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1 (1) ) ) (2) (3) (4) (5) (1) (2) b (3) (1) (2) ) ) ) ) (3) Ca (4)

2

3 RBC 1 4 /µl Hb g/dl Ht % Ret Plt 1 4 /µl WBC /µl Neu % Lympho % Mono % Eosino % Baso % MCV fl MCH pg MCHC % ph HCO 3 meq/l po 2 torr pco 2 torr P mg/dl Ca mg/dl Ca P mg/dl 2 TP g/dl Alb g/dl A/G / AST GOT IU/L ALT GPT IU/L LDH IU/L -GTP IU/L - ALP IU/L ALP % ALP U/L OC ng/ml T-Cho mg/dl LDL-Cho mg/dl HDL- Cho mg/dl TG mg/dl T-Bil mg/dl D-Bil mg/dl BUN mg/dl Cr mg/dl UA mg/dl Na meq/l K meq/l Cl meq/l Mg mg/dl i

4 Lp(a) mg/dl a RLP-Cho mg/dl intact-pth pg/ml HS-PTH pg/ml Fe µg/dl UIBC µg/dl TIBC µg/dl Cu µg/dl Zn µg/dl Al PICP ng/ml -C- ICTP ng/ml -C- PT % APTT % 1,25(OH) 2 D pg/ml 1,25- D 24,25(OH) 2 D ng/ml 24,25- D 25(OH)D ng/ml 25- D PK ng/ml MK-4 ng/ml -4 MK-7 ng/ml -7 HCG IU/L Kt/V PCR g/ 2 HPT ROD PTx NOS Not Otherwise Specified NEC Not Elsewhere Classified FAS Full Analysis Set PPS Per Protocol Set ITT Intent to Treat PC Protocol Compatible n Mean S.D. Standard Deviation S.E. Standard Error Min Minimum Max Maximum Median Range CI Confidence Interval SOC System Organ Class PT Preferred Term ii

5 . P P P P P P Al Ca Ca P PB-94 P P washout P P 6.mg/dL P Ca P Ca P Ca 2 HPT P Ca Ca P P 4. 6.mg/dL Ca Ca 11.mg/dL Ca P P PTH intact-pth Ca 12 Electron Beam Tomography EBT 3-1

6 LDL-Cho B 12 1 /1 /2 D 25mg 475mg 44mg 43mg 4mg 8mg Ca in vitro P 1.5mm 9.mm -2

7 PB-94 P Ca b a b c Ca 1 a Ca 5 2 P PB g 4.4g

8 b P P P P P P 1 PB PB PB Ca 115 g/ P PB-94 1 Ca metoprolol enalapril warfarin digoxin PB [N- 14 CH 3 ] PB PB metoprolol 1mg PB enalapril 2mg PB warfarin 3mg1 PB digoxin 1mg

9 a b c a P P P P PB PB PB Ca 38 PB-94 Ca 42 Ca PB g/ PB Ca

10 PB-94 P 25mg 1 1/6.5g 1.g 2.g 4.g g 3.g PB g/ PB-94 9.g/ 9 4 P 1.5g 3.g 3 P 1.5g 3.g P T-Cho LDL-Cho washout g P 1.5g/A -.94mg/dL 3.g/B -1.19mg/dL 6.g/C -2.24mg/dL 7.5g/D -2.84mg/dL P 8.mg/dL 3.g/ 8.mg/dL 6.g/ P 4mg/dL 6mg/dL Ca % A 52.2% 12/23 B 64.% 16/25 C 68.2% 15/22 D 79.2% 19/24 T-Cho LDL-Cho ALP Cl Hb 6 3 D P 8.mg/dL 3.g/8.mg/dL 6.g/ P 4. 6.mg/dL 23 PB Ca washout PB-94 Ca 2 8 PB g/ Ca 3.g/ P Mean S.E.PB-94-6

11 5.62.9mg/dL Ca mg/dL P 95%CI mg/dL P PB-94 Ca 1.mg/dL Ca PB mg/dL Ca mg/dL 95%CI mg/dL Ca PB-94 Ca Ca Ca >11.mg/dL Kaplan-Meier Ca 16.8% PB-94 % Ca P PB (mg/dl) 2 Ca (mg/dl) 2 PB-94 Ca intact-pth PB g/ Ca 2.51g/ PB-94 7/ % Ca 46/115 4.% PB % Ca Ca % PB-94 7 Ca 5 Ca 4 1 T-Cho LDL-Cho PB-94 HDL-Cho ALP Cl Cu Zn D 1,25(OH) 2 D 25(OH)D 3.g/ 6.g/ P Ca P Ca Ca Ca washout g/ P mg/dL 95%CI mg/dL mg/dL 95%CI mg/dL Ca 9.5mg/dL Ca P (mg/dL) (mg/dL) 2 intact-pth 5.4g/ 16/ % % 3 8.6% 2 5.7% T-Cho LDL-Cho Lp(a) RLP-Cho HDL-Cho ALP Cl D 1,25(OH) 2 D 25(OH)D E P P P 6.mg/dL -7

12 mg/dL Ca 9.mg/dL mg/dL Ca P (mg/dL) 2 intact-pth Median pg/mL D Ca intact-pth 6pg/mL 36 3pg/mL 4.46g/113/ % % 6 NOS NOS 1 2 1/157.6% T-Cho LDL-Cho TG HDL-Cho ALP Cl ph HCO 3 Ca P P 1.5mm 9.mm 2 2 P Mean S.D.3.g/ %CI g/ %CI b 44mg 172 P g g/ P 136/ % washout 5.5mg/dL T-Cho LDL-Cho Ca 44mg 43mg g/ P Mean S.D mg/dL mg/dL Ca T-Cho LDL-Cho HDL-Cho NOS Fe 1,25(OH) 2 D Ca 8mg 2 PB-94 Ca 52-8

13 P 5.2mg/dL Ca Ca Ca P PB-94 intact-pth PB-94 15~3pg/mL T-Cho LDL-Cho PB-94 Electron Beam Tomography EBT PB-94 Ca intact-pth PB-94 LDL-Cho P Ca 66.9% 2.3% NOS P -9

14 . (1) 1 2 PB-94 1) 1 PB PB % mL 7 PB-94 25mg g 1 4 PB mL 1 PB PB PB PB P Ca 4-1

15 3 5 PB-94 P Ca 5% 4 RBC Hb Ht Plt WBC WBC MCV MCH MCHC Ret TP Alb A/G AST ALT ALP ALP LDH-GTP TG T-Cho T-Bil D-Bil BUN UA Cr Na K Cl Ca P Fe UIBC PT APTT A D 25 OH DE K K 1 K 2 ph Cr BUN Na K Cl Ca P P Ca P Ca Na K Cl Ca P

16 g/kg/ 1/6.5g g a 1 1.2g 4.g P PB-94 p=.47 2 P Ca P UIBC 4.g -12

17 mg/dl 6 5 PB-94.5g プラセボ (mg/dl) 6 5 ステップ 2 PB-94 1.g プラセボ 投与後時間 (mg/dl) 6 5 ステップ 3 PB-94 2.g プラセボ 投与後時間 (mg/dl) 6 5 ステップ 4 PB-94 4.g プラセボ 投与後時間 1 Mean S.D. -13

18 2) 2 PB PB % mL 7 PB-94 25mg g 1 3.g PB mL PB PB P Ca 7 8 paired t-test PB-94 P Ca 5% -14

19 7 Cr BUN Na K Cl Ca P RBC Hb Ht Plt WBC WBC MCV MCH MCHC Ret TP Alb A/G AST ALT ALP ALP LDH-GTP TG T-Cho HDL-Cho LDL-Cho T-Bil D-Bil BUN UA Cr Na K Cl Ca P Mg Cu Zn Fe UIBCintact-PTH HS-PTH PT APTT A D 1,25(OH) 2 D 24,25(OH) 2 D 25(OH)DE K 1 B 12 ph P P Ca 8 P Ca 3 9: 9 9: : 9 9: 24-15

20 g 1 9.g 1 1.5g g/ 1 3.g g/ Ret P 1 p= p=.166 P 2 1 p=.5 2 p= P 3 t 1 p=.3 2 p< g 4.5g t p=.3 Ca 1 p=.8 2 p=.879 P P P P P P 1 T-Cho 3 LDL-Cho 8 2 T-Cho 4 LDL-Cho 6 T-Cho LDL-Cho Ret -16

21 mg/ PB g/ 日プラセボ P mg/ PB-94 9.g/ 日プラセボ 8 P P Mean S.D. mg 45 1 P PB g/ 日プラセボ 9 mg 45 2 P PB-94 9.g/ 日プラセボ 9 3 P Mean S.D. -17

22 .5 4.g g/ 7 T-Cho LDL-Cho -18

23 (2) 3 PB P PB-94 4 P 1 P washout 2 P 6. 1.mg/dL P 4 P 3 5 D washout P 1.mg/dL AST ALT 1IU/L HIV 1 PB-94 25mg 1 P 3 1st washout washout 2 PB-94 1 P 6. 1.mg/dL 1.mg/dL P 6. <8.mg/dL 8.<1.mg/dL * -19

24 9 2 2 A 4 B 8 C 1 D P 3.mg/dL 2nd washout 2 2nd washout P A 1 2.5g g/ B 1 41.g1 3 3.g/ C 1 82.g1 3 6.g/ D g g/ st washout P 1.mg/dL 3 P 3.mg/dL 1.mg/dL 4 2nd washout P 1.mg/dL st washout 2nd washout P P 1 Ca Al Mg P 2 P 3P Ca Ca 2 3 D RBC Hb Ht Plt WBC 1 P Ca 2 TP Alb AST ALT LDH ALP T-Cho LDL-Cho HDL-Cho T-Bil BUN Cr UA Na K Cl Mg intact-pth 3 Fe UIBC Cu ZnpH pco 2 po 2 HCO 3 PT APTT A B 12 D 1,25 OH 2 D 24,25 OH 2 D 25 OH D E K PK MK-4 MK-7 1-2

25 9 1 6 P P P P 4. 6.mg/dL P P T-Cho LDL-Cho b P 1 1.5g 3.g 6.g 7.5g P -1.7mg/dL -2.55mg/dL -3.78mg/dL -4.38mg/dL % 2 2% 5% g g 1 6.g 1.5g Tukey 8% A 23 B 25 C 22 D

26 9 PPS P Tukey =.5 1.5g/3.g/6.g/7.5g/ 4 5 = g/ g/ g/ g/ 2 P Tukey =.5 P Tukey =.5 P Kaplan-Meier Log-rank = F 95% 95%CI 2 4 * P P P 6mg/dL P 1mg/dL 8mg/dL -22

27 1 1st washout 2nd washout BUN PT APTT 6 9.g/ 2 15.g/ g/ b 2 4 Protocol Compatible PC % 7.g/ %8.37g/ % Intent to Treat ITT %8.37g/ %7.g/ % 7.g/ 7.5g 5% 1.5g 1.5g g 6.g b 2 7.g % % % P washout 5.5mg/dL -23

28 A 23 B 25 C 22 D 24 FAS A 1 PPS 2 7% 1 A 1 B 3 C 3 D 3 FAS 93 A 22 B 25 C 22 D 24 PPS 83 A 21 B 22 C 19 D A 23 B 25 C 22 D A 23 B 25 C 22 D 24 2 A B C D 2 FAS 93 A 22 B 25 C 22 D 24 FAS 1 A1 B C D PPS 83 A 21 B 22 C 19 D 21 PPS 1 A1 B 3 C3 D

29 11 FAS PPS A B C D 1 a 2 b 1 7% c d a b c d 2 PPS n=83 A % n=21 B % n=22 C % n=19 D % n=21 % n= = 4.58 p= = p= = 1.75 P=.783 Range Mean S.D. Median F=.426 p=.735 kg = p=.712 Range Mean S.D. Median F= p= = p= HPT = 5.75 p=

30 Ca meq/l P Range Mean S.D. Median Ca Ca 12 n=83 A % n= B % n= C % n= D % n= % n= = p=.257 F=.543 p= =.83 p= = p= D = 3.62 p= =.674 p= P mg/dl P mg/dl Ca mg/dl intact-pth pg/ml Range Mean S.D. Median Range Mean S.D. Median Range Mean S.D. Median =.318 p=.957 F=.395 p=.757 F=.22 p=.995 F= p=

31 3 1 P P Mean S.E. P st washout P mg/dL 1st washout mg/dL P C D 1 2 P 4. 6.mg/dL 2nd washout P A mg/dL B mg/dL C mg/dL D mg/dL A 群 (n=21~17) B 群 (n=22~16) C 群 (n=19~16) D 群 (n=21~16) 血清 P 濃度 (mg/dl) st washout 2nd washout 5P Mean S.E. n 13 P mg/dl 1st washout t Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. t p A B <.1 C <.1 D <.1-27

32 P Mean S.E. P 6 =1.738 =79A mg/dL B mg/dL C mg/dL D mg/dL Tukey A C D B D 14 mg/dl A n=21 B n=22 C n=19 D n=21 6 P Mean S.E. 14 Tukey p A vs. B.927 A vs. C.14 A vs. D <.1 B vs. C.61 B vs. D <.1 C vs. D.486 P 5 C C p p % p -3,-1,1, <.1 B -3,1,1, <.1 C -5,-1,3, <.1 C -3,-3,1, <.1 D -1,-1,-1, <.1-28

33 P 4. 6.mg/dL P 6.mg/dL % A 35.% 7/2 B 45.5% 1/22 C 7.6% 12/17 D 85.% 17/2 Kaplan-Meier 7Log-rank 2 =15.15 p=.2) % D C B A P P Mean S.E. P =.59 =79A mg/dL B mg/dL C mg/dL D mg/dL Tukey A C D B D Tukey p A vs. B.788 A vs. C.27 A vs. D <.1 B vs. C.23 B vs. D.1 C vs. D

34 2 P 8.mg/dL 8.mg/dL P P P P 8 17 P 8.mg/dL 2 B 8.mg/dL C 6mg/dL D 2 Pmg/dL P8.mg/dL A 群 (n=12~9) B 群 (n=12~8) C 群 (n=9~7) D 群 (n=12~1) st washout 2nd washout Pmg/dL P8.mg/dL A 群 (n=9~7) B 群 (n=1~8) C 群 (n=1~8) D 群 (n=9~6) st washout 2nd washout 8P Mean S.E. -3

35 17 P mg/dl P 8.mg/dL n 1st washout t Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. t p A B C D <.1 P 8.mg/dL n 1st washout t Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. t p A B <.1 C D <.1 P P P 8.mg/dL 8.mg/dL 18Tukey P 8.mg/dL A D B D 8.mg/dL B C D P mg/dl P 8.mg/dL =1.419 =41 P 8.mg/dL =1.77 =34 n Mean S.E. n Mean S.E. A B C D Tukey p P 8.mg/dL P 8.mg/dL A vs. B A vs. C A vs. D <.1.73 B vs. C B vs. D.49.8 C vs. D

36 P 5 P 8.mg/dL C 8.mg/dL C p 8.mg/dL 8.mg/dL B p P 8.mg/dL P 8.mg/dL % p % p (-3,-1,1,3) 95.3 < B (-3,1,1,1) C (-5,-1,3,3) 74. < C (-3,-3,1,5) 84.6 < <.1 D (-1,-1,-1,3) 68.6 < P 4. 6.mg/dL P 21 P 8.mg/dL P 6.mg/dL % A 54.5% B 75.% C 85.7% D 9.9%8.mg/dL P 6.mg/dL % A 11.1% B 1.% C 6.% D 77.8% Kaplan-Meier 9Log-rank 8.mg/dL 2 =4.49 p=.2138.mg/dl 2 =18.64 p<.1 P 8.mg/dL 21 P 8.mg/dL n % n % A B C D

37 P 8.mg/dL % 1 D 9 C 8 B 7 6 A % P 8.mg/dL D 7 6 C A 1 B P 3 Ca Mean S.E. Ca st washout Ca mg/dL 1st washout mg/dL Ca 9.mg/dL Ca mg/dL A.1.9mg/dL B.11.11mg/dL C.25.15mg/dL D.12.8mg/dL -33

38 血清 Ca 濃度 (mg/dl) A 群 (n=21~17) B 群 (n=22~16) C 群 (n=19~16) D 群 (n=21~16) st washout 2nd washout 1 Ca Mean S.E. n 22 Ca mg/dl 1st washout t Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. t p A B C D Ca P Ca P st washout Ca P mg/dl 2 1st washout mg/dl 2 Ca P mg/dl 2 C D 1st washout Ca P 積 (mg/dl) A 群 (n=21~17) B 群 (n=22~16) C 群 (n=19~16) D 群 (n=21~16) st washout 2nd washout 11 Ca P Mean S.E. -34

39 n 23 Ca P mg/dl 2 1st washout t Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. Mean S.E. S.D. t p A B <.1 C <.1 D <.1 5 intact-pth Median intact-pth 24 intact-pth 1st washout B 24 intact-pth pg/ml n 1st washout A 21 B 22 C 19 D , , , , , , , , , , , , , , , , -6 Wilcoxon u p Median 25%,75% 6 25 A 19.% 4/21 B 36.4% 8/22 C 57.9% 11/19 D 71.4% 15/21 Tukey Steel-Dwass A C D B D %CI A B C D <52.4> % % -35

40 26 Tukey Tukey p A vs. B A vs. C A vs. D <.1 B vs. C B vs. D C vs. D T-Cho LDL-Cho HDL-Cho 27 T-Cho LDL-Cho HDL-Cho B T-Cho mg/dl LDL-Cho mg/dl HDL-Cho mg/dl 27 1st washout t A <.1 B <.1 C <.1 D <.1 A <.1 B <.1 C <.1 D <.1 A B C D Mean S.D. t p 4Kt/V PCR Kt/V PCR 29 B C D Kt/V B Kt/V PCR R-1-36

41 n 28 1st washout t n 6 N t p A B C mg D A B C mg D A B C kcal D A B C g D A B C g D A B C mg D A B C mg D A B C mg D Mean S.E. -37

42 29 Kt/V PCR 1st washout t n n n n n 6 t p A B Kt/V C D A PCR g/ 5 B C D Mean S.E A 23 B 25 C 22 D 24 A % 52 B % 88 C 2 9.9% 67 D % 91 A 7 3.4% 7 B 15 6.% 25 C % 18 D % 38 A % 13 B % 36 C % 32 D % 46 D A B C D A %B 5 2.%C 9 4.9%D 12 5.% A.%B 3 12.%C %D % NOS A.%B 3 12.%C 1 4.5%D 5 2.8% Cochran-Armitage Z = p =.2 Z = p =.3 A 1 NOSB 1 C 2 NOS NOS D 4 NOS NOS C- 8-38

43 MedDRA SOC MedDRA PT 3 % * A B ,4,3 2, ,4,3 2,1 1 (4.) 1 (4.) NOS 1 (4.) 1 (4.) NOS 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.) 1 (4.) NOS 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.) 1 (4.3) 2 (8.7) 1 (4.3) NEC 1 (4.3) 1 (4.3) 3 (12.) NOS 1 (4.) NEC 1 (4.) NEC 1 (4.) NOS 1 (4.3) 1 (4.3) 5 (21.7) 6 (26.1) 1 (4.3) 2 (8.) 7 (28.) 3 (12.) 12 (48.) 3 (12.) 1(4.) 1 (4.) 1 (4.) 3 (12.) NOS 1 (4.) 2 (8.) 3 (12.) 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.7) 2(8.) 3 (12.) 5 (2.) 1 (4.) NOS 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.) 1 (4.) NOS 1 (4.) 1 (4.) 2 (8.) 2 (8.) 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.3) 2 (8.) NOS 2 (8.) 2 (8.) 2 (8.) 2 (8.7) 2 (8.7) 2 (8.7) 2 (8.) 2 (8.) 1 (4.3) 1 (4.3) NOS 1 (4.3) 1 (4.3) 9 (39.1) 12 (48.) NOS 1 (4.) NOS 1 (4.3) 7 (3.4) 12 (48.) NOS 1 (4.3) NOS 1 (4.) NOS 1 (4.3) NOS 1 (4.3) 2 (8.) NOS 1 (4.3) 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.3) 1 (4.3) 5 (21.7) 1 (4.) 3 (12.) 4 (16.) 5 (2.) 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.3) 1 (4.3) NOS 1 (4.) 1 (4.) 2 (8.) 1 (4.)

44 MedDRA SOC MedDRA PT 3 % * C D ,4,3 2, ,4,3 2,1 1 (4.5) 1 (4.5) NOS NOS 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.2) NOS 1 (4.2) NEC 1 (4.2) NOS NEC NEC 1 (4.2) NOS 4 (18.2) 8 (36.4) 1 (4.5) 13 (59.1) 5 (2.8) 9 (37.5) 4 (16.7) 18 (75.) 1 (4.2) 2 (9.1) 2 (9.1) 4 (18.2) 2 (8.3) 5 (2.8) 7 (29.2) NOS 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.5) 2 (9.1) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.5) 4 (18.2) 1 (4.5) 6 (27.3) 3 (12.5) 4 (16.7) 1 (4.2) 8 (33.3) NOS 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.2) 2 (8.3) 1 (4.2) 2 (8.3) 2 (8.3) 1 (4.2) 1 (4.2) NOS 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 2 (8.3) 1 (4.2) 3 (12.5) 2 (8.3) NOS 2 (8.3) 2 (8.3) 2 (8.3) 2 (9.1) 1 (4.5) 3 (13.6) 2 (8.3) 1 (4.2) 1 (4.2) 4 (16.7) 4 (18.2) 1 (4.2) 1 (4.2) 2 (8.3) 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.2) NOS 2 (9.1) 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.2) 11 (5.) 13 (54.2) NOS 1 (4.2) NOS 1 (4.5) 1 (45.5) 12 (5.) NOS NOS NOS 1 (4.5) NOS 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.5) NOS 1 (4.5) 2 (9.1) 2 (9.1) 4 (18.2) 2 (8.3) 2 (8.3) 4 (16.7) 5 (2.8) 1 (4.2) 1 (4.2) NOS 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.2)

45 MedDRA SOC MedDRA PT 3 % * A B ,4,3 2, ,4,3 2,1 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.) ph 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.) 3 (13.) 2 (8.) C- po2 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.3) 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.3) 3 (13.) 3 (13.) 4 (16.) 4 (16.) 1 (4.) 1 (4.) A 1 (4.3) 1 (4.3) NOS 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.) 2 (8.) 1 (4.) 1 (4.) K 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.) 2 (8.) 1 (4.3) 1 (4.3) 4 (17.4) 1 (4.) 1 (4.) 6 (24.) 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.7) 1 (4.) 1 (4.) 4 (16.) 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.3) 2 (8.) 1 (4.3) 1 (4.) 2 (8.7) 4 (16.) 1 (4.) 1 (4.3) NOS 1 (4.3) 3 (12.) NEC 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.3) 1 (4.) 1 (4.3) 1 (4.) NOS 1 (4.3) 1 (4.3) 4 (17.4) 1 (4.) 1 (4.) 2 (8.) 1 (4.3) NOS 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.) NOS 1 (4.3) 1 (4.3) 3 (13.) 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.) NOS NOS

46 MedDRA SOC MedDRA PT 3 C % * ,4,3 2, ,4,3 2,1 1 (4.2) 2 (8.3) 2 (8.3) ph 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 2 (8.3) 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.5) C- 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) po2 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 3 (13.6) 3 (13.6) 1 (4.5) 1 (4.2) 2 (8.3) 3 (12.5) 6 (25.) 1 (4.5) 1 (4.2) 2 (8.3) 3 (12.5) A 1 (4.5) 1 (4.5) NOS 2 (9.1) 2 (9.1) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.2) K 2 (8.3) 2 (8.3) 1 (4.5) 1 (4.5) 4 (18.2) 2 (8.3) 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 2 (9.1) 3 (12.5) 1 (4.5) NOS 1 (4.2) 1 (4.5) NEC 1 (4.5) 1 (4.5) 2 (8.3) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.5) NOS 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.5) 3 (13.6) 1 (4.2) 1 (4.2) 3 (12.5) NOS 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.5) NOS NOS 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.5) 2 (8.3) 1 (4.2) NOS 1 (4.2) D -42

47 31 % * MeDRA SOC MeDRA PT A n=23) B (n=25) (4.) 1 (4.) NOS 1 (4.) 1 (4.) NOS 1 (4.3) 1 (4.3) NOS 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.7) 3 (13.) 1 (4.3) 6 (26.1) 7 (28.) 4 (16.) 1 (4.) 12 (48.) 2 (8.) 1 (4.) 3 (12.) NOS 3 (12.) 3 (12.) 2 (8.7) 2 (8.7) 4 (16.) 1 (4.) 5 (2.) NOS 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.) 1 (4.) NOS 1 (4.) 1 (4.) 2 (8.) 2 (8.) 1 (4.) 1 (4.) NOS 2 (8.) 2 (8.) 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.7) 1 (4.3) 1 (4.3) 4 (16.) 4 (16.) 1 (4.) 1 (4.) NOS 2 (8.) 2 (8.) 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.) ph 1 (4.3) 1 (4.3) C- po 2 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.) 3 (13.) 3 (13.) 4 (16.) 4 (16.) 1 (4.) 1 (4.) A 1 (4.3) 1 (4.3) NOS 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.) 2 (8.) 1 (4.) 1 (4.) K 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.) 2 (8.) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.) 1 (4.) NEC 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.) 1 (4.) NOS 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.) 1 (4.) NOS 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.) 1 (4.) NOS *: -43

48 MeDRA SOC 31 % MeDRA PT * C n=22 D n= (4.5) 1 (4.5) NOS NOS 1 (4.5) 1 (4.5) NOS 4 (18.2) 8 (36.4) 1 (4.5) 13 (59.1) 3 (12.5) 12 (5.) 3 (12.5) 18 (75.) 1 (4.5) 2 (9.1) 1 (4.5) 4 (18.2) 6 (25.) 1 (4.2) 7 (29.2) NOS 1 (4.2) 1 (4.2) 2 (9.1) 2 (9.1) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.5) 5 (22.7) 6 (27.3) 2 (8.3) 5 (2.8) 1 (4.2) 8 (33.3) NOS 2 (8.3) 2 (8.3) 1 (4.2) 1 (4.2) 2 (8.3) 1 (4.2) 1 (4.2) NOS 1 (4.5) 1 (4.5) 2 (8.3) 1 (4.2) 3 (12.5) NOS 2 (8.3) 2 (8.3) 1 (4.5) 2 (9.1) 3 (13.6) 3 (12.5) 1 (4.2) 4 (16.7) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.2) 3 (13.6) 1 (4.5) 4 (18.2) 3 (12.5) 1 (4.2) 4 (16.7) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.2) NOS 1 (4.5) 1 (4.5) 2 (8.3) 2 (8.3) ph 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) C- 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) po 2 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 3 (13.6) 3 (13.6) 3 (12.5) 2 (8.3) 1 (4.2) 6 (25.) 2 (8.3) 1 (4.2) 3 (12.5) A 1 (4.5) 1 (4.5) NOS 2 (9.1) 2 (9.1) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (4.2) K 2 (8.3) 2 (8.3) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) NEC 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.2) NOS 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.2) NOS NOS 1 (4.5) 1 (4.5) 1 (4.2) 1 (4.2) *: -44

49 2 A 1 B 1 D 2 4 1st washout 1 3 2nd washout A 1 B 1 NOS 2 3 Hb ALP Cl Hb B ALP Cl C 32 n mmhg mmhg kg kg RBC 1 4 /µl Hb g/dl 1st washout 32 t t p f,p A B C D A B C D A B C D A B C D A B C < D <.1 A B C D <.1 Mean S.D. -45

50 32 n 1st washout t t p f,p A Ht B % C D A Plt B /µl C D A WBC B /µl C D A Alb B g/dl C D A TP B g/dl C D A AST B IU/L C D A ALT B IU/L C D A LDH B IU/L C D A ALP B IU/L C D <.1 A T-Bil B mg/dl C D A BUN mg/dl B C D <.1 Mean S.D. -46

51 32 n 1st washout t t p f,p A BUN B mg/dl C D A Cr B mg/dl C D A UA B mg/dl C D <.1 A Na B meq/l C D A K B meq/l C D A Cl B meq/l C <.1.4 D <.1 A Mg B mg/dl C D A ph B C D HCO meq/l po torr pco torr A B C D A B C D A B C D Mean S.D. -47

52 32 n 1st washout t t p f,p PT PT % APTT APTT % A/G Fe µg/dl UIBC µg/dl Cu µg/dl Zn µg/dl µmol/l ng/ml A B C D A B C D A B C D A B C D A B C D A B C D A B C D A B C <.1.93 D A B C D A B C D A B C D <.1 Mean S.D. -48

53 32 n 1st washout t t p f,p A A B ng/ml C D A B 12 B pg/ml C D A ,25(OH) 2 D B pg/ml C D A ,25(OH) 2 D ng/ml 25(OH)D ng/ml E mg/dl PK ng/ml MK-4 ng/ml MK-7 ng/ml mg/dl B C D A B C D A B C D A B C D A B C D A B C D A B C D Mean S.D. -49

54 4 33 A %B %C % D % 12 A NOS NEC 1 2 B 1 2 C NOS NOS 1 3 D NOS NOS C- 1 5 A B C D 33 95%CI % % P P P 8.mg/dL P P A B 2 C D 1 1.5g/A 3.g/B C D P 8.mg/dL P C D 2 P A B C 3 D 2 1.5g/A 3.g/B 6.g/ C D -5

55 62 66.% 127 NOS D 8 4 D 3 P P 8.mg/dL 3.g/ P 8.mg/dL 6.g/ P 4. 6.mg/dL -51

125 2 P 1st washout 2 PB P mg/dL nd washout 2 P 5.5mg/dL< mg/dL <2.5mg/dL P P 2 D D 3 Ca 10

125 2 P 1st washout 2 PB P mg/dL nd washout 2 P 5.5mg/dL< mg/dL <2.5mg/dL P P 2 D D 3 Ca 10 . (1) 125 1 125 Renagel PB-94 P intact-pth P 1 b c a b 1 18 2 3 3 3 1 P 4 D 1 5 6 7 2 1HIV 2 3 4 5Hb 8.0g/dL ALT 48IU/L 6 7 PB-94 440mg 403mg 1-196 125 2 P 1st washout 2 PB-94 1 2 4 4 P 2.5 5.5mg/dL 1

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