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1 臨床研究 製造販売後調査の 実施審査申請の際に 押さえておくべきポイント 医学部附属病院臨床試験管理センター板垣史郎

2 現在 研究倫理指針 ( 臨床研究に関する倫理指針 疫学研究に関する倫理指針 ) の統合が進められており 統合後の指針 ( 仮称 : 人を対象とした医学系研究に関する倫理指針 ) では文言 の定義が現行指針とは異なるものとなる可能性があることをご了承ください

3 医学部附属病院医薬品等臨床研究審査委員会 (Institutional Review Board/IRB) で審査している案件 1 企業から依頼される治験 医師主導治験 2 企業から依頼される市販後調査 企業が厚労省へ届出を行い 実施する 使用成績調査 特定使用成績調査 企業が自主的に ( 厚労省への届け出を行わず ) 実施する企業依頼型市販後調査 3 附属病院所属の職員が立案し 実施する臨床研究 医薬品や医療機器 ( 医薬品等 ) を患者に使用してその効果を評価する 前向き研究 患者のカルテ情報等 既存資料を解析して新規知見を得る 後向き研究 遺伝子解析を伴う研究 ヒト幹細胞や ips 細胞を用いる研究 特定の患者に対し 他に治療法が無いなどのやむを得ない理由により 国内未承認の治療を実施する 個別症例に対する新医療は医学研究科倫理委員会の審査案件となります 疫学研究についても 現時点では医学研究科倫理委員会の審査案件となります

4 弘大病院 IRB 審査案件の区分 - 厚生労働省の監督下で実施されるか否か - 厚生労働省の監督下で実施 治験 医師主導治験 使用成績調査 特定使用成績調査 実施前に厚労省との相談が必須 結果は厚労省に報告 得られた結果は 製造販売承認取得 適応拡大 添付文書改訂等に直接活用 厚生労働省による監督を受けずに実施 双方とも医薬品等の販売後調査だが 厚労省の監督下で実施されるか否かが大きな違い 企業依頼型市販後調査 研究者主導臨床研究 実施前の厚労省との相談は不要 結果を厚労省に報告する義務はない 得られた結果は 製造販売承認取得 適応拡大には活用されない 厚労省が結果が報告された論文を参考に添付文書の改訂をすることもある

5 弘大病院 IRB への審査申請 1 企業から依頼される治験 2 医師主導治験 3 使用成績調査 4 特定使用成績調査 治験として審査申請 製造販売後調査として審査申請 5 企業依頼型市販後調査 6 研究者主導臨床研究 臨床研究として審査申請 使用成績調査 特定使用成績調査と企業依頼型市販後調査の違い 結果を厚労省に報告する義務があるかないか

6 臨床研究の実施審査申請に あたり 押さえておくポイント 医師主導臨床研究の倫理審査企業依頼型市販後調査の契約審査など

7 最近よく聞く話 論文投稿 / 学会発表申し込みしたら倫理審査承認を受けたことの明示を求められた さらに 承認番号まで求められることも少なくない 臨床研究倫理審査について 審査の概要は公表が義務付けられているため 承認を受けずに実施された研究について遡って倫理審査をすることは不可能 適切な倫理審査を受け 実施された研究でなければ 論文投稿や学会発表のスタートラインに立てない ここ数年 臨床研究に関わるルール 仕組みは大きく変化してきている 知らなかった このくらいいいだろう ではすまされない さらに 日本医学会 科学性を担保とした医師主導の臨床試験実施のためのルール作り 論文発表の指針 金銭関係の透明化 利益相反状態のマネージメントなどを確保する仕組み作りが必要 平成 25 年 7 月 12 日 Kyoto Heart Study に関する見解 日本製薬医学会 臨床研究の管理体制再検討を 平成 25 年 7 月 1 日 臨床研究の信頼性に関する緊急提言 今年 1 年の中でもルール 指針等が大きく変化する可能性がある

8 日常診療と研究境界を正しく認識していないと 無断無許可の臨床研究に - 宮崎大学 鎮静 鎮痛剤 投与事件 - 宮崎大は 20 日 医学部付属病院の麻酔科に所属する 40 歳代の男性助教が昨年 2 月から 5 月 患者 44 人の手術の際 同意を得ずに鎮痛剤を投与し 効果を調べる臨床研究を行っていたと発表した 鎮痛剤は承認薬で 健康被害は確認されていないという 同大によると 助教は 20 歳代以上の男女 44 人の手術で脊髄への麻酔を行う際 痛みを和らげるのに使う 3 種類の鎮痛剤のうち 無作為に選んだ 1 種類を投与していた 無作為の群間割り付けにあたり 臨床研究 ( 侵襲性のある介入研究 ) となる どこが問題? 患者への臨床研究を行う際は 事前に学内の倫理委員会で承認を受け 患者の同意を得る必要があるが 助教はいずれの手続きも行っていなかったという 昨年 11 月下旬に匿名の投書があり 発覚した 44 人のうち 連絡が取れない5 人を除いて電話と文書で説明し 了解を得たという 助教は 通常の医療行為の範囲で行っており 臨床研究という認識が不足していた と話しているという 平成 24 年 4 月 21 日読売新聞 知らなかった このくらいいいだろう ではすまされない

9 倫理指針を守っている はず の危険性 指針を正しく理解していないと 無断無許可の臨床研究に - 高知大学 先進医療取り下げ 事件 - 高知大は 先進医療 として実施していた膀胱 ( ぼうこう ) がんの診療を中止した 2010 年 7 月から 3 年半続けてきたが 必要な倫理委員会の承認を得ていないことが発覚 さらに調査委員会が調べた結果 不適切なデータ管理なども判明し 科学性を担保できない 継続の取り下げが妥当 と判断した 04 年に倫理委の承認を得て 安全性などを確認する臨床研究を開始 10 年には先進医療を厚労省に申請して認められ 実施した しかし 臨床研究と先進医療では目的も実施基準も異なるため 先進医療として改めて倫理委の承認が必要だったが 得ていなかった 先進医療の倫理委員会承認は既に承認されていた臨床研究に包含されているという認識だった 高知大は 患者の健康に直接被害を及ぼすことはなく データ改ざんもないとしているが この間に診療を受けた患者 60 人のデータは先進医療の実績として生かせなくなる 手続き上の軽微な過失とみるべきではない として 患者に謝罪した 関係者を処分する予定だ 平成 26 年 2 月 7 日朝日新聞 知らなかった このくらいいいだろう ではすまされない

10 臨床研究の幅は極めて広い 未承認薬を用いた プロスペクティブ ( 前向き ) プラセボ対照ランダム化二重盲検試験から 承認薬の効果を群間で検証する前向き試験 生体試料を用いた薬物濃度測定日常診療下で治療法の効果を検証する前向き観察試験 患者へのアンケート調査等等 既存の診療情報を用いたレトロスペクティブ ( 後向き ) カルテ調査まで 適切かつ速やかな臨床研究の実施のために ~ 臨床研究の性格を把握する ~ 臨床研究研究者の介入人体侵襲書面同意取得同意取得自体研究費提供に係る契約 該当 or 非該当あり or なしあり or なし要 or 不要要 or 不要要 or 不要

11 臨床研究 ( 又は疫学研究 ) に該当するもの しないもの 個別の症例報告 ( 該当しない ) 学会報告 論文報告とも倫理審査は不要 ( 診療の一環であり 研究ではない ) 退院した患者を含めた患者群の予後調査 ( 該当しない ) 倫理審査は不要 ( 診療の一環であり 研究ではない ) 既存診療情報の単純な解析結果を院内で発表 ( 該当しない ) 倫理審査は不要 ( 診療の一環であり 研究ではない ) 既存診療情報の単純な解析結果を学会で発表 ( 該当する ) 疫学研究に該当するため 倫理審査必要 治療法や医薬品等の有効性 安全性を日常診療下で前向きに検証 臨床研究 ( 又は疫学研究 ) に該当するため 倫理審査必要 ( 該当する ) ただし 個別の事例において臨床研究 ( 又は疫学研究 ) に該当するか / しないか判断に迷う場合は 該当すると推定して対応すること 臨床研究に関する倫理指針 ( 改訂 ) についての Q & A

12 介入性のある研究 ない研究 現行の臨床研究に関する倫理指針では 投薬や手術等の医療行為を伴う研究の中でも 1 通常の診療を越えた医療行為であって かつ研究目的で行われるもの 2 通常の診療と同等の医療行為であっても 割りつけて群間比較するものの 2 点を 介入研究 と定義し それ以外の研究を 観察研究 としている 割り付けを伴わない 医学的に確立された診療行為を基盤とする臨床研究は観察研究であることに留意願います

13 侵襲を伴う研究 伴わない研究 ダヴィンチを用いた手術時 通常検査用の血液の残余分を利用し 薬物濃度を解析 侵襲を伴わない研究 * 割り付けを伴わない通常診療行為 観察研究 B 型肝炎ワクチン接種患者から通常の抗体確認用採血に加えて研究用血液を数回採取 侵襲を伴う研究 * 割り付けを伴わない通常診療行為 観察研究 現行の臨床研究に関する倫理指針では 1 投薬や手術等 被験者に対する一定以上のリスクの医療行為を伴う介入研究 2 研究目的の採血や穿刺を伴う観察研究の 2 点を 侵襲を伴う研究 と定義している 倫理指針では 侵襲 という単語が医療現場で通常想定されているような 生体を傷つける という意味とは異なる意味で運用されていることに注意が必要です

14 介入性の有無 侵襲の有無を把握しておくことの重要性 臨床研究に関する倫理指針 第 2 の 2(5)( 一部改編 ) 研究責任者は 臨床研究のうち 介入を伴う研究かつ侵襲性を有するものを実施する場合には あらかじめ データベース * に当該研究に係る臨床研究計画を登録しなければならない * 国立大学附属病院長会議 財団法人日本医薬情報センター及び社団法人日本医師会が設置したものに限る 注意 : 研究責任者試験の科学的側面に対して責任を有する方の氏名であり 多施設共同研究の場合には リーダーとなる研究者の氏名です 研究分担組織における研究代表者とは異なります 平成 25 年 9 月に実施された 平成 21 年 4 月以降に実施された介入かつ侵襲性の臨床研究に対する調査の結果 症例登録前にデータベース登録 情報公開が行われていなかった臨床研究 39 件が判明 特許等の関係で公開時期を後にしたい場合 UMIN では公開時期を特許出願後に設定することが可能です しかし ICMJE( 生物医学雑誌への統一投稿規定 ) では 登録 = 公開日としているため 公開しない (= 登録しない ) で実施された臨床研究の論文を雑誌が審査してくれるのかどうかは雑誌に依存する点です

15 同意取得の必要な研究 同意取得を省略できる研究 全ての臨床研究が同意取得を要するわけではない * 既存診療情報を用いる後向き解析研究を実施するとする 診療情報の対象患者全員からどのようにして書面同意を取得するか エビデンスレベル ( かなり低い臨床研究 ) と書面同意取得に要する労力 ( 甚大 ) が全く見合わない 日常診療下で実施される観察研究には同意取得を省略できるものも多い 同意取得を省略するためには 然るべき手続き 対応が必要 臨床研究 / 疫学研究ともに 観察研究であり 人体から採取された試料を用いない研究は 同意取得を省略できるただし 同意取得を省略する場合 研究に関する情報公開を行い 研究参加拒否の機会を与えることが必要また この方法では同意を取得したことにならず 論文等で 同意を取得した とは書けない 同意取得を省略できる研究について 口頭同意等の手段で同意を取得することは差支えない

16 資金提供者と研究者の間で契約が必要な臨床研究 これまでは極めて稀 しかし 今後増加していくことが確実 公表論文が撤回された Kyoto Heart Study Jikei Heart Study SMART のいずれも企業と研究者の間で調査研究実施契約は締結されていなかった なぜ 各大学にノバルティス社から提供された奨学寄付金の額は 京都府立医大 :3 億 8170 万円 東京慈恵会医大 :1 億 8770 万円 滋賀医大 :6550 万円 医師の臨床研究に対し委託契約で助成するのは 研究の対価支払 = 処方誘導と他企業から誤解され 医薬品製造販売業公正競争規約に抵触するとして指弾の対象になる恐れが大きい だから 研究の内容の詳細や成果を問わない奨学寄付金として代価を納めるのがよい とする旧来の考え 2012 年 5 月 医薬品製造販売業公正競争規約の運用基準見直し - 臨床研究に対する資金提供は寄付金ではなく 委受託契約により行うこと - 契約を必要とする製造販売後調査 ( 厚労省の監督下で実施される使用成績調査 特定使用成績調査 ) とは実施審査申請や契約の手続きが異なることに留意願います

17 製造販売後調査の実施審査申請に あたり 押さえておくべきポイント

18 現在 ほぼ問題なく実施申請 審査 実施承認ができている 問題となったケース : 全例調査の事後申請 - 全例調査とは - 一定症例数にかかるデータが集積されるまで製造販売後にすべての使用患者を対象とした使用成績調査により使用患者の背景情報並びに安全性や有効性に関する情報を可能な限り早期に偏りなく収集し 承認内容の再確認や適正使用に必要な情報収集を早期に行う調査 国内治験症例が少ない / ない場合 重篤な副作用等の発現が懸念される医薬品の場合 承認条件で個々に全例調査の実施を求めることがある 全例調査は原則としてプロスペクティブな調査で行うべきであるが やむを得ない場合は レトロスペクティブな調査とすることが可能である 平成 21 年 9 月 7 日業務連絡厚生労働省医薬食品局審査管理課 / 厚生労働省医薬食品局安全対策課 X 患者に使用後 数ヶ月 ~1 年経ってから全例調査の実施を申請 やむを得ない場合 か? 当該医薬品等の発売と同時に使用したい患者がいる やむを得ない場合 調査実施の手続きについて 臨床試験管理センターにご相談ください

19 全例調査対象医薬品等の見分け方 国内治験症例が少ない / ない場合 重篤な副作用等の発現が懸念される医薬品の場合 承認条件で個々に全例調査の実施を求めることがある 承認条件 本剤は希少疾病用医薬品であり 国内臨床試験における症例数が極めて少ないことから 製造販売後 一定症例数に係るデータが集積されるまでの間は 全症例を対象に使用成績調査を実施することにより ( 以下略 ) アラベル内用剤 1.5g 添付文書 承認条件の記載位置は 医薬品等添付文書のほぼ最後方 国内治験症例が少ない / ないもの ならびに重篤な副作用等の発現が懸念されるものの場合 使用前に承認条件の有無を確認願います 全例調査が承認条件となっている医薬品等は 調査の実施が承認された後に使用可能