学位論文の要約 Immunological impact of neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with borderline resectable pancreatic adenocarcinoma ( 膵癌に対する放射線化学療法による局所免疫能

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さあしゃにかどり
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1 学位論文の要約 Immunological impact of neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with borderline resectable pancreatic adenocarcinoma ( 膵癌に対する放射線化学療法による局所免疫能の変化 ) Yuki Homma 本間祐樹 Department of Gastroenterological Surgery Yokohama City University Graduate School of Medicine 横浜市立大学大学院医学研究科医科学専攻消化器腫瘍外科学 ( Doctoral Supervisor: Itaru Endo, Professor ) ( 指導教員 : 遠藤格教授 )

2 学位論文の全文の要約 Immunological impact of neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with borderline resectable pancreatic adenocarcinoma ( 膵癌に対する放射線化学療法による局所免疫能変化 ) The final publication is available at link.springer.com 背景目的本邦における膵癌死亡数は厚生労働省がインターネット上に公開している 2008 年度においては男性では第 5 位, 女性では第 4 位であり, 最も予後不良な難治癌の一つである. 非切除例での平均生存期間は 6-11 カ月, 1 年生存率は 10-20% であり, 長期生存の期待できる治療は切除のみである. しかしながら膵癌診断時に切除可能な症例は全体の 10-20% と依然低く, そのため様々な集学的治療が行われている. 術前放射線化学療法 (Neoadjuvant chmoradiotherapy: NACRT) もその一つであり, 1992 年に Evans らが 5-FU と放射線治療を術前に施行した報告以降, 特に Borderline resectable 膵癌に対し施行されている. 腫瘍浸潤リンパ球 ( tumor infiltrating lymphocyte: TIL) は宿主の抗腫瘍免疫を表す一つと考えられており, 胃癌, 大腸癌, 卵巣癌, 乳癌, 肺癌, そして膵癌などで予後との関連を含めた報告がされている (Gooden MJ et al. 2010). 腫瘍浸潤リンパ球と術前化学療法または術前放射線化学療法の関係は食道癌, 乳癌で報告されているが, 膵癌においての報告はなく, 本研究では腫瘍浸潤リンパ球変化を検討することで術前放射線化学療法が抗腫瘍免疫を修飾されるかを検討した. 対象及び方法 2006 年 4 月から 2011 年 3 月までに切除を行った膵癌症例 52 例を対象とした. 術前放射線化学療法群 (NACRT 群 ) 22 例, 切除先行群 (non-nac 群 ) 30 例と 2 群に分け比較検討を行った. 術前放射線化学療法のレジメンは TS-1+ 塩酸ゲムシタビン + 放射線治療 21 例, 塩酸ゲムシタビン + 放射線治療 1 例であった. 検討項目として hematoxylin-eosin (HE) 染色での効果判定は Evans 分類を用いた (Evans DB et al, 1992). 腫瘍浸潤リンパ球の免疫組織染色では CD4, CD8, Foxp3 (regulatory T 細胞 ), CD68 (M1 マクロファージ ), CD163 (M2 マクロファージ ) の免疫染色を行った. 染色陽性リンパ球数は 200 倍 3 視野の平均値を用いた. また MHC class 1 染色について比較検討を行った. [ 結果 ] HE 染色での組織学的効果判定で腫瘍細胞壊死を 50% 以上であった症例 (Evans 分類 IIb, III) は 12 例 (54.5%) であった.TILs の変化では NACRT 群において CD4+ 及び CD8+ 細胞が有意に増加していた (p=0.04, p=0.003) ( 表 1). その他, リンパ球マーカー及び MHC

3 Class 1 発現は差を認めなかった. いずれのリンパ球マーカーも組織学的効果判定臨床的効果判定において有意な差は認めなかった. またNACRT 群と切除先行群の 2 群間で生存率の差は認めなかった.NACRT 群において組織学的効果判定では生存期間に差は認めなかったが, CD8+ 細胞が高浸潤群と低浸潤群の 2 群間では 2 年生存率が 78.5%, 0% であり有意に高浸潤群で生存期間が延長した (p=0.004) ( 図 1). 表 1 Number of TILs in pancreatic cancer patients with or without NACRT non-nacrt (n=30) NACRT (n=22) p-value CD4+ cells 39.1±32.1 (26) 58.9±22.5 (59) 0.04 CD8+ cells 24.1±21.3 (19) 50.1±38.7 (42) Foxp3+ cells 37.8±24.8 (33) 25.6±17.6 (22) 0.06 CD68+ cells 59.9±46.4 (49) 55.9±23.8 (62) CD163+ cells 53.6±25.0 (53) 39.8±22.4 (36) 0.07 MHC class I expression Positive Negative TILs: Tumor infiltrating lymphocytes, NACRT: Neoadjuvant chemoradiotherapy Avrage ± SD (Median) 癌局所におけるリンパ球数 ( 切除先行, NACRT 群の比較 ) 図 1 NACRT 群において CD8+T 細胞が低集積の群と高集積の群に分け検討比較すると有意に高集積群で生存期間が延長していた.Homma Y et al., 2013 より引用

4 [ 考察 ] 術前化学療法または放射線化学療法による TILs の変化は乳癌, 食道癌で検討されている. 食道癌において化学療法により CD8+ T 細胞および regulatory T 細胞が減少すると報告がある一方で CD4+ T 細胞, CD8+ 細胞が増加するとの報告もある (Zingg et al 2010, Tsuchikawa et al, 2012). 乳癌では病理学的完全奏功症例 (pcr) において regulatory T 細胞が有意に減少していたと報告がある (Ladoire S et al., 2008). また本検討では病理学的な奏功 (Evans 分類 ) では生存期間に有意差は認めなかった. 癌は腫瘍細胞と間質から構成されるが, 膵癌においては他の癌腫と比べ間質の割合が高く, そのため通常の HE 染色では病理学的な奏功率を判定するが困難なためと思われる. NACRT 後には腫瘍局所に浸潤する CD8+T 細胞が増加し, 局所に誘導できた症例は生存期間に延長を認めたことから NACRT は抗腫瘍免疫に対し増感作用があり, 更に CD8+ 細胞は新たなバイオマーカーになる可能性がある. 引用文献 1 Evans DB, Rich TA, Byrd DR, Cleary KR, Connelly JH, Levin B, Charnsangavej C, Fenoglio CJ, and Amens FC. (1992) Preoperative chemoradiation and pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas. Arch Surg. 127: Gooden MJ, de Bock GH, Leffers N, Daemen T, and Nijman HW. (2011) The prognostic influence of tumor-infiltrating lymphocytes in cancer: a systematic review with meta-analysis. Br J Cancer. 105: Ladoire S, Arnould L, Apetoh L, Coudert B, Martin F, and Chauffert B. (2008) Pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy of breast carcinoma is associated with the disappearance of tumor-infiltrating Foxp3+ regulatory T cells. Clin Cancer Res.14: 厚生労働省人口動態統計月報年計 ( 概数 ) の概況ホームページ 5 Tsuchikawa T, Miyamoto M, Yamamura Y, Shichinohe T, Hirano S, and Kondo S. (2012) The immunological impact of neoadjuvant chemotherapy on the tumor microenvironment of esophageal squamous cell carcinoma. Ann Surg Oncol. 19:

5 6 Zingg U, Montani M, Frey DM, Dirnhofer S, Went P, and Oertli D. (2009) Influence of neoadjuvant radio-chemotherapy on tumor-infiltrating lymphocytes in squamous esophageal cancer. Eur J Surg Oncol. 35: Zingg U, Montani M, Frey DM, Dirnhofer S, Esterman AJ, Went P, and Oertli D. (2010) Tumor-infiltrating lymphocytes and survival in patients with adenocarcinoma of the pancreas. Eur J Surg Oncol. 36: 論文目録主論文 Homma Y, Taniguchi K, Nakagawa K, Murakami T, Nakazawa M, Matsuyama R, Mori R, Takeda K, Ueda M, Ichikawa K, Tanaka K, and Endo I. (2013) Immunological impact of neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma. Annals Surg Oncol. Epub ahead of print. 参考論文 Homma Y, Taniguchi K, Nakazawa M, Matsuyama R, Mori R, Takeda K, Ichikawa K, Tanaka K, and Endo I. (2013) Changes in the immune cell population and cell proliferation in peripheral blood after gemcitabine-based chemotherapy for pancreatic cancer. Clin Transl Oncol. Epub ahead of print. Homma Y, Akiyama H, Matsuyama R, Makino H, Sakamoto Y, Inamori M, Nakajima A, Maeda S, Tanaka K, Kunisaki C and Endo I. (2012) Assessment of gastric emptying function after gastrectomy using a real-time 13C breath test. Hepatogastroenterology. 59:

学位論文の要旨 Combined Analyses of hent1, TS, and DPD Predict Outcomes of Borderline-resectable Pancreatic Cancer (hent1,ts,dpd の組み合わせ検討による切除可能境界膵癌の予後予測 ) Y

学位論文の要旨 Combined Analyses of hent1, TS, and DPD Predict Outcomes of Borderline-resectable Pancreatic Cancer (hent1,ts,dpd の組み合わせ検討による切除可能境界膵癌の予後予測 ) Yasuhiro Yabushita 藪下泰宏 Department of Gastroenterological