大腸癌におけるリンパ節構造のない壁外非連続性癌進展病巣のstage分類上の扱いに関する多施設研究

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あきひろうばら
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1 大腸癌におけるリンパ節構造のない壁外非連続性癌進展病巣の stage 分類上の扱いに関する多施設研究大腸癌研究会リンパ節構造のない壁外非連続性癌進展病巣に関する研究プロジェクト委員会上野秀樹望月英隆落合淳志池上雅博山田一隆白水和雄亀岡信悟九嶋亮治高橋慶一味岡洋一正木忠彦大倉康男長谷和生河内洋岩屋啓一和田了佐藤浩一久須美貴哉

2 腸管外脂肪織内の癌組織リンパ節転移 Extramural cancer deposits without lymph node structure (EX EX) 該当の病変に対する名称 Mesenteric implants (Paty 1994) Non-nodal nodal metastatic foci (Singh 2000) Tumour deposits (Goldstein 2000) Mesorectal microfoci (Ratto 2002) Discontinuous tumour spread Mesenteric tumour nodules spread (Ono 2002) nodules (Dorothy 2007)

3 General Rules for Clinical and Pathological Studies on Cancer of the Colon, Rectum and Anus Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR)

4 TNM Classification A tumour nodule without histologic evidence of residual lymph node 5 th edition (1997) greater than 3mm = N category up to 3 mm = T category (T3) 6 th edition (2002) a smooth contour = N category an irregular contour = T category (T3, V)

5 TNM 基準 ( ( 辺縁ルール ) の問題点 1. 整と不整の客観的判定の困難性 2. 観察事実に基づく欠点 From Lancet Oncol (2007) Quirke P et al. The future of the TNM staging system in colorectal cancer: time for a debate? 3. 不十分な解析

6 EX の辺縁形態が予後に与える影響進行大腸癌 1027 例の解析 ( 防衛医大年 ) Smooth (n=98) Irregular (n=312) HR[95%CI] 3.5 [ ] 3.0 [ ] ns Ueno H, Mochizuki H, Hase K. Am J Clin Pathol (2007)

大腸癌研究会プロジェクトプロジェクト研究リンパ節構造のない壁外非連続性癌進展病巣に関する研究 ( 委員長望月英隆 ) 2007.

7 大腸癌研究会プロジェクトプロジェクト研究リンパ節構造のない壁外非連続性癌進展病巣に関する研究 ( 委員長望月英隆 ) January~ プロジェクトの目的リンパ節構造のない壁外非連続性癌進展病巣 (EX) の至適分類基準を確立する前提予後への影響の重みと分類の客観性を重視し規約の進行度 (Stage) 分類に反映する

8 EX を評価する領域 (A) LN として病理検査に供された組織 LN を含まない脂肪塊内 LN に付着する脂肪織内 (B) 原発巣に付着する壁外脂肪組織 MP 5mm 以上

9 データ集積のための EX の分類 Vascular/Neural Invasion VAS/NI 脈管侵襲および神経侵襲 EX Smooth Nodule S-ND Irregular Nodule I-ND 周囲に比較的均一な被膜様の結合織を有する辺縁整な腫瘍結節辺縁が不整な腫瘍結節 Irregular Nodule -Star I-ND I-ND の中で辺縁に静脈や神経への侵襲所見を伴う 5mm 以上の腫瘍結節

10 VAS/NI リンパ管侵襲静脈侵襲神経侵襲 * 脈管や perineural space の外に癌病巣を伴う場合もこれが比較的小さくリンパ管静脈神経侵襲からの進展と考えられる場合は VAS/NI に分類する

11 S-ND 比較的均一な被膜様の結合織を周囲に有する辺縁整な腫瘍結節

12 I-ND 辺縁が不整な腫瘍結節

13 I-ND 結節辺縁に静脈侵襲を伴う 5mm 以上の腫瘍結節

14 I-ND 結節辺縁に神経侵襲を伴う 5mm 以上の腫瘍結節

15 検討の対象施設名 1. 東京慈恵会医科大学 2. 高野病院 3. 防衛医科大学校 4. 久留米大学 5. 東京女子医科大学 6. 滋賀医科大学 7. 都立駒込病院 8. 新潟大学 9. がんセンター研究支所 10. 杏林大学 11. 自衛隊中央病院 Stage I~IIII III 大腸癌 1994~1998 年治癒切除術前無治療術後 5 年以上の経過計 1682 症例

16 EX の頻度 (1682 症例中 ) 全領域 18.5% (311)( 原発巣に付着 7.2% LN として提出 13.6%

17 リンパ節転移の分類症例数の分布 N 因子の条件 1EX を考慮しない場合 2 全 EX をN とした場合 3 辺縁 -rule (TNM 6 版 ) 4VAS,NI 以外がNの場合 N N % % N % N %

18 N 分類の予後分類能 N 因子の条件 N0 N1 N2 N3 χ2 値 1 純粋な LN 転移のみ全 EX をN 3 辺縁 -rule とした場合 (TNM 6 版 ) 5 年生存率 VAS/NI 以外が Nの場合対数尤度

19 各種非連続性癌進展病巣陽性症例の 5 年生存率純粋なLN 転移 EX VAS/NI S-ND I-ND I-ND 76.3% 73.8% 71.7% 74.5% 70.3% 43.5%

20 得られた結論 1. VAS/NI 以外の全ての EX に関して形態の如何に関わらずリンパ節転移と同様に N 因子として扱うことが望ましい 2. I-ND の予後に対する負のimpactはリンパ節転移や他の種類のEXを凌駕する

21 追加検討 -1 大腸癌における壁外非連続性癌進展病巣の判定に関する inter-observer study 壁外非連続性癌進展病巣 109 病巣 EX LN mets VAS/NI S-ND I-ND I-ND Kappa value among 11 observers

22 壁外非連続性癌進展病巣の判定に関する inter-observer study Kappa 値の比較 : 中等度の一致 : 実質的に一致 : ほぼ完全に一致 LN 転移 VAS/NI S-ND I-ND I-ND 上野九嶋大倉池上落合長谷船田小川田中白水味岡平均 ( 病理医 ) 実質的に一致中等度の一致

23 2nd cohort 2 nd cohort における validation sudy 施設名 1. 恵佑会札幌病院 * 2. 防衛医科大学校 3. 久留米大学 4. 東京医科歯科大学 * 5. 高野病院 6. 杏林大学 7. 順天堂大学静岡病院 * 8. 東京医大霞ヶ浦病院 * 9. 滋賀医大 Stage I~IIII III 大腸癌 1999~2003 年治癒切除術前無治療術後 5 年以上の経過計 2258 症例 * 2nd cohort 試験より参加

24 領域別の EX 頻度 Data set 原発巣に付着する脂肪織内 LN として提出された組織内 Total 1 st 7.2% 13.6% 18.5%(311) 2 nd 7.0% 12.0% 17.0%(384)

25 VAS/NI リンパ管侵襲静脈侵襲神経侵襲 Data set 1 st 原発巣に付着する脂肪織内 LN として提出された組織内 Total 3.0% 2.2% 4.9%( 82) 2 nd 3.3% 1.4% 4.5%(101)

26 S-ND 比較的均一な被膜様の結合織を周囲に有する辺縁整な腫瘍結節原発巣に付着 LNとして提出 Data set Total する脂肪織内された組織内 1 st 2.5% 6.5% 8.3%(140) 2 nd 2.2% 5.6% 7.4%(168)

27 I-ND 辺縁が不整な腫瘍結節 Data set 原発巣に付着 LNとして提出する脂肪織内された組織内 Total 1 st 2.5% 7.6% 9.5%(159) 2 nd 3.6% 6.9% 9.7%(218)

28 I-ND 結節辺縁に静脈神経侵襲を伴う 5mm 以上の腫瘍結節 Data set 原発巣に付着する脂肪織内 LN として提出された組織内 Total 1 st 0.9% 1.9% 2.7%(45) 2 nd 0.9% 2.5% 3.3%(74)

29 2nd cohort N 分類の予後分類能 N 因子の条件 N0 N1 N2 N3 χ2 値 1 純粋な LN 転移のみ全 EX をN 3 辺縁 -rule とした場合 (TNM 6 版 ) 5 年生存率 VAS/NI 以外が Nの場合対数尤度

30 各種非連続性癌進展病巣陽性症例の 5 年生存率非連続進展形態純粋な LN 転移 EX VAS/NI S-ND I-ND I-ND 1st cohort 76.3% 73.8% 71.7% 74.5% 70.3% 43.5% 2nd cohort 74.4% 64.9% 64.8% 64.9% 61.1% 43.2%

31 Disease-specific survival と生存率曲線 IND と生存率曲線生存率 (%) 100 1st cohort 生存率 (%) 2nd cohort 100 陰性 (1637) 陰性 (2184) 50 陽性 (45) % 43.2% 陽性 (74) 0 P< P< 術後期間 ( 年 ) 術後期間 ( 年 )

32 本プロジェクト研究の結論 1. 予後分別能の観点から VAS/NI 以外の全ての EX のステージ分類上の扱いはリンパ節転移と同様にすることが良い 2. I-ND の予後に対する負のimpactはリンパ節転移や他の種類のEXを凌駕する

33 大腸癌取扱い規約第第 7 版版 14 規約リンパ節転移 < 説明 48 ページ > NX: リンパ節転移の程度が不明である N0: リンパ節転移を認めない N1: 腸管傍リンパ節と中間リンパ節の転移総数が 3 個以下 N2: 腸管傍リンパ節と中間リンパ節の転移総数が 4 個以上 N3: 主リンパ節または側方リンパ節転移を認める郭清の対象となる腸管傍リンパ節の範囲は結腸直腸 S 状部直腸における腫瘍の局在とその支配動脈の関係で決まる (45~47 頁参照 ) 注 1: 注 7: を記載する (48 頁参照 ) 腸管壁外の脂肪織内などにリンパ節構造のない病巣があればそれ

34 注大腸癌取扱い規約第? 版 14 規約リンパ節転移 < 説明 48 ページ > NX: リンパ節転移の程度が不明である N0: リンパ節転移を認めない N1: 腸管傍リンパ節と中間リンパ節の転移総数が 3 個以下 N2: 腸管傍リンパ節と中間リンパ節の転移総数が 4 個以上 N3: 主リンパ節または側方リンパ節転移を認める郭清の対象となる腸管傍リンパ節の範囲は結腸直腸 S 状部直腸における腫瘍の局在とその支配動脈の関係で決まる (45~47 頁参照 ) 注 1: 7: 腸管壁外の脂肪織内などのリンパ節構造のない癌病巣 (tumor deposit: TD) はリンパ節転移と同様にN 因子として扱う (48 頁参照 )

35 大腸癌取扱い規約第第 7 版版 48 説明リンパ節転移 < 規約 14 頁 > 注 7: 腸管壁外の脂肪織内などにリンパ節構造のない病巣があればそれを記載する (48 頁参照 ) 腸管壁外の脂肪織内などにあるリンパ節構造のない癌巣には散在した小癌巣 (A) 脈管侵襲 (B) 神経周囲侵襲 (C) 少し大きめの癌病巣がある A C B D 図 18 腸管壁外の脂肪織内等のリンパ節構造のない癌巣 A. 散在した小癌巣 B. 脈管侵襲 C. 神経周囲侵襲 D. 少し大きめの癌病巣

神経周囲侵襲は TD に含めない 2) 静脈や神経に侵襲所見を有する大型の TD(A,B)

36 大腸癌取扱い規約第? 版 48 説明リンパ節転移 < 規約 14 頁 > 注 7: 腸管壁外の脂肪織内などのリンパ節構造のない癌病巣 (tumor deposit: TD) はリンパ節転移と同様に N 因子として扱う (48 頁参照 ) 1) 純粋な脈管侵襲神経周囲侵襲は TD に含めない 2) 静脈や神経に侵襲所見を有する大型の TD(A,B) はリンパ節転移や他の TD と比して予後不良因子としての重みが大きい図 18 不良な予後と関与が深い TD A B 静脈 (A) や神経 (B) への侵襲所見を伴う大型の癌結節

37 大腸癌研究会リンパ節構造のない壁外非連続性癌進展病巣に関する研究プロジェクト委員会望月英隆 ( 委員長 ) 落合淳志池上雅博山田一隆白水和雄亀岡信悟九嶋亮治高橋慶一味岡洋一正木忠彦大倉康男長谷和生河内洋岩屋啓一和田了佐藤浩一久須美佐藤浩一久須美貴哉上野秀樹 ( 事務局 )

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<303491E592B BC92B08AE02E786C73> ( 注意 ) : 複数選択 : 単一選択 * 複数治療がある場合は別シートをご利用下さい担癌状態の評価今回の血清採取時 ( 登録時または追跡調査時 ) に担癌状態 ( がんが存在する状態 ) か ( 医師への確認をはいいいえ前提として下さい ) はいの場合( 複数回答可 ) 手術前非根治手術後手術不能化学療法または放射線治療中もしくは治療後ホルモン療法中もしくは治療後治療後の再燃