医師主導治験急性脊髄損傷患者に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いたランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験第 III 相試験千葉大学大学院医学研究院整形外科千葉大学医学部附属病院臨床試験部 1

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みひなふじた
4 years ago
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1 医師主導治験急性脊髄損傷患者に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いたランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験第 III 相試験千葉大学大学院医学研究院整形外科千葉大学医学部附属病院臨床試験部 1

2 顆粒球コロニー刺激因子 (Granulocyte Colony-Stimulating Factor: G-CSF) 一般名 : フィルグラスチム調達法国内企業より無償提供製造元または供給元の名称協和発酵キリン ( 株 ) 品質規格 GMP 品名 : グランシリンジ成分含量 :1 バイアル中フィルグラスチムを 300μg 含有添加物 : ポリゾルベート 50 D- マンニトール造血系細胞の成長因子の1つ本邦では血液内科の領域で日常的に臨床使用されている ( グラン ) 好中球減少症末梢血幹細胞移植ドナーに対して造血幹細胞の末梢血への動員 2

3 薬事承認申請までのロードマップ ( 治験 ) 治験薬または治験機器 : 顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF; 製品名 : グラン R ) 対象疾患 : 急性脊髄損傷臨床研究 Phase 1/2a および早期 2b 医師主導治験 phase 1/2a 試験名 : 急性脊髄損傷に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いた神経保護療法試験デザイン : 単群オープンラベル用量漸増試験期間 : 平成 21 年 ~ 平成 22 年被験者数 :16 例 (G-CSF 5μg/kg/d 5 例 G-CSF 10μg/kg/d 11 例 ) 結果の概要 : 重篤な有害事象なし早期 phase2b 試験名 : 急性脊髄損傷に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いた神経保護療法試験デザイン :2 群 ( 施設ごとに治療群分け ) 非ランダム化非盲検化前向き比較対象試験期間 : 平成 22 年 ~ 平成 23 年被験者数 :G-CSF19 例コントロール 26 例結果の概要 : 投与後 3 か月の ASIA 運動スコア獲得点数が G-CSF 群で有意に高かった試験名 : 急性期脊髄損傷患者の麻痺改善を目的とする顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) 神経保護療法試験デザイン : 2 群ランダム化二重盲検プラセボ対照試験期間 : 平成 26 年承認日 ~ 平成 28 年 3 月 31 日被験者数 :88 例 ( 治療群 44 例対照群 44 例 ) 主要評価項目 : 投与後 3 ヵ月時の運動麻痺回復 (ASIA 運動 score 獲得点数 ) 副次評価項目 : 運動感覚麻痺の回復神経学的障害高位 MRI 画像血中バイオマーカー日常生活動作評価生活の質評価有害事象薬事承認申請当該治験における選択基準 : 受傷後 48 時間以内の頚髄損傷重度不全麻痺例 (AIS B C) 歳除外基準 : 受傷後 48 時間時点で麻痺が回復 (AIS D/E) したもの白血病の既往過去 5 年の悪性疾患既往治療中の心筋梗塞脳梗塞脾腫妊婦など予想される有害事象 : 腰背部痛骨痛ショック間質性肺炎急性呼吸窮迫症候群芽球の増加脾破裂など欧米での現状薬事承認 : 米国 ( 無 ) 欧州 ( 無 ) ガイドライン記載 :( 無 ) 進行中の臨床試験 ( 無 ) 3

4 4

5 試験方法 1) 効能効果急性脊髄損傷患者における運動機能に関する予後の改善 2) 試験デザイン前向きランダム化プラセボ対照二重盲検試験, 第 Ⅲ 相臨床試験 3) 被検薬フィルグラスチム (KRN8601) 4) 主要評価項目運動麻痺の推移 : 投与後 3 ヵ月時の運動麻痺の推移 ASIA 運動 score の変化量を用いて評価する 3 か月 ASIA 運動スコア変化量 = 3 ヵ月 ASIA 運動スコア投与前 ASIA 運動スコア注 :ASIA:American Spinal Injury Association 5

6 5) 副次的評価項目有効性 1 運動麻痺の推移 : 投与後 6 ヶ月 12 ヶ月時の運動麻痺の推移 (ASIA 運動 score 変化量 ) 2 感覚麻痺の推移 : 投与後 3 ヶ月 6 ヶ月 12 ヶ月時の感覚麻痺の推移 (ASIA 痛覚 score 変化量 ) 3 麻痺による機能障害の程度 : 投与後 3 ヶ月 6 ヶ月 12 ヶ月時 AIS 4 レスポンダーの割合 : 投与後 3 ヶ月 6 ヶ月 12 ヶ月時 AIS conversion 5 神経学的損傷高位 (neurological level of injury:nli): 投与後 3 ヶ月 6 ヶ月 12 ヶ月 6Spinal Cord Independence Measure(SCIM): 投与後 3 ヶ月 6 ヶ月 12 ヶ月 7EQ-5D: 投与後 3 ヶ月 6 ヶ月 12 ヶ月安全性有害事象 ( 副作用 ) 6

7 6) 投与方法実薬群顆粒球コロニー刺激因子 ( フィルグラスチム [ グラン ])400μg/m 2 /day* 5 日間点滴静注 ( 生理食塩水 100ml に溶解末梢静脈から 15 分間で点滴静注 ) 対照 ( プラセボ ) 群識別不能なプラセボを生理食塩水 100 ml に溶解し上記同様に投与 ( 末梢静脈から 15 分間で点滴静注 5 日間 ) 投与期間中臨床検査値自覚症状に応じて投与量を調整白血球増多血小板減少骨痛嘔吐など 7) 目標被験者数 ( 症例数 ) 88 例 ( 各群 44 例 ) これまでに施行した自主臨床試験の結果をもとに設定 8) 観察期間投与開始後 1 年間 9) 治験期間平成 27 年 5 月 1 日 ~ 平成 30 年 4 月 30 日症例登録期間平成 27 年 5 月 1 日 ~ 平成 29 年 4 月 30 日 7

8 症例の選択基準 1 受傷後 48 時間以内の頚髄損傷患者 (AIS B/C) 2 受傷後 48 時間 (±6 時間 ) 時に神経症状を評価し AIS B/C の患者 3 損傷脊髄レベル :C4 C7 ( 投与は受傷後 48 時間 ) 4 年齢 :16 歳 -85 歳 5 本治験の参加にあたり十分な説明を受けた後十分な理解の上患者本人の自由意思による文書同意が得られた患者 ( ただし書字困難な患者においては代筆可とし未成年者に関しては患者本人および代諾者の同意も得る ) 61 年間 ( 3 ヶ月 6 ヶ月 12 ヶ月 ) の通院が可能な患者 8

9 症例の除外基準 1 受傷後 48 時間 (±6 時間 ) 時の神経症状評価にて重症度が AIS D/E に回復したと判定された患者 2 本剤の成分に過敏症の患者 3 白血病など造血系悪性疾患の既往をもつ患者 4 悪性疾患を治療中の患者 5 心筋梗塞狭心症の治療を受けている患者 6 血栓塞栓症の既往をもつ患者 7 脾腫のある患者 8 意識障害を有する患者 9 妊娠中妊娠可能性妊娠希望授乳中である女性 10 神経症状評価に影響を及ぼしうる神経筋骨格系疾患等を併発している患者 11 同意取得前に G-CSF メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムの投与を受けた患者 12 治験期間中に急激な悪化が予測される患者 13 重篤な合併症を有する患者 14 合併症等によりリハビリテーションを早期 ( 受傷後 2 週間以内 ) に開始できない患者 15 ほかの臨床試験臨床研究に参加している患者 16 その他治験責任 ( 分担 ) 医師が被験者として不適当と判断した患者 9

急性期脊髄損傷における臨床評価に関するガイドライン追補本文書は千葉大学医学部附属病院が主となって実施した医師主導治験急性脊髄損傷患者に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いたランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較第 III 相試験 ( 以下本試験という ) を計画実施した際の留意点に

急性期脊髄損傷における臨床評価に関するガイドライン追補本文書は千葉大学医学部附属病院が主となって実施した医師主導治験急性脊髄損傷患者に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いたランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較第 III 相試験 ( 以下本試験という ) を計画実施した際の留意点に急性期脊髄損傷における臨床評価に関するガイドライン追補本文書は千葉大学医学部附属病院が主となって実施した医師主導治験急性脊髄損傷患者に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いたランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較第 III 相試験 ( 以下本試験という ) を計画実施した際の留意点について取りまとめたものであるまた本文書は現時点における科学的知見に基づく考え方を記載したものであり

医師主導治験 急性脊髄損傷患者に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いたランダム化 プラセボ対照 二重盲検並行群間比較試験第 III 相試験 千葉大学大学院医学研究院整形外科 千葉大学医学部附属病院臨床試験部 1

医師主導治験急性脊髄損傷患者に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いたランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験第 III 相試験千葉大学大学院医学研究院整形外科千葉大学医学部附属病院臨床試験部 1