疾患ヒトゲノム変異の生物学的機能注釈を目指した多階層オミクスデータの統合

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1 疾患ヒトゲノム変異の 生物学的機能注釈を目指した 多階層オミクスデータの統合 東京大学新領域創成科学研究科 菅野純夫 2015 菅野純夫 ( 東京大学 )licensed under CC 表示 2.1 日本

2 背景 全国に展開するヒトゲノム解析 北海道 DCC(iPS ハイウェイ ) ゲノム多型 がんゲノム エピゲノム トランスクリプトーム 東大ゲノム多型センター CIRA(iPS ハイウェイ ) 厚労省難病センター 東北メガバンク 九大医学部 ( 佐々木グループ : CREST-IHEC) 長浜コホート 阪大病院 ( 大腸がん ) 癌研究所 ( 次世代がん ) がんセンター (ICGC; 肝臓がん ) OIST( 琉球コホート ) 九大病院 ( 食道がん ) 京大医学部 ( システムがん ) 東大医科研 (BBJ) がんセンター東病院 (LC-SCRUM; 肺がん ) がんセンター ( 金井グループ : CREST-IHEC) 東大 ( 白髭グループ : CREST-IHEC) ゲノムデータは急速に蓄積している ヒトオミクスデータ推定蓄積量ゲノム多型 (WGS/WES): >2000 人がんゲノム (WGS/WES/Target Seq):>1000 症例トランスクリプトーム (RNA Seq):>1000 例エピゲノム (BS/ChIP Seq):<100 例 + 培養細胞 +PDX+モデル系 :>5000 例 + マウス等モデル生物 :??? 例 + 個別研究者の蓄積するオミクス情報 :??? 例

3 構想 ヒト応用研究を志向したオミクス情報の統合 (EGFR 遺伝子を例に ) 転写開始点 / トランスクリプトーム情報 (TSS/RNA Seq) ( 発現量と転写開始点 ) クロマチン情報 (ChIP Seq) ヒトゲノム変異情報の統合 DNA メチル化情報 (BS Seq) (ChrHMM パターンで示すヒストン修飾 ) (BS Seq による異常メチル化検出 ) ( それぞれの検体での変異部位 ) パスウェイマップ ( 文献情報 ) からの検索 ( 該当集団中の遺伝子変異頻度を赤の濃さで示す ) モデル系とのさらなる統合

4 研究開発体制と役割 菅野 : 研究の統括 / 医科研スパコンの運用 鈴木 : データの加工とデータベース設計 土原 : ヒト疾患応用研究を志向した検索システムの実装 + 研究員 3 名 + 技術補佐員 2 名 ( 雇用予定 ) 鈴木 ( 東大 柏キャンパス ) 土原 ( がんセンター東病院 ) 河野 (DBCLS 柏オフィス ) 河野 : データベースの構築 オントロジーの整備地理的に密接したエリア : 菅野 ( 東大 医科研 ) データ交換の利便性 データ統合対象 名称 件数 概要 ( 保有しているもの ) 1 ヒトがんゲノムデータ 300 肺腺 小細胞がん 食道がん 胃がん 大腸がんの全ゲノム / エキソームデータ 2 ヒト正常ゲノムデータ 500 申請者らの収集した正常日本人全ゲノム / エキソームデータの頻度情報 3 ヒトエピゲノム トランスクリプトームデータ 300 肺腺がん 大腸がん : 正常肝臓 ( 予定 ) 正常大腸 ( 予定 ) ips/es 細胞 4 ヒト培養細胞オミクスデータ 30 (300 計測点 ) 肺腺がん 大腸がん ( 予定 ) 胃がん( 予定 ) 初代培養正常細胞 PDX( 予定 ) 5 マウスオミクスデータ 10 正常組織 初代培養マクロファージ B 細胞等の (400 計測点 ) 6 * その他のモデル動物データ 100 (500 計測点 ) 設備 メインサーバー : 医科研ヒトゲノムセンタースパコンシステム 既存のサーバーの利用 : 最低限の設備投資での計画遂行 免疫担当細胞 (FIRST 審良 P) ゲノム支援 で収集 公開予定のデータ * モデル系から得られたオミクスデータに焦点 特に培養細胞 40 種類 : ゲノム - エピゲノム トランスクリプトームのオミクスデータが同一の材料から得られたもの 比較ゲノムブラウザーによりヒトゲノムと対応づけ + 各サイトに購入予定のサーバー 構成名 大規模データ解析サーバ 用いるすべてのデータは申請者らがデータ産出 1 次データ加工を実際に行ったものである データ統合 機種名 Rpeak (Gflops) CPUコア数メモリディスク容 CPU OS /node (1nodeあたり ) /node 量 /node インテル Xeon プロ セッサー E RedHat DELL PowerEdge R720XD 256 (2.00GHz 20M キャッ Enterprise 16core 128GB 27TB シュ 8.0GT/s QPI ター Linux ボ 8C 95W) x2 ゲノム支援 (DDBJ より公開になり次第 収録許可をデータ所有者に打診 ) 支援課題数 129 ライブラリ内訳 ChIP :753 BS : 256 RNA :1705 smallrna : 40 その他 (DNA, TSS など ) : 164 生物種内訳 human : 185 mouse :1179 その他動物 : 790 植物 微生物 細菌 : 764

5 平成 26 年度の成果 データベースの公開 論文化 ( ヒト培養細胞の多階層オミクスデータに焦点 ) ヒトゲノム多型データの充実 ( 特に日本人 5000 人分 ) ToMMo PGx ExAc

6 データベースの公開

7 C D Viewer control Gene model TSS-Seq RNA-Seq BS-Seq ChromHMM H3K4me3 H3K4me H3K27me3 H3K9me3 H3K9Ac H3K36me3 H3K27Ac Pol II SNV ChIP-Seq

8

9 Suzuki et al. NAR DB issue 2015

10 NBDC バイオ DB コーナー データベースのデモをやっています

11 Data contents (ChIP Seq and others)

12 Human Genomes Data provider National Cancer Center Hospital East and University of Tokyo Cancer type Lung adenocarcinoma Number of samples Reference 97PLoS One Sep 12;8(9):e National Cancer Center Hospital East Small cell lung cancers 57J Thorac Oncol Sep;9(9): ICGC 43 of ICGC DCC Project Codes 6,590https://dcc.icgc.org/ Dr. Meyerson's Lab. Lung adenocarcinoma 183Cell Sep 14;150(6): Dr. Ogawa's Lab. Myelodysplasia 29Nature Sep 11;478(7367):64-9 Clear-cell renal cell carcinoma 106Nat Genet Aug;45(8):860-7 Gastric adenocarcinoma 295Nature. Published online 23 July 2014 Urothelial bladder carcinoma 131Nature. 507 (7492): Glioblastoma 291Cell. 155 (2): Clear cell renal cell carcinoma 446Nature. 499 (7456): Endometrial carcinoma 373Nature. 497 (7447): TCGA Acute myeloid leukemia 200NEJM. 368: Breast tumors 507Nature. 490 (7418): Squamous cell lung cancers 178Nature. 489 (7417):519:525. Colon and rectal cancer 224Nature. 487 (7407): Ovarian carcinoma 316Nature. 474 (7353): Glioblastoma 91Nature. 455 (7216): HGVD Normal (Japanese) 1,208URL: ToMMo Normal (Japanese) 1,070URL: JPDSC (Japan PGx Data Science Consortium) Normal (Japanese) Total 15,386 2,994URL:

13 DB に登録されている SNP(SNV) のサイト数は全人種トータルで 10,185,731 箇所 Exon Archive Project at MGH ExAC release0.3; Total: 60,706 samples Population Male Samples Female Samples Total African/African American (AFR) 1,888 3,315 5,203 Latino (AMR) 2,254 3,535 5,789 East Asian (EAS) 2,016 2,311 4,327 Finnish (FIN) 2,084 1,223 3,307 Non-Finnish European (NFE) 18,740 14,630 33,370 South Asian (SAS) 6,387 1,869 8,256 Other (OTH) Total 33,644 27,062 60,706

14 Searc h Human Variation DB (hg19 へ座標変換後リンク )

15 平成 27 年度の計画 ( 経過 ) ゲノム支援データ ( マウス ) の収載 RDF 化の推進 (TSS を端緒に ) 臨床ゲノムデータとのリンク方法の開発

16 Other species Human Mouse Malaria Chyzon Rat Chimp Macaque TSS-seq RNA-seq ChIP-seq RIP-seq BS-seq ChromHM M SNV

17 Integrating mouse data ( ゲノム支援 ) 名前所属課題 Acc データセット配列数 田中知明 千葉大学 転写因子 p53 による新たな代謝調節機能と代謝環境応答のエピジェネティクス制御 DRA SRP DRA ,880,048 秋光信佳 東京大学アイソトープ総合センター RNA 分解を介した核局在型高分子非コードRNA 作用マシナリー の制御機構の解明 DRA ,054,680

18 田中先生データ (Mouse)

19

20 Integrating mouse data ( ゲノム支援 ; 作業中 ) 名前所属課題 Acc データセット配列数 三野享史 京都大学ウイルス研究 Regnase-1の作用機構から探る自然免疫応答における転写後調所感染防御研究分野節の解明 DRA ,938,914 岩間厚志 千葉大学大学院医学エピジェネティック異常による造血器腫瘍の発症機構の解明研究院先端応用医学講座細胞分子医学 DRA DRA DRA DRA ,000,000 河野友宏 東京農業大学生物応用科学部 次世代シークエンサーを用いた生殖系列のエピゲノム修飾とトランスクリプトーム解析 DRA DRA ,900,000,000 深田吉孝 東京大学大学院理学系研究科 生存戦略としての体内時計システムの分子解剖 DRP DRP DRP DRP ,350,000,000 小野寺淳 千葉大学 大学院医学研究院 免疫発生学 ポリコーム / トライソラックス複合体による免疫記憶維持機構の解明 GSE ,000,000 西中村隆一熊本大学胎児型腎臓幹細胞の成体腎での再活性化 DRA ,000,000

21 RDF 化 Variation データ用オントロジー variation: ENSEMBL Ontology location: FALDO 不足分は独自オントロジー定義 DBTSS オントロジー RDF 化スクリプト DBTSS Variation RDF

22 がん 最適化創薬 の実現に向けた臨床情報 ゲノム情報管理システムの構築 担当医師 電子カルテ エキスパートパネル 患者背景治療情報 担当医師 臨床検体 検体 プライバシーの保護 ゲノム情報 治療選択 患者 承認薬治験 遺伝子検査 救済的使用 新しい診断 治療法の開発 分子疫学情報の共有 既存のバイオバンクデータベース 臨床試験情報の共有 既存の臨床試験データベース 適応外使用

23 ヒト疾患ゲノム統合 DB (DBTSS の拡張 ): KERO(Kashiwa Encyclopedia of Regulatory Omics) ヒトゲノム エピゲノム トランスクリプトームデータの統合 ヒト疾患ゲノム変異への機能的注釈 パターン検索システムの開発と実装 病院 ゲノムセンター DB-KERO 大規模プロジェクト 作成者自身 個別研究者 オミクスデータ統合が加速するヒトゲノム臨床応用研究 = 疾患ゲノムのその座標で 何が起きているのか を網羅的に検索

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