特集 2 Make the Invisibie Visibie Histopathological Findings of the Brain Tumor Interface Jiro Akimoto M.D. 1 2 Key words Jpn J Neurosurg Tokyo

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いちえいかみいしづ
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1 特集 2 Make the Invisibie Visibie Histopathological Findings of the rain Tumor Interface Jiro kimoto MD 1 2 Key words Jpn J Neurosurg Tokyo , 2020 はじめに WHO2016 diagnostic pathologist WHO2016 naviga- Jpn J Neurosurg VOL 29 NO

Tumor bulk rain tumor interface TI Viewpoint of diagnostic pathologists Normal brain Viewpoint of surgical pathologists linical information Surgical oncologist Radiological information Fig 1

2 Tumor bulk rain tumor interface TI Viewpoint of diagnostic pathologists Normal brain Viewpoint of surgical pathologists linical information Surgical oncologist Radiological information Fig 1 Histopathological findings of tumor bulk, brain tumor interface TI and adjacent normal brain Diagnostic pathologists focus on the histopathological and molecular findings of tumor bulk, where as surgical pathologists focus on both tumor bulk and TI Surgical oncologists should make the comprehensive decision regarding surgical interventions tion や術中 MRI などでその断端を超えたと判断してい正常脳環境を乱す新生物の存在に対する脳の反応像としる現状がある Fig 1 て現れるここでは glia 細胞と免疫担当細胞の反応像の著者は 30 年以上にわたり脳腫瘍病理学の研究を継続それぞれにつき論ずるしており当然ながら診断病理医に意見を述べることも多い外科病理医 surgical pathologist として自分で 1 反応性 gliosis 切除した脳腫瘍のすべての検体を詳細に検索するが最腫瘍浸潤に限らず虚血や外傷などの脳損傷病態からも興味を抱くのが腫瘍と脳の境界である手術中に自分も微小環境を保持する目的を担うのが astrocyte であるが全摘出したと判断した腫瘍は顕微鏡所見においても正常脳において astrocyte は神経細胞機能を調節し全摘出といえるのであろうかそしてその腫瘍はどの neuro glial interaction 血液脳関門を介した各種化学ような浸潤パターンをもち宿主脳はどのような反応を物質の受け入れ neurovascular unit さらに脳組織構築示しているのであろうか腫瘍本体のみならず境界部の安定性を維持することなどきわめて重要な機能を brain tumor interface TI の微小環境を知ることで担っていることが知られている腫瘍という正常脳にその症例の病態を知り今後を予測できることも多いとっては異物である組織細胞に対してはこれを排除本稿では代表的な脳腫瘍における TI の病理像を紹介あるいは抵抗するために astrocyte は動員される TI にし術前画像や手術中所見では見ることはできないおける gliosis の態様としては oligodendrocyte の増生も microscopic な腫瘍境界というものを論じてみたいこれ観察されるがやはり目立つのは核が通常より大型化らの病態を知ることは各種脳腫瘍の治療選択や予後評し細胞質が豊かで太い突起を有する反応性 astrocyte 価につながり臨床的な価値が高いものと考えるの増生がメインである21 TI における gliosis で問題になるのはグリオーマにおける浸潤先端の評価である同部での浸潤腫瘍細胞と正常脳組織の反応性変化反応性 astrocyte との形態的鑑別は容易ではなく微小なまず腫瘍組織細胞浸潤に対する正常脳の反応像を示生検組織や術中の凍結切片での評価が特に困難であるしたい新生物である腫瘍の存在に対し脳は自らを保もちろん永久標本においても浸潤先端の細胞が腫瘍性護するために抵抗するそれは腫瘍が髄内でも髄外でか反応性かは通常の hematoxylin and eosin H&E 染色も悪性でも良性でも浸潤性でも非浸潤性であってもや従来の免疫組織化学での評価に限界があった20 しか 476 脳外誌 29 巻 7 号 2020 年 7 月

Fig 2 Histopathological findings of the brain tumor interface TI of diffuse infiltrating glioma It is difficult to differentiate between the infiltrating glioma cells and reactive astrocytes in the

1 negative cells arrow indicate the reactive astrocytes Hematoxylin and eosin H&E staining Immunostaining using anti GFP antibody Immunostaining using anti IDH 1 R132H antibody し近年

には多くの研究者が注目している簡便な免疫染色で明快に評価できるようになった Fig 2 5 グリオーマの TI 2 免疫担当細胞の遊走正常脳の浸潤腫瘍細胞への抵抗として免疫担当細胞 1 限局性グリオーマも TI に集簇してくる従来脳には他臓器ほど活発な WHO2016 脳腫瘍分類の 1 つの topic としてグリオー免疫反応は起こり難いと考えられてきたが microglia の

3 Fig 2 Histopathological findings of the brain tumor interface TI of diffuse infiltrating glioma It is difficult to differentiate between the infiltrating glioma cells and reactive astrocytes in the TI on both H&E staining and anti GFP immunostaining However, immunostaining using anti IDH 1 R132H antibody can specifically and clearly demonstrate the infiltrating tumor cells GFP positive and IDH 1 negative cells arrow indicate the reactive astrocytes Hematoxylin and eosin H&E staining Immunostaining using anti GFP antibody Immunostaining using anti IDH 1 R132H antibody し近年低悪性度グリオーマの多くが有している IDH 腫瘍抵抗性に出現しているのか腫瘍浸潤の支持役とし 1/2 遺伝子変異をタンパクレベルで標識できる優良な抗て参集しているのかそれぞれの subset を解析し複雑体が市販された微小検体であっても本抗体が陽性でな TI の微小環境を理解する必要があり TI の science あれば IDH 1/2 変異を有するグリオーマ細胞であるとには多くの研究者が注目している簡便な免疫染色で明快に評価できるようになった Fig 2 5 グリオーマの TI 2 免疫担当細胞の遊走正常脳の浸潤腫瘍細胞への抵抗として免疫担当細胞 1 限局性グリオーマも TI に集簇してくる従来脳には他臓器ほど活発な WHO2016 脳腫瘍分類の 1 つの topic としてグリオー免疫反応は起こり難いと考えられてきたが microglia のマをまず限局性と浸潤性に分類したことが挙げられる存在や血管からの T リンパ球や単球が遊走して TI で限局性グリオーマの代表的腫瘍としては pilocytic astro- の腫瘍細胞との戦いの場に参集している cytoma dysembryoplastic neuroectodermal tumor DNT Microglia は脳内のマクロファージ様細胞として知ら gangliocytoma/ganglioglioma pleomorphic xanthoastrocy- れ悪性脳腫瘍においても腫瘍内部およびその浸潤域に toma などを挙げ全摘出すれば治癒可能とまで記載して集簇していることから抗腫瘍性細胞因子と考えられている確かにこれらの腫瘍群の画像所見は他のグリいたしかし近年の研究からこれらの microglia は浸オーマに比して境界明瞭に見え限局性という表現も納潤する腫瘍細胞が呼び寄せ自らが浸潤するための足場得できるものであるしかしながらその TI の病理像は作りに利用しているという知見がグリオーマをはじめ決して髄外腫瘍のように明瞭であるとはいえない術前とする悪性脳腫瘍研究において展開されている11 13 画像で壁在結節様に見える腫瘍であってもその TI は従来 T 細胞は正常の血液脳関門を超えることはない髄膜腫のように明瞭に剝離し得るものではないことをとされてきたが近年の腫瘍免疫研究の進歩により活術者であれば知っているはずであるグリオーマはやは性化 T 細胞がを超えて特異免疫として作用するこり髄内腫瘍でありこれらの腫瘍も決して microscopic にとが明らかとなったこれら D4 D8 陽性の浸潤 T 細は境界明瞭ではないことを認識すべきである Fig 3 胞が各種サイトカインを放出し TI で腫瘍細胞制御のまたこれらの限局性グリオーマの多くは IDH 1/2 変役割を果たしている一方でグリオーマ細胞は局所の異を有していないため TI において免疫染色で明快に免疫を抑制する制御性 T 細胞をその浸潤先端で増殖誘腫瘍細胞か否かの評価はできない TI にはわずかな反導させるサイトカインを分泌していることが明らかと応性 astrocyte 免疫担当細胞の浸潤を認めるに過ぎないなった場合が多い 19 このように TI で認められる microglia や T 細胞が Jpn J Neurosurg VOL 29 NO

T T T TI TI TI Fig 3 Histopathological findings of brain localized glioma interface Localized glioma implies radiologically localized Microscopically, the TI of these tumors demonstrates the

てんかん病態低悪性度グリオーマの浸潤パターンを示す特徴的な組の発生に関与すると考えている6 実際近年の研究の織構築として Scherer s secondary structure が知られてい進歩により TI におけるグルタミン酸濃度は oligo- る TI における血管周囲集積 perivascular accumula- dendroglioma で astrocytoma

さらに病歴が長引くと脳表のくも膜増殖によ 3 浸潤性高悪性度グリオーマる間質線維化反応 desmoplastic reaction を伴ってくる膠芽腫は画像診断された時点で旺盛な浸潤能を有す前述した抗 IDH 1/2 抗体を用いた免疫染色で TI における腫瘍細胞が正常脳のどこに浸潤していても不思議ではる浸潤腫瘍細胞を標識し TI における腫瘍細胞の浸潤ない 1992 年に

4 T T T TI TI TI Fig 3 Histopathological findings of brain localized glioma interface Localized glioma implies radiologically localized Microscopically, the TI of these tumors demonstrates the infiltrating tumor cells in the adjacent brain tissue Pilocytic astrocytoma Pleomorphic xanthoastrocytoma Ganglioglioma T tumor, TI brain tumor interface 2 浸潤性低悪性度グリオーマ整する GS をもつ astrocyte の反応こそがてんかん病態低悪性度グリオーマの浸潤パターンを示す特徴的な組の発生に関与すると考えている6 実際近年の研究の織構築として Scherer s secondary structure が知られてい進歩により TI におけるグルタミン酸濃度は oligo- る TI における血管周囲集積 perivascular accumula- dendroglioma で astrocytoma に比較して極端に高く17 そ tion astrocytoma に多い神経細胞周囲集積 perineuro- れが本腫瘍で腫瘍関連てんかんの頻度が高いことと関連軟膜下集積 nal satellitosis oligodendroglioma に多いしているとの報告が多い subpial accumulation oligodendroglioma に多いなどが特徴的でさらに病歴が長引くと脳表のくも膜増殖によ 3 浸潤性高悪性度グリオーマる間質線維化反応 desmoplastic reaction を伴ってくる膠芽腫は画像診断された時点で旺盛な浸潤能を有す前述した抗 IDH 1/2 抗体を用いた免疫染色で TI における腫瘍細胞が正常脳のどこに浸潤していても不思議ではる浸潤腫瘍細胞を標識し TI における腫瘍細胞の浸潤ない 1992 年に Wilson31 が未治療のまま亡くなった膠芽パターンを明瞭に知ることができる Fig 4 腫患者の剖検脳を徹底的に検索した論文がまさにこの strocytoma 細胞は皮質および白質に指向性なく浸潤事実を示している画像診断で描出された直径 4 cm の腫している皮質浸潤部においては血管周囲性に島状に瘍塊はすべての細胞が腫瘍細胞でその症例の全膠芽浸潤または個々の細胞が無秩序に皮質白質に浸潤し腫細胞の 92 が存在した腫瘍塊の周辺 2 cm の領域にてくる皮質 TI における神経細胞形態は比較的保たは 1 10 の細胞密度で腫瘍細胞が存在し 6 の腫瘍細胞れ反応性 astrocyte が豊富に出現しているが浸潤さらに周辺 4 cm の領域はつまり 99 個 Oligodendroglioma 細胞は皮質指向性が強い特に神経の正常細胞と 1 個の腫瘍細胞が存在し全部で全腫瘍細細胞親和性が高くその浸潤部では前述の perineuronal 胞の 18 が存在していたと報告したすなわち腫瘍塊 satellitosis が目立ち腫瘍細胞に取り囲まれた神経細胞の周囲 2 cm までの領域を切除すれば 98 の腫瘍細胞を形態は傷害される腫瘍はその細胞数を徐々に減らしな 4 cm までの領域を切除すれば 998 の腫瘍細胞を理論上がらも皮質表面にまで達し subpial accumulation を呈すは摘出できるとしたもちろん正常脳保護の観点からるその TI においては反応性 gliosis も伴うもののはこの議論には無理があるが膠芽腫の浸潤を理解する astrocytoma のそれに比して豊富ではない Fig 5 には重要な知見であるさらに Wilson は残りの 02 の筆者は正常 astrocyte に特異的に存在するグルタミン腫瘍細胞は distant cell として遠隔部位へすでに進展し合成酵素 glutamine synthetase GS の脳病変におけるていると述べたこれこそが膠芽腫の手術が治癒切除に態様を長年研究している低悪性度グリオーマの TI なり得ない論拠となっている 1 における神経細胞傷害度が興奮性アミノ酸であるグル膠芽腫の 9 割は IDH 1/2 野生型であるため前述したタミン酸放出の多寡に関連しグルタミン酸を制御調 IDH 1/2 抗体で腫瘍細胞をラベルすることが困難であ 478 脳外誌 29 巻 7 号 2020 年 7 月

D Fig 4 Secondary structures of Sherer s Subpial accumulation Perineuronal satellitosis Perivascular aggregation D

sodium を投与後に腫細胞マーカーである Ki 67 の免疫染色で大まかに評価し瘍細胞の蛍光をコンパクトな蛍光顕微鏡を用いて術中にていることが多い Fig 6 にまれな IDH 1 変異を有す評価する方法を開発している2

の存在を認めており改めて膠芽腫細胞とは明らかな境で簡便に細胞周期を評価し得る flow cytometer を用いた界浸潤先端を有さずかぎりなく浸潤していること浸潤細胞評価が行われており形態的解析ではないものを認識させられるの

中でも腫瘍細胞選択的に集積するといっても過言ではないいかにして摘出の限界点を決考えられている光感受性物質を用いて評価することを試定するかを世界の研究者は日々探索しているみた報告が多い 5 aminolevulinic acid の投与により

5 D Fig 4 Secondary structures of Sherer s Subpial accumulation Perineuronal satellitosis Perivascular aggregation D Desmoplastic reaction りその浸潤に典型的なパターンも乏しいため TI のし瞬時に腫瘍細胞の有無を術中に評価する方法も報告形態的評価はきわめて難しく P53 変異タンパクか増殖されている29 著者は talaporfin sodium を投与後に腫細胞マーカーである Ki 67 の免疫染色で大まかに評価し瘍細胞の蛍光をコンパクトな蛍光顕微鏡を用いて術中にていることが多い Fig 6 にまれな IDH 1 変異を有す評価する方法を開発している2 術者が自らの目で蛍る例と IDH 1 野生型の膠芽腫例の浸潤像を示すいず光陽性腫瘍細胞を同定しながら手術を進めるという斬れの症例においても摘出したすべての切片で膠芽腫細胞新な方法として注目されているまた近年では短時間の存在を認めており改めて膠芽腫細胞とは明らかな境で簡便に細胞周期を評価し得る flow cytometer を用いた界浸潤先端を有さずかぎりなく浸潤していること浸潤細胞評価が行われており形態的解析ではないものを認識させられるのグリオーマの浸潤先端を評価する方法論として報告膠芽腫の浸潤先端を手術中に見極め手術摘出上のナされている23 ビゲーションとなり得るような方法論の開発を多くの研膠芽腫の TI の評価は困難でありその境界はないと究者が図ってきた中でも腫瘍細胞選択的に集積するといっても過言ではないいかにして摘出の限界点を決考えられている光感受性物質を用いて評価することを試定するかを世界の研究者は日々探索しているみた報告が多い 5 aminolevulinic acid の投与によりまず肉眼的に腫瘍境界を予測同部の protoporphyrin IX 波転移性脳腫瘍の TI 長のスペクトル解析で検索する方法論が多く報告されている25 近年ではそのスペクトルパターンを I で解析筆者が若き術者であったとき指導医は転移性脳腫瘍 Jpn J Neurosurg VOL 29 NO

D E F G H Fig 5 Histopathological findings of

low grade glioma ase of a 32 year old female

cortex D ase of a 37 year old male patient

demonstrates the infiltrating growth into

resonance imaging MRI coronal FLIR image

TI, D nti IDH 1 antibody R132H immunostaining

F H&E staining 100 of the TI G, H nti IDH 1

glioblastoma ase of a 38 year old female

pathological findings of the TI demonstrate

distant cortex D ase of a 49 year old male

diffuse infiltrating tumor cells into the

MRI axial T1WI with gadolinium enhancement D

200, adjacent cortex 200, distant cortex D

enhancement F H nti ki 67 MI1 immunostaining

6 D E F G H Fig 5 Histopathological findings of the brain tumor interface TI of the diffuse low grade glioma ase of a 32 year old female patient left frontal lobe diffuse oligodendroglioma demonstrates the infiltrating growth into the adjacent brain cortex D ase of a 37 year old male patient left frontal diffuse astrocytoma E demonstrates the infiltrating growth into adjacent edematous white matter F H Magnetic resonance imaging MRI coronal FLIR image Hematoxylin & eosin H&E staining 100 of the TI, D nti IDH 1 antibody R132H immunostaining of the TI 100 D 200, E MRI coronal FLIR image F H&E staining 100 of the TI G, H nti IDH 1 antibody R132H immunostaining of the TI G 100 H 20, D E F G H Fig 6 Histopathological findings of the brain tumor interface TI of glioblastoma ase of a 38 year old female patient with IDH 1 mutant glioblastoma pathological findings of the TI demonstrate diffuse infiltrating tumor cells to the distant cortex D ase of a 49 year old male patient with IDH 1 wild glioblastoma E, pathological findings of the TI demonstrate diffuse infiltrating tumor cells into the distant cortex F H Magnetic resonance imaging MRI axial T1WI with gadolinium enhancement D nti IDH 1 R132H immunostaining of tumor bulk 200, adjacent cortex 200, distant cortex D 200 E MRI axial T1WI with gadolinium enhancement F H nti ki 67 MI1 immunostaining of tumor bulk F 200, adjacent cortex G 200, distant cortex H 脳外誌 29 巻 7 号 2020 年 7 月

7 TI microscopic TI 3 2 cm 5 mm TI aumert 3 TI melanoma mm 5 L protoporphyrin IX Yagi 26 TI mm range mm TI 3 5 mm TI Siam 22 TI strand with cohort type cohort single cell mini sphere type single angio cooption type angio cooption 3 melanoma angio cooption type cohort type single type single cell type erghoff 4 microscopic Siam 22 cooption type single cohort 450 m TI Fig 7 TI mm melanoma 髄膜腫の TI leptomeninges Nakasu 14 TI Type 4 collagen leptomeninges WHO2007 grade grade brain invasion Grade WHO2016 brain invasion grade 18 brain invasion Jenkinson 9 TI TI brain invasion rain invasion 18 TI Nakasu 14 leptomeninges Jpn J Neurosurg VOL 29 NO

D Histopathological findings of the brain tumor interface TI of metastatic brain tumor The metastatic brain cancer demonstrates several pattern of infiltration No infiltration,

infiltration, H&E staining of the metastatic carcinoma from lung 200 D ngio cooption and single cell type infiltration H&E staining of the metastatic melanoma from skin 400 Fig 7 られ決して

顕著であり免疫担当細胞も多数反応している Fig 8 を予測する試みが多く報告されており TI を意識した Spille らは自験 467 例の髄膜腫のうち 32 例 7 に 24 髄膜腫の摘出への工夫がなされてきている brain invasion を認め男性例に有意に多く組織学的に grade Ⅱと診断した 60 例中 31 例 52 に brain

核小体の明瞭化パターンのないパターン gliosis の面が形成されていることが多い脳実質の長期壊死の存在のうち 3 つ以上が揃えば可能であり決し圧迫による虚血や鬱血への反応として主として astro- て brain invasion は必須ではない彼らは再発や予後を左 cyte が反応してくるのであるが長期の反応により非常右するのは brain

8 D Histopathological findings of the brain tumor interface TI of metastatic brain tumor The metastatic brain cancer demonstrates several pattern of infiltration No infiltration, hematoxylin & eosin H&E staining of the metastatic carcinoma from lung 200 ngio cooption type infiltration, H&E staining of the metastatic carcinoma from lung 200 Strand with cohort type infiltration, H&E staining of the metastatic carcinoma from lung 200 D ngio cooption and single cell type infiltration H&E staining of the metastatic melanoma from skin 400 Fig 7 られ決して brain invasion ありと評価すべきではない的なものとは思えないその評価は GFP 免疫染色との組み合わせでわかりやす近年では術前の MRI 撮像の工夫7 27 や術中の 5 L く invasion がある場合には reactive astrocyte の増生がを用いた蛍光診断30 により microscopic な brain invasion 顕著であり免疫担当細胞も多数反応している Fig 8 を予測する試みが多く報告されており TI を意識した Spille らは自験 467 例の髄膜腫のうち 32 例 7 に 24 髄膜腫の摘出への工夫がなされてきている brain invasion を認め男性例に有意に多く組織学的に grade Ⅱと診断した 60 例中 31 例 52 に brain invasion その他の脳腫瘍の TI を認めたと述べている Grade Ⅱと診断するには brain invasion がなくても高倍率視野 10 カ所で 4 個以上の核分 Slow growing な良性の髄外腫瘍たとえば頭蓋咽頭裂像副次所見として細胞密度の高さ N/ 比の高い小腫血管芽腫や髄膜腫においてはその TI の脳に硬い細胞の集簇核小体の明瞭化パターンのないパターン gliosis の面が形成されていることが多い脳実質の長期壊死の存在のうち 3 つ以上が揃えば可能であり決し圧迫による虚血や鬱血への反応として主として astro- て brain invasion は必須ではない彼らは再発や予後を左 cyte が反応してくるのであるが長期の反応により非常右するのは brain invasion の有無より分裂像や細胞のに硬い線維性基質となりその中間系 filament の変性産異型性のほうが重要と述べているがそれは周囲の脳実物である Rosenthal fiber を伴ってくる組織学的に pilo- 質まで拡大摘出を図った場合にいえることであり普遍 cytic astrocytoma の構築に類似することから piloid glio- 482 脳外誌 29 巻 7 号 2020 年 7 月

D Fig 8 Histopathological findings of the brain tumor interface TI of meningioma The grade 1 meningioma demonstrates the leptomeningeal fibrous membrane, arrows on

protrusion of tumor cells infiltrating underlying brain parenchyma, without an intervening layer of leptomeninges The infiltrating tumor tissues with layer of

Grade 2, atypical meningioma 200 を達成すべく日々自らの外科技術を磨くべきである sis と呼ばれる8 頭蓋咽頭腫の摘出においてはこの piloid gliosis の面本稿で述べた TI の病理は画像や術中所見では知り得を剝離面として切除していくことが多いがカリフラ

は悪性形質をもたないかぎり正常脳が厚いバリアをる作って自らを守っている TI の病理を知ることは同部における腫瘍と脳が織りなす微小環境を知り脳浮腫病態や腫瘍関連てんかんまとめ病態の理解を高めるまた手術戦略を立てるうえで有脳腫瘍に対峙したとき脳腫瘍外科医が常に目指すも用な情報となり

9 D Fig 8 Histopathological findings of the brain tumor interface TI of meningioma The grade 1 meningioma demonstrates the leptomeningeal fibrous membrane, arrows on the TI The histopathological findings of brain invasion indicate the malignant feature of the meningioma rain invasion need to demonstrates the irregular, tongue like protrusion of tumor cells infiltrating underlying brain parenchyma, without an intervening layer of leptomeninges The infiltrating tumor tissues with layer of leptomeninges, arrows does not mean brain invasion Grade 1, meningothelial meningioma 200 Grade 1, meningothelial meningioma 200 Grade 2, atypical meningioma 100 D Grade 2, atypical meningioma 200 を達成すべく日々自らの外科技術を磨くべきである sis と呼ばれる8 頭蓋咽頭腫の摘出においてはこの piloid gliosis の面本稿で述べた TI の病理は画像や術中所見では知り得を剝離面として切除していくことが多いがカリフラない腫瘍細胞の浸潤先端真の境界を知るうえで多ワー状に歪な形態を示す腫瘍の場合は視床下部に不整くの示唆を与え得たと考えたい髄内腫瘍はその grade に食い込んでおりこの厚い gliosis を追って摘出するに応じた多寡はあっても常に浸潤性であり髄外腫瘍と正常視床下部を損傷するリスクがあり注意を要すは悪性形質をもたないかぎり正常脳が厚いバリアをる作って自らを守っている TI の病理を知ることは同部における腫瘍と脳が織りなす微小環境を知り脳浮腫病態や腫瘍関連てんかんまとめ病態の理解を高めるまた手術戦略を立てるうえで有脳腫瘍に対峙したとき脳腫瘍外科医が常に目指すも用な情報となり残存腫瘍細胞に対する局所療法や分子のは maximum safe resection であるではそれぞれ標的療法新たな放射線治療などの開発において多大の腫瘍にとってなにが maximum resection なのかわれな臨床的示唆を与え得るものと考えるわれはすべての腫瘍の摘出限界を知るべきでありそれ Jpn J Neurosurg VOL 29 NO

10 文献 1 rain Nerve pp aumert G, Rutten I, Dehing Oberije, Twijnstra, Dirx MJ, Debougnoux Huppertz RM, Lambin P, Kubat pathology based substrate for target definition in radiosurgery of brain metastasis Int J Radiat Oncol iol Phys , erghoff S, Rajky O, Winkler F, artsch R, Furtner J, Hainfellner J, Goodman SL, Weller M, Schittenhelm J, Preusser M Invasion patterns in brain metastases of solid cancers Neuro Oncol , amelo Piragua S, Jansen M, Ganguly, Kim J, Louis DN, Nutt L Mutant IDH1 specific immunohistochemistry distinguishes diffuse astrocytoma from astrocytosis cta Neuropathol , Eid T, ehar K, Dhaher R, umanglag V, Lee TSW Roles of glutamine synthetase inhibition in epilepsy Neurochem Res , Enokizono M, Morikawa M, Matsuo T, Hayashi T, Horie N, Honda S, Ideguchi R, Nagata I, Uetani M The rim pattern of meningioma on 3D FLIR imaging orrelation with tumor brain adhesion and histological grading Magn Reson Med Sci , Grattarola FR Piloid gliosis a histological study J Neuropathol Exp Neurol , Jenkinson MD, Santarius T, Zadeh G, ldape KD typical meningioma is it time to standardize surgical sampling techniques? Neuro Oncol , Kocher M, Soffietti R, bacioglu U, Villa S, Fauchon F, aumert G, Fariselli L, Tzuk Shina T, Kortmann RD, arrie, en Hassel M, Kouri M, Valeinis E, van den erge D, ollette S, ollette L, Meuller RP djuvant whole brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases results of the EORT study J lin Oncol , Komohara Y, Horlad H, Ohnishi K, Fujiwara Y, ai, Nakagawa T, Suzu S, Nakamura H, Kuratsu J, Takeya M Importance of direct macrophage tumor cell interaction on progression of human glioma ancer Sci , Matrix metalloprotease rain Tumor Pathol 22 suppl Nakasu S, Fukami T, Jito J, Matsuda M Microscopic anatomy of the brain meningioma interface rain Tumor Pathol , No Shinkei Geka Metastatic brain tumors No Shinkei Geka Neal, Moffat, Stein JM, Nanga RPR, Desmond P, Shinohara RT, Hariharan H, Glarin R, Drummond K, Morokoff, Kwan P, Reddy R, O brien TJ, Davis K Glutamate weighted imaging contrast in gliomas with 7 tesla magnetic resonance imaging NeuroImage lin , Perry, Stafford SL, Scheithauer W, Suman VJ, Lohse M Meningioma grading an analysis of histologic parameters m J Surg Pathol , Quail DF, Joyce J The microenvironment landscape of brain tumors ancer ell , Rivera Zengotita M, Yachinis T Gliosis versus glioma? don t grade until you know dv nat Pathol , Rodrigues FJ, Giannini Diagnostic neuropathology of tumors of the central nervous system Handbook lin Neurol , Siam L, leckmann, haung HN, Mohr, Klemm F, arrantes Freer, lazquez R, Wolff H, Lüke F, Rohde V, Stadelmann, Pukrop T The metastatic infiltration at the metastasis brain parenchyma interface is very heterogeneous and has a significant impact on survival in a prospective study Oncotarget , Shioyama T, Muragaki Y, Maruyama T, Komori T, Iseki H Intraoperative flow cytometry analysis of glioma tissue for rapid determination of tumor presence and its histological grade linical article J Neurosurg , Spille D, Heß K, Sauerland, Sanai N, Stummer W, Paulus W, rokinkel rain invasion in meningiomas incidence and correlations with clinical variables and prognosis World Neurosurg , Stummer W, Tonn J, Goetz, Ullrich W, Stepp H, ink, Pietsch T, Pichlmeier U 5 aminolevulinic acid derived tumor fluorescence The diagnostic accuracy of visible fluorescence qualities as corroborated by spectrometry and histology and postoperative imaging Neurosurgery , Yagi R, Kawabata S, Ikeda N, Nonoguchi N, Furuse M, Katayama Y, Kajimoto Y, Kuroiwa T Intraoperative 5 aminolevulinic acid induced photodynamic diagnosis of metastatic brain tumors with histopathological analysis World J Surgl Oncol , Yin Z, Hughes JD, Trzasko JD, Glaser KJ, Manduca, Van Gompel J, Link MJ, Romano, Ehman R, HustoI J 3rd Slip interface imaging based on MR elastography preoperative predicts meningioma brain adhesion J Magn Reson Imaging , Yoo H, Kim YZ, Nam H, Shin SH, Yang HS, Lee JS, Zo JI, Lee SH Reduced local recurrence of a single brain metastasis through microscopic total resection J Neurosurg , Wei L, Fujita Y, Sanai N, Liu JT Toward quantitative neurosurgical guidance with high resolution microscopy of 5 aminolevulinic acid induced protoporphyrin Front Oncol 9 592, Wilbers E, Hargus G, Wölfer J, Stummer W Usefulness of 5 L Glioran derived PPIX fluorescence for demonstrating the extent of infiltration in atypical meningioma cta Neurochir Wien , Wilson Glioblastoma the past, the present and the future lin Neurosurg ,

11 要旨 rain tumor interface Make the invisible visible brain tumor interface TI TI TI TI maximum safe resection 脳外誌 29: ,2020 Jpn J Neurosurg VOL 29 NO

( 様式甲 5) 学位論文内容の要旨論文提出者氏名論文審査担当者主査教授大道正英髙橋優子副査副査教授教授岡田仁克辻求副査教授瀧内比呂也主論文題名 Versican G1 and G3 domains are upregulated and latent trans

( 様式甲 5) 学位論文内容の要旨論文提出者氏名論文審査担当者主査教授大道正英髙橋優子副査副査教授教授岡田仁克辻求副査教授瀧内比呂也主論文題名 Versican G1 and G3 domains are upregulated and latent trans ( 様式甲 5) 学位論文内容の要旨論文提出者氏名論文審査担当者主査大道正英髙橋優子副査副査岡田仁克辻求副査瀧内比呂也主論文題名 Versican G1 and G3 domains are upregulated and latent transforming growth factor- binding protein-4 is downregulated in breast