statin Theraphy after Acute Coronary Syndromes Christopher P. Cannon, et al. N Engl J Med 2015;