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まないちぞの
5 years ago
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1 最新の肝炎治療肝臓病教室 2014 年 12 月 12 日大阪市立大学大学院医学研究科肝胆膵病態内科学河田則文

2 C 型肝炎は我が国の肝硬変肝癌の主な成因肝硬変の成因 n=25,020 B+C 型 1.1% HCV 抗体 n=18,624 肝細胞癌の成因判定保留 0.1% B 型 12.0% 非 B 非 C 型 26.0% 陽性 67.7% 陰性 32.2% HBs 抗原 n=18,317 判定保留 0.1% C 型 60.9% 陽性 15.0% 陰性 84.9% 高後裕我が国における非 B 非 C 肝硬変の実態調査 2011 響文社 : p8-9, 2012 より改変第 18 回全国原発性肝癌追跡調査報告工藤正俊他 : 肝臓. 51: 460, 2010

3 都道府県年齢調整死亡率

C 型肝炎ウイルス (HCV) 1989 年 ( 平成元年 ) に発見 Flaviviridae 科

6 キロベース ) 3000 のアミノ酸残基のポリタンパクを含有 RNA ポリメラーゼの校正能がない準種

7 時間 1 日あたりの生成 :10 兆 (10 12 ) 個のビリオン感染 : 輸血血液製剤入れ墨

NS4B NS5A NS5B 4A 3 -UTR コアエンベロープイオンチャンネルシステイン

Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C.

4 C 型肝炎ウイルス (HCV) 1989 年 ( 平成元年 ) に発見 Flaviviridae 科外膜で覆われている一本鎖プラス鎖 RNA(9.6 キロベース ) 3000 のアミノ酸残基のポリタンパクを含有 RNA ポリメラーゼの校正能がない準種 t1/2= 約 2.7 時間 1 日あたりの生成 :10 兆 (10 12 ) 個のビリオン感染 : 輸血血液製剤入れ墨薬物中毒など構造領域非構造領域 5 -UTR E1 E2 P NS C E1 E2 7 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 4A 3 -UTR コアエンベロープイオンチャンネルシステインプロテアーゼヘリカーゼセリンプロテアーゼ RNA 結合ウイルス粒子形成 RNA ポリメラーゼ 1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C Neumann AU et al. Science. 1998;282: Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313: Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.

肝臓の状態を調べる検査肝臓の働きや状態を調べる 1) 血液検査 : a) AST(GOT) ALT(GPT) 肝臓の細胞の破壊 b) アルブミンプロトロンビン活性肝臓の合成能 c) 総ビリルビン黄疸の有無 d) 血小板数ヒアルロン酸コラーゲン肝の線維化 e) AFP PIVKA-II 肝がんマーカー 2) 画像検査 : 腹部エコー腹部 CT 腹部 MRI 肝硬度測定

5 肝臓の状態を調べる検査肝臓の働きや状態を調べる 1) 血液検査 : a) AST(GOT) ALT(GPT) 肝臓の細胞の破壊 b) アルブミンプロトロンビン活性肝臓の合成能 c) 総ビリルビン黄疸の有無 d) 血小板数ヒアルロン酸コラーゲン肝の線維化 e) AFP PIVKA-II 肝がんマーカー 2) 画像検査 : 腹部エコー腹部 CT 腹部 MRI 肝硬度測定 3) 組織検査 : 腹腔鏡検査肝生検 ( 必要に応じて実施 ) ウイルスについて詳しく調べる 1) 感染の有無 HCV 抗体 2) ウイルスの量 HCVRNA リアルタイム PCR 3) ウイルスのタイプジェノタイプセロタイプ 4) ウイルスの薬への反応性 ( 薬剤耐性 ) 変異宿主について詳しく調べる 1)IL-28B などの SNPs 検査超音波検査と FibroScan

6 最もシンプルな HCV 感染の調べ方 C 型肝炎ウイルス感染の検査方法 1. 抗体の有無を調べる (HCV 抗体検査 ) 陰性 C 型肝炎の心配なし ( ごくまれに感染直後で抗体ができておらず陰性となる場合があり ) 陽性 C 型肝炎ウイルスに現在感染あるいは過去に感染したことあり 2. ウイルスの量を調べる (HCV-RNA 検査 ) 陰性過去に感染したことがあるが HCV は既に排除されている陽性 HCV が存在さらに詳細な検討が必要 HCV ジェノタイプ HCV コア変異 ISDR 変異薬剤耐性変異 IL-28B, ITPA SNPs 2008 年 7 月作成

ALT (IU/L) 大阪市大病院群 PEG-IFN/RBV 治療時の ALT 推移 (G1) 70 60 50

0001 ALTの正常値は男性 :2054 30 台女性 :10 20 台と認識するべきこれ以上だと積極的に

0001 35 30 20 22 23 22 18 20 26 10 0 全例 (n=289)

7 ALT (IU/L) 大阪市大病院群 PEG-IFN/RBV 治療時の ALT 推移 (G1) P< P< P= ALTの正常値は男性 : 台女性 :10 20 台と認識するべきこれ以上だと積極的に 38 治療すべき 56 治療前 EOT 観察 24W 後 P= 全例 (n=289) SVR(n=179) Relapse(n=59) NVR(n=54) SVR = sustained virological response 投与前と治療終了 24W 後の比較 (Wilcoxon signed-ranks test)

8 IFN 治療後の HCC 発生全ての年齢 : 非肝硬変 60 歳未満 HCV 排除はHCC 発生を予防する早く治療を開始すべきである全ての年齢 SVR : 肝硬変でも発癌する場合がある 60 歳以上 TVR, transient virological response J Hepatology 58, (2013)

9 日本肝臓学会 C 型慢性肝炎に対する初回治療ガイドライン高発癌リスク群 ( 高齢者かつ線維化進展例 ) IFN 適格 IFN 不適格 SMV/Peg-IFN/RBV 併用 DCV/ASV 1 中発癌リスク群 ( 高齢者または線維化進展例 ) 低発癌リスク群 ( 非高齢者かつ線維化軽度例 ) IFN 適格 IFN 不適格 IFN 適格 IFN 不適格 SMV/Peg-IFN/RBV 併用 DCV/ASV 1 治療待機 2 SMV/Peg-IFN/RBV 併用治療待機 2 (DCV/ASV 1 ) 1: 極力 Y93/L31 変異を測定し変異があれば治療待機を考慮する即ち治療待機の場合の発癌リスクならびに変異例に対して DCV/ASV 治療を行う場合の著効率と多剤耐性獲得のリスクを十分に勘案して方針を決定する 2:ALT 値異常例では肝庇護療法または Peg-IFN(IFN) 少量長期を行う日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成委員会編, C 型肝炎治療ガイドライン ( 第 3 版 )2014

10 シメプレビル (SMV; TMC435) 第 2 世代の経口 HCV NS3/4A プロテアーゼ阻害剤ゲノタイプ 1 型の C 型肝炎患者を対象にした国内第 II 相試験において, 1 日 1 回 1 錠 (50 mg 又は 100 mg) で強い抗ウイルス活性が認められた 1 良好な安全性プロフィール 1-5 In vitro profile EC 50 = 9.4 nm ( HCV ゲノタイプ 1b レプリコン細胞 ) Ki = 1.4 nm ( HCV ゲノタイプ 1b 酵素 ) 5 -UTR C E1 E2 P NS E1 E2 7 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 4A 3 -UTR 2013 年 12 月 6 日の発売開始から 2014 年 9 月 30 日時点でソブリアードは約 19,200 症例に使用された 1 Hayashi et al Poster P-41 presented at JDDW Reesink HW et al Gastroenterology 2010;138: Moreno C et al J Hepatology 2012;56: Fried MW et al Oral presentation at AASLD Zeuzem S et al Poster LB-2998 presented at EASL 2011

11 CONCERTO-4 : 血漿中 HCV RNA 量の推移 (Log IU/mL) 8 RVR が得られると SVR 94% というデータがある初回治療前治療再燃 6 RVR = rapid virological response 前治療無効血漿中平 H 均 C 値 V R N A 量 4 2 Speed up PEG-IFN/RBV 療法の時は 12 週でウイルスが消失するかどうかが議論されていた BL D3 D ( 週 )

CONCERTO-4 :SVR12 / SVR24 SVR12 SVR24 初回治療 91.7 100.0 91.7 96.

12 CONCERTO-4 :SVR12 / SVR24 SVR12 SVR24 初回治療前治療再燃前治療無効 S V R 率 /24 29/29 10/26 22/24 28/29 10/26

13 CONCERTO-1 : 年齢カテゴリー別の SVR24 PEG/RBV 治療では高齢者女性の SVR 率が低いのが問題点であった S V R 率 /23 70/78 19/22 7/11 20/39 7/10 45 歳以下 45 歳超 65 歳未満 SMV 65 歳以上 45 歳以下 45 歳超 65 歳未満 PBO 65 歳以上治療期間短縮でアドヒアランスが良くなったことが一因 PBO: プラセボ ;SMV: シメプレビル

14 CONCERTO-4 : 有害事象 ( 全投与期間 ) 件数 (%) 初回治療 N=24 前治療再燃 N=29 前治療無効 N=26 合計グレード3の有害事象 5 (20.8) 5 (17.2) 7 (26.9) 17 (21.5) グレード4の有害事象 a 1 (4.2) (1.3) 重篤な有害事象 b 1 (4.2) 0 1 (3.8) 2 (2.5) 死亡に至った有害事象治療中止に至った有害事象 c 1 (4.2) 1 (3.4) 1 (3.8) 3 (3.8) シメプレビルのみ中止 a 好中球数減少 b 高ビリルビン血症 ( 初回治療 ) 及び末梢性 T 細胞性リンパ腫組織型不明 ( 前治療無効 ) c アレルギー性皮膚炎 ( 初回治療 ), 貧血 ( 前治療再燃 ) 及びうつ病 ( 前治療無効 )

15 バニプレビル国内第 Ⅲ 相試験 / 初回治療例対象試験男女別年齢別 IL28B(rs ) 別 (%) (%) (%) S V R 24 率 % (37/42) 56.5% (26/46) 80.4% (45/56) 53.8% (28/52) % (71/83) 57.3% (47/82) 73.3% (11/15) 43.8% (7/16) % (59/64) 68.7% (46/67) 67.6% (23/34) 25.8% (8/31) 男性女性 0 <65 歳 65 歳 0 CC CT/TT 3 剤併用群 2 剤併用群バニプレビル承認時評価資料

日本肝臓学会 C 型慢性肝炎に対する治療ガイドライン ~ 既治療 :IFN(+RBV) 副作用中止 ~ 高発癌リスク群 ( 高齢者かつ線維化進展例 ) DCV/ASV 1 中発癌リスク群 ( 高齢者または線維化進展例 ) DCV/ASV 1 治療待機 2 低発癌リスク群 ( 非高齢者かつ線維化軽度例 ) 治療待機 2 (DCV/ASV 1 ) 1: 極力 Y93/L31 変異を測定し

16 日本肝臓学会 C 型慢性肝炎に対する治療ガイドライン ~ 既治療 :IFN(+RBV) 副作用中止 ~ 高発癌リスク群 ( 高齢者かつ線維化進展例 ) DCV/ASV 1 中発癌リスク群 ( 高齢者または線維化進展例 ) DCV/ASV 1 治療待機 2 低発癌リスク群 ( 非高齢者かつ線維化軽度例 ) 治療待機 2 (DCV/ASV 1 ) 1: 極力 Y93/L31 変異を測定し変異があれば治療待機を考慮する即ち治療待機の場合の発癌リスクならびに変異例に対して DCV/ASV 治療を行う場合の著効率と多剤耐性獲得のリスクを十分に勘案して方針を決定する 2:ALT 値異常例では肝庇護療法または Peg-IFN(IFN) 少量長期を行う本ガイドラインにおいて IFN 不適格は IFN(+ リバビリン ) 未治療であるが IFN(+ リバビリン ) 使用困難と考えられる症例 IFN(+ リバビリン ) 既治療での IFN(+ リバビリン ) 不耐容の症例の両方を含むすべての IFN(+ リバビリン ) 使用困難と考えられる症例と定義日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成委員会編, C 型肝炎治療ガイドライン ( 第 3 版 )2014

SVR24 達成割合日本における IFN free, 国内第 3 相臨床試験, NS5A 阻害薬 (Daclatasvir)/NS3 プロテアーゼ阻害薬 (Asunaprevir) n=222 (%) 100 80 87.

17 SVR24 達成割合日本における IFN free, 国内第 3 相臨床試験, NS5A 阻害薬 (Daclatasvir)/NS3 プロテアーゼ阻害薬 (Asunaprevir) n=222 (%) /87 118/ /222 IFN 不適格未治療 / 不耐容患者前治療無効患者合計 Kumada H et al. Hepatology 2014;59:2083

5 84.8 83.1 85.5 81.2 89.9 93.9 83.1 84.0 84.

18 SVR24 率 (%) Daclatasvir/Asunaprevir:SVR24 率の層別解析 IL-28B SNP 性別年齢 HCVRNA 量肝硬変に左右されない /77 124/ /133 80/89 31/22 157/ /200 20/22 93/116 95/112 CC CT/TT 男性女性 < < no yes IL28B 性別年齢 HCV RNA 肝硬変 Kumada H et al. Hepatology 2014;59:2083

19 市大病院における DCV+ASV 治療成績 ( 治験 ) SVR = 7/8 症例 (87.5%)

20 Daclatasvir/Asunaprevir: 有害事象 n (%) IFN-Ineligible/ Intolerant (n=135) Non-responder (n=87) Total (n=222) 重篤な有害事象 ( 治療中 ) 9 (6.7%) 4 (4.6) 13 (5.9) 10% 以上発現した有害事象鼻咽頭炎 40 (29.6%) 27 (31.0%) 67 (30.2%) ALT 値上昇 24 (17.8%) 11 (12.6%) 35 (15.8%) AST 値上昇 18 (13.3%) 10 (11.5%) 28 (12.6%) 頭痛 18 (13.3%) 17 (19.5%) 35 (15.8%) 下痢 12 (8.9%) 10 (11.5%) 22 (9.9%) 発熱 12 (8.9%) 15 (17.2%) 27 (12.2%) grade 3-4 の臨床検査値異常 (>3%) ALT 値上昇 12 (8.9%) 4 (4.6%) 16 (7.2%) AST 値上昇 10 (7.4%) 2 (2.3%) 12 (5.4%) Hb 値減少 6 (4.4%) 1 (1.1%) 7 (3.2%) Chayama K et al. AASLD 2013 oral 211

21 IFN 不適格未治療 / 不耐容患者における ALT の推移経口 2 剤を用いた治療では ALT とビリルビンの上昇に注意を要する (IU/L) 投与期間投与継続中投与終了後投与中止時点 ( 肝機能検査値異常による ) A L T (14) 4 (28) 6 (42) 8 (56) 10 (70) 12 (84) 14 (98) 投与開始後日数 * 投与開始後 ALT が 150 IU/L 以上に増加した患者 (112)(126)(140)(154) (168)(182)(196) 28 ( 週 ) ( 日 ) ダクルインザスンベプラ併用療法適正使用ハンドブック (2014 年 9 月作成 )

22 ASV と DCV の G1b 症例における主な耐性部位 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B アスナプレビルダクラタスビルアミノ酸置換 EC 50 (nm) WT に対する倍率アミノ酸置換 EC 50 (pm) WT に対する倍率 WT( 野生型 ) 0.86±0.3 1 D168A 109± D168C 56±4 65 D168E 67±11 78 D168G 13±4 16 D168H 85±24 98 D168V 241± D168Y 205± McPhee F, et al. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 2012;56(7):3670 WT( 野生型 ) 2.6±0.3 1 L31F 12.6±1.2 5 L31M 8.4±1.9 3 L31V 61±15 23 Y93H 49.2± Y93N 73.5± L31F+Y93H 14,874.3±1, ,721 L31M+Y93H 10,989.4± ,227 L31V+Y93H 21,674.5±9, ,336 Fridell R, et al. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 2010;54(9):3641

Q80 S122 D168 SVR 78% 83% 33% 83% 94% 94% 80% 45% 80% 100% 81% 88% 50% (n/n) (14/18) (26/31) (3/9) (65/78) (15/16)

23 Number of patients Daclatasvir/Asunaprevir 国内 phase 3: 治療前耐性変異の検討 NS5A 領域 (n=214) NS3 領域 (n=221) M,V K,L,Q F,M,V E,G,H,I N,V,Y A,L,R, S,T E,H,K,L, N,R,V E,P,T,V F,H S S K,L C,G,N,T E 治療前の各耐性変異と SVR 率 L28 R30 L31 Q54 P58 Q62 A92 Y93 T54 N77 Q80 S122 D168 SVR 78% 83% 33% 83% 94% 94% 80% 45% 80% 100% 81% 88% 50% (n/n) (14/18) (26/31) (3/9) (65/78) (15/16) (16/17) (12/15) (14/31) (4/5) (1/1) (22/27) (64/73) (1/2) McPhee F, Toyota J, Chayama K, Kumada H et al. AASLD 2013 poster 1111

24 B 型肝炎ウイルス (HBV) の構造 HBs 抗原エンヘローフ HBe 抗原 HBV-DNA HBc 抗原 DNA ホリメラーセ 2008 年 7 月作成

25 本邦における肝がんによる死亡数の推移 B 型肝炎関連の肝がんは一定の割合で継続的に存在する 30 HBs 抗原陰性 HBs 抗原陽性 HCV 抗原陽性非 B 非 C ( 人口 10 万人対 ) 田中純子日本臨床 69 巻増刊号 4;15-22(2011)

26 肝臓癌の発現率 (%) B 型肝炎ウイルス HBVDNA 量と肝発癌率 40 Basesline HBV DNA Level (n = 3,582, copies/ml) < < <10 4 <300 Log rank test of trend P < 血液中 HBV DNA 量を 10 4 copies/ml 未満にするのが治療の目的の一つ観察期間 ( 年 ) Chen et al. JAMA 295: 65-73, 2006

27 B 型肝炎に対する抗ウイルス薬認可の歴史

28 エンテカビルの臨床成績肝臓死に対する効果ー最近出版された香港からの成績ー肝関連イベント肝がん肝関連死死亡 Wong Gl, et al. Hepatology (2013) 58:

29 未治療例に対する Tenofovir (vs Entecavir) の効果国内治験 HBV DNA 陰性化率 HBsAg 変化率 TDF (n = 109) ETV (n = 56) TDF (n = 109) ETV (n = 56)

30 Osaka City University Medical School Department of Hepatology

ダクルインザ・スンベブラの使用経験とこれからの病診連携

ダクルインザ・スンベブラの使用経験とこれからの病診連携第 6 回大分肝疾患診療教育セミナー ~ コーディネーター育成セミナー ~ 2015 年 1 月 22 日ホルトホール大分 C 型肝炎の最新治療大分大学医学部消化器内科本田浩一 C 型慢性肝炎治療の歴史インターフェロン (IFN)α 承認 IFN+ リバビリン (RBV) 併用コンセンサス IFN 製剤承認 IFN 再投与および投与期限の撤廃ダグラタスビル + アスナプレビル承認 IFN