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1 大腸がんの術後薬物療法大腸がんの手術と術後薬物療法 浜松医科大学中村利夫 第 2 外科 2012 年 5 月 19 日 ( 人口 10 万対 ) 男性 胃 増え続ける大腸がん 肺 肝臓 大腸 50 年前と比べると約 6 倍 主ながんの死亡率の年次推移 ( 年 ) 年前と比べると約 7 倍 女性 ( 人口 10 万対 ) 胃 30 肺 大腸 女性では 2003 年には第 1 位! 肝臓 ( 年 ) NPO 法 がん情報局 1

2 大腸癌診断時の一般的な治療の流れ 小さながんなら 切除できれば 切除不能な転移があれば NPO 法 がん情報局 2

3 NPO 法 がん情報局 3

4 大腸癌治療ガイドライン (1) 標準的な治療方針を示す (2) 施設間格差をなくす (3) 過剰診療, 過小診療 治療をなくす (4) 医療者と患者の相互理解を深めるを目的として作成されている 大腸癌ガイドラインと実臨床の隙間 腹腔鏡手術の適応について 術前放射線化学療法の是非について 化学療法の選択基準について NPO 法 がん情報局 4

5 腹腔鏡手術はどんな大腸がんに対して どこの病院でやっていますか? 負担の少ない手術として増加傾向にあり 早期がんに対しては浜松にあるほとんどの病院で取り入れられています NPO 法 がん情報局 5

6 浜松医大での大腸癌手術件数 大腸癌手術 腹腔鏡手術 日本では標準と認められていない治療 直腸癌に対する術前放射線化学療法 NPO 法 がん情報局 6

7 日本の手術成績は良好で再発率が低い 局所再発は抑えても 生存率は変わらない 放射線治療による合併症がある 放射線設備や放射線専門医師が少ない 直腸癌に対する術前化学放射線療法の意義は ( 本で標準治療となっていない理由 ) 推奨カテゴリー C 欧 では術前の化学放射線療法が標準的治療だが 本では有効性と安全性を す適正に計画された臨床試験の結果 ( エビデンス ) がでていない NPO 法 がん情報局 7

8 Months 大腸癌治療の変遷 : 単剤治療から併用治療へ BSC BSC = best supportive care 5-FU 生存期間中央値 1995 年イリノテカン 2008 年アービタックス 2005 年エルプラット 1999 年 5-FU l-lv 1960s 1990s 2000s 2009 TS1 イリノテカンゼローダエルプラットアバスチンアービタックスベクティビックス 2009 年 9 月 XELOX+ アバスチン 2007 年アバスチン 現在大腸癌で使われている薬剤 NPO 法 がん情報局 8

9 大腸がんに対する薬物療法の目的 大腸がん手術 + 術後薬物療法 がんの完全治癒 進行 再発大腸がんに対する薬物療法寿命を延ばす 生活の質の向上 消化器癌化学療法学術講演会, Dec. 14 th, 2009 NPO 法 がん情報局 9

10 術後化学療法の適応 StageⅢ 大腸癌 再発リスクが高い StageⅡ 大腸癌 主要臓器機能が保たれている 術後合併症から回復 重篤な合併症がない 臨床決断における 3E (EBM) 臨床試験成績 Evidence Economy 経済性 利便性 価値観 Experience 施設 医師ごと Mulrow 1997 NPO 法 がん情報局 10

11 ランダム全生存率54 78 FOLFOX4 VS LV5FU2(DE GRAMONT REGIMEN) MOSAIC 試験 試験デザイン StageⅡ/Ⅲ 結腸癌 ( 治癒切除例 ) n = 2,246 StageⅡ:40% StageⅢ:60% FOLFOX4 1 日目 LV 200mg/m 2 5-FU bolus (400mg/m 2 ) 5-FU 600mg/m 2 2 日目 5-FU bolus (400mg/m 2 ) LV 200mg/m 2 5-FU 600mg/m 2 化オキサリフ ラチン 85mg/m 2 1 日目 5-FU bolus (400mg/m 2 ) 2 日目 5-FU bolus (400mg/m 2 ) LV5FU2 LV 200mg/m 2 5-FU 600mg/m 2 LV 200mg/m 2 5-FU 600mg/m 2 2 週ごと12サイクル de Gramont A et al. : Proc Am Soc Clin Oncol, # 4007, 2007 プライマリーエンドポイント セカンダリーエンドポイント : DFS : OS 安全性 FOLFOX4 VS LV5FU2 (DE GRAMONT REGIMEN) MOSAIC 試験 OVERALL SURVIVAL (OS) 1.0 全体 1.0 Stage 別 全0.6 生0.6 StageⅡ, FL+OX 存StageⅡ, FL FL+OX (245 events) 率StageⅢ, FL+OX 0.4 FL (283 events) 0.4 StageⅢ, FL Probability of survival at 6 years (%) Probability of survival at 6 years (%) 0.2 FL FL+OX HR (95% CI) p 0.2 FL FL+OX HR (95% CI) p (0.71 to 1.00) StageⅡ (0.70 to 1.41) StageⅢ (0.65 to 0.97) ( 月 ) ( 月 ) Andre T et al. J Clin Oncol 2009; 27: NPO 法 がん情報局 11

12 大腸癌治療ガイドライン医師用 2010 年版 術後補助化学療法におけるオキサリプラチン 推奨カテゴリー A L-OHP は 2009 年 8 月 術後補助化学療法の適応が承認された 対象の選択にあたっては 期待される生存期間の上乗せ効果のみならず 有害事象および医療コストについての十分なインフォームド コンセントのもとに適応を判断する必要がある 欧米における RCT から StageⅢ 結腸癌術後補助化学療法としての FOLFOX 療法の有用性が報告された 結腸癌術後補助療法の変遷 効果 第三世代 FOLFOX MOSAIC XELOX NO16968 第二世代 第一世代 5-FU/LV LV5FU2 NSABP-C03 NSABP-C04 NCCTG 等 5-FU/LEV 手術単独 Capecitabine UFT/LV X-ACT NSABP-C06 利便性 NPO 法 がん情報局 12

13 無作為N=942 NO16968 試験試験デザイン 化学療法 / 放射線療法未治療 StageⅢ 結腸癌患者切除術後 8 週以内 N=1,886 XELOX 群 (6 ヵ月間 ) カペシタビン 1000mg/m 化2 1 日 2 回 1-14 日目 N=944 オキサリプラチン130mg/m 2 1 日目 3 週毎 8 コース投与 5-FU/LV 療法群 (6 ヵ月間 ) Mayo レジメン [664 名 ] または RPMI レジメン [278 名 ] 主要評価項目 :DFS( 優越性 ) 副次評価項目 : RFS OS 安全性 #LBA5 ESMO/ECCO 2009 Haller DG. et al JCO 2011 MOSAIC 試験と NO16968 試験 STAGE III 結腸癌の OS 1.0 NO16968 試験 1.0 MOSAIC 試験 0.8 XELOXA (57 mo) 0.8 MOSAIC 1 (81.9 mo) XELOX 5-FU/LV Years FOLFOX4 0.4 LV5FU Years ITT population #LBA5 ESMO/ECCO 2009 NPO 法 がん情報局 13

14 消化器癌化学療法学術講演会, Dec. 14 th, 2009 推奨される術後補助化学療法 5 FU/LV 療法 ( 注射 ) UFT/LV 療法 ( 経口 ) ゼローダ療法 ( 経口 ) FOLFOX 療法 ( 注射 ) XELOX 療法 ( 注射 + 経口 )2011 年保険適用 推奨される投与期間 6 カ月を原則とする 外来治療に適したレジメン :XELOX 療法 十分な治療効果がある FOLFOX と非劣性 致死的な副作用が少ない 自覚症状が出るが致死的ではない 頻回の来院の必要がない 拘束時間が少ない XELOX 療法 ;3 週に 1 回 2 時間 FOLFOX 療法 ;2 週に 1 回 48 時間 ポート ポンプフリーである NPO 法 がん情報局 14

15 XELOX 療法の問題点 病院では注射による抗癌剤を投与し 調剤薬局には経口の抗癌剤と副作用対策薬の処方箋を出す 処方箋をみただけでは医師が処方した薬剤が適切かどうか判断することができない 処方監査ができない!? 他にもある注射 経口併用化学療法 TS-1を含む併用療法化療センター登録レジメンのみレジメン名投与スケジュール ( 診療科 ) がん種併用薬 : 投与量 TS-1/Docetaxel ( 一般外科 ) 胃癌 TS-1: mg/day DOC: 40 mg/ m2 IRIS(CPT11/TS-1) ( 消化器内科 / 下部消化管外科 ) 大腸癌 TS-1: 80 mg/ m2 / day CPT11: mg/ m2 GEM/TS-1 膵癌 ( 消化器内科 / 肝 胆 膵外科外科 ) TS-1: 60 mg/ m2 /day GEM: 1000 mg/ m2 NPO 法 がん情報局 15

16 薬物療法 注射薬 : 病院で投与 と副作用 FOLFOX FOLFIRI XELOX エルプラット 5-FU レボホリナート カンプト 5-FU レボホリナート エルプラットゼローダ しびれ下痢 口内炎 下痢 吐き気 脱毛下痢 口内炎 しびれ手足の炎症 ( 手足症候群 ) 下痢 イリノテカンカンプト下痢 吐き気 脱毛 アバスチン アービタックス ベクティビックス 高血圧 下痢 皮疹 爪周りの炎症 でも副作用の治療薬は調剤薬局で出します しびれ下痢吐き気口内炎 エルプラットの計画的な休薬と再開薬剤の使用 ( リリカ ガバペン ) ロペミン 整腸剤 デカドロン グラニセトロン イメンド 治療前および治療中の口腔ケア 手足症候群保湿 保護 保清 高血圧 爪周囲の炎症 降圧剤の使用 ステロイド外用剤 テーピング ミノマイシンの予防投与 NPO 法 がん情報局 16

17 当院の注射経口併用化学療法における病院 調剤薬局連携への取り組み 処方箋に患者さんが現在受けている化学療法の登録レジメンを添付してお渡しします 投与レジメンの連絡 処方監査 疑義照会 注射 点滴 処方箋 NPO 法 がん情報局 17