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つねたけおいもり
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1 The Journal of the Department of Social Welfare, Kansai University of Social Welfare No.13, pp 原著肝性脳症における肝予備機能と神経生理学的検査の関連について Neurophysiological study on hepatic encephalopathy correlation with clinical assessment 高森信岳要約 : 肝性脳症 (HE) は, 肝機能障害に関連し意識障害をはじめ多彩な精神症状を呈する. 臨床的に脳症を有する 15 例 ( 平均年齢 64.7 歳 ) について, 肝機能を含む血液性化学検査, 神経生理学的検査として脳波, 機械的刺激による体性感覚誘発電位 (SER), 事象関連電位である聴性 P300 を測定し検討を行った.HE では脳波異常を 15 例中 10 例認めた.SER では全例異常所見であった.P300 では 15 例中 12 例の異常所見を認めた. 血中アンモニア値と神経生理学的検査の乖離を認めた.SER は刺激に対する大脳の反応性を意味するので HE ではこれらの機能の低下が示唆される.P300 は認知情報処理機能を反映すると考えられるので HE 認知情報処理機能の低下が示唆される. 今回の検討では HE において大脳の刺激反応性と認知情報処理機能はパラレルの関係ではなかった. 脳波に代表される脳全体の機能は脳波の背景徐波の状態であり, 刺激に対しての反応も低下しているが高次な機能である課題遂行時には覚醒水準が上昇し P300 が維持できている段階と理解できる.HE の脳機能を検討するために生理的覚醒水準を考慮し, 脳機能障害を評価することが必要であると考えられた. Key Words: 肝性脳症脳波体性感覚誘発電位, 事象関連電位 Child - Turcotte 分類 1. はじめに身体障害者福祉法で重篤な肝機能障害は身体障害として位置付けられ, 認定基準が定められた. 1 肝機能障害者において意識障害を合併すると症状は重篤とされる. 肝性脳症 (HE) は, 肝機能障害に関連し意識障害をはじめ多彩な精神症状を呈する. 意識障害の早期発見については症状をコントロールするためにも必要とされる. 19,20 肝硬変において 30 ~ 80% の割合で潜在性脳症が検出される. 2~3 顕性 HE と潜在性 HE の発生機序は同様なものと考えられる. 4~8 肝硬変の 30 ~ 50% は顕性脳症に移行する. 9 HE の病態は興奮性神経伝達物質と抑制性神経伝達物質のインバランスと星状膠細胞と神経細胞が障害されるために生ずる神経機能障害と捉えられる. 10 脳機能の判定には MRI 11,12,PET 13 などの画像診断も有用である. 脳波検査は,MRI,PET に比較して大規模な設備は不要で時間的分解能が高い. 事象関連電位 (Electroencephalographic event related potential ; ERP) は, 外界の刺激に対して, 被験者が何らかの精神 2009 年 12 月 2 日受付 / 2010 年 1 月 20 日受理 Nobutaka TAKAMORI 関西福祉大学社会福祉学部作業を行う際に, 刺激に対する知覚, 認知, 運動反応にともなって, 背景脳波上に出現する微細な脳電位の総称である. 事象関連電位は, 選択的注意力と密接に関与し, 近年, 注意力の維持に支障をきたす統合失調症や各種認知症, パニック障害, うつ病などの指標として臨床応用されている. 17,18,39,40,41 一方, 機械的刺激による体性感覚誘発電位 (SER) は大脳の刺激反応性の指標とされる. 17,18,38 私はこれまで HE について, 神経生理学的指標を用いて検討してきた. 36,37 しかし, その発現機序について十分に解明されているとは言えない. 今回の検討では, HE における刺激に対する大脳の反応性や認知情報機能を客観的に評価するために脳波,SER, 事象関連電位 ( 聴性 P300) を測定した. Table. 1 Clinical Features of Controls and Patients Underlying liver disease Patient No Age Hepatitis Cirrhosis HCC Control ± HE ±

社会福祉学部研究紀要第 13 号 Table. 2 Clinical and Biochemical features of HE study subjects Bilirubin (total,mg/dl) Albumin (g/dl) Ammonia( μ g/dl) Ascites present Plt CTC Score 1.91 ± 2.41 3.31 ± 0.67 93.

検査施行にあたって全対象者からインフォームドコンセントが得られた. 肝機能の評価として Child - Turcotte 分類 (CTC) を用 14 ~ 15 いた. 肝予備能分類として従来から CTC は世界的に汎用されている.

2 社会福祉学部研究紀要第 13 号 Table. 2 Clinical and Biochemical features of HE study subjects Bilirubin (total,mg/dl) Albumin (g/dl) Ammonia( μ g/dl) Ascites present Plt CTC Score 1.91 ± ± ± / ± ± 2.26 対象と方法対象は, 肝機能障害に関連して意識障害を発症した 15 例 ( 平均 64.7 ± 6.1 歳 ) であり,C 型慢性肝炎 3 名肝硬変 7 名肝細胞癌が5 名である.( 表 1) 対照群は, 精神神経学的に異常の認められない 50 歳以上の健康者 51 名 ( 平均 64.6 ± 7.6 歳 ) である. 検査施行にあたって全対象者からインフォームドコンセントが得られた. 肝機能の評価として Child - Turcotte 分類 (CTC) を用 14 ~ 15 いた. 肝予備能分類として従来から CTC は世界的に汎用されている. この分類の優れた点は特別な負荷試験を必要とせず, 基本的な臨床症状と血液検査から得られる昏睡度, ビリルビン値, アルブミン値, 腹水, 栄養状態の5 項目につき得点化し各得点を加算した総合点により半定量的に評価したものである. 点数により5~6 点を A 群 ( 肝予備能良好 ), 7~9 点を B 群 ( 肝予備能中等度 ), 10 ~ 15 点を C 群 ( 肝予備能重度 ) と判定される.( 表 2) 神経生理学的検査として, 脳波, 機械的刺激による体性感覚誘発電位 (SER), 事象関連電位 ( 聴性 P300) を測定した.P300 の記録については Odd-Ball 課題を用いた. 標的刺激 (2KHz), 標準刺激 (1KHz) を1 対 4 の頻度で呈示し, 標的刺激が出現すれば速やかにボタン押しを行う課題である. 記録部位は,Fz,Cz,Pz で基準電極は両耳朶連結基準電極で時定数 1.0Sec, フィルター Hz, 分析時間 1Sec, サンプリング周波数は 256Hz, 平均加算は 30 回である.P300 のデータ解析については頂点の同定, 計測については Pz の記録の刺激から潜時および極性から,N100,P200,N200,P300 を同定し潜時を測定した. 得られた頂点潜時より N100- P200,P200-N200 および N200-P300 間潜時を算出した. アーチファクト除去については 100 μ V を超える眼球運動などのアーチファクトの混入を認めた試行は加算より除外した.SER の記録については片側第 2 指基部手掌側に小型圧力変換器を用いて軽い接触叩打刺激を与えることにより記録した. 記録部位 : 対側知覚領に相当する頭皮上 (Vertex より左右側方 7cm, 後方 2cm), 基準電極は両耳朶連結基準電極で時定数 0.3sec, フィルターは 1000Hz, 分析時間は 250msec, サンプリング周波数 256Hz, 平均加算回数は 30 回,SER のデータ解析については左側および右側の手掌刺激から潜時および極性から SER の4 頂点 P2 N2 P3 N3 の各潜時を同定し潜時を測定した. 左右刺激の平均を頂点潜時とした. 統計解析については P300,SER の群間比較については Wilcoxon rank sum test, 有意水準は P<0.001, SER と CTC との相関については回帰分析, 有意水準は P<0.05 で行った. Table. 3 The mean latencies of SER and P300 for HE and control SER P2 N2 P3 N3 HE(N=15) 30.5 ± ± ± 7.6* 80.5±7.8*** control(n=51) 28.6 ± ± ± ± 4.3 P300 N100 P200 N200 P300 HE(N=15) 99.7 ± ± ±34.3*** 418.5±52.8*** control(n=51) 97.5 ± ± ± ± 30.0 Date are expressed as mean ±SD(msec) *P<0.05 ***P<

3 肝性脳症における肝予備機能と神経生理学的検査の関連について Table. 4 Comparison of Ammonia,Electroenchepalographs, and Somatosensory Evoked Response in the Assessment of liver dysfunction Ammonia EEGs SERs P300s CTCclassA 3/4(75%) 3/4(75%) 4/4(100%) 3/4(75%) CTCclassB 3/8(37.5%) 5/8(62.5%) 8/8(100%) 7/8(87.5%) CTCclassC 1/3(33.3%) 2/3(66.7%) 3/3(100%) 2/3(66.7%) 7/15(46.7%) 10/15(66.7%) 15/15(100%) 12/15(80%) ての結果として血中アンモニア値の異常は 46.7%, 脳波異常が 66.7%,SER は 100%,P300 については 80% の異常を認めた.HE において SER の異常検出率が 100% であるので, 肝機能の重症度である CTC の得点と SER の N3 頂点潜時の比較検討を行った.CTC の得点と SER の N3 頂点潜時の間にはパラレルな関係があった. ( 図 3) 結果 HE における SER,P300 の結果を示す.( 表 3) SER の結果では,P3,N3 頂点潜時の有意な延長を認めた. 特に N3 頂点潜時については 80.5 ± 7.8 と対象群と比較して有意な延長を認めた.( 図 1)SER については大脳の刺激反応性を反映していると考えられる. 16 HE では大脳の刺激反応性の低下が示唆される. P300 の結果では N200,P300 の潜時延長を認めた.( 表 3,Fig. 2) P300 については認知情報処理機能を反映していると考えられる.HE では認知情報処理機能の障害が示唆される. 肝機能の評価と脳波,SER,P300 の結果を示す.( 表 4) CTC によって肝機能の状態が分類される.CTC A 群ついては軽度の障害と判定される.CTC A 群では,4 例中 3 例に血中アンモニア値の異常を認めた. 脳波異常については4 例中 3 例,SER の異常については全例について異常を認めた.CTC B 群については中等度の障害と判定される.CTC B 群では血中アンモニア値の異常が8 例中 3 例, 脳波異常が8 例中 5 例,SER は全例異常を認めた.P300 については 8 例中 7 例に異常を認めた. 肝機能障害が重度と判定される CTC C 群では血中アンモニア値の異常は3 例中 1 例, 脳波異常が3 例中 2 例,SER は全例異常を認めた. P300 については3 例中 2 例に異常を認めた. 全体とし考察 HE の定義の問題肝疾患では肝機能障害が重篤になると様々な精神神経症状が起こることが多い. 肝機能障害に伴っておこる精神神経症状は, いわゆる肝性昏睡も含め HE と呼ばれる.HE の診断には, 臨床的には意識障害の出現, 肝機能障害の有無, 血中アンモニア値により診断されることが多い.HE の病態については脳波によって把握される. 19 HE の発現機序については数多くの研究報告があるが, 不明な点が多い. アンモニア中毒因子と肝不全因子が関与していると考えられる. 20 アンモニアは内因性のタンパク質, アミノ酸分解や腸管内のタンパク質から生成され, 肝硬変では肝臓でのアンモニア除去の低下や筋肉での代謝の減少が関連していると考えられる. 臨床的には血中アンモニア濃度の上昇が認められ脳内レベルも上昇している. アンモニアの脳内代謝率は亢進し, 血液脳関門でのアンモニア透過性が増加する. その結果, アンモニアの直接作用, 間接的影響でアストロサイトが障害されグリア症が生じ神経伝達物質のバランスや神経細胞機能に影響を及ぼすと考えられる. 10 前述したように HE の発現機序についてはアンモニアの関与が疑われる. 今回の検討では 15 例中 7 例に血中アンモニア値の上昇を認めた. 臨床的には意識障害があり血中アンモニアが高値であれば HE と診断されるが血中アンモニアが上昇していないケースがあるので注意を要する.CTC が中等度, 重度にかかわらず血中アンモニアの異常を示さないケースがあった. これは, アミノ酸の補正療法が実施されていてアンモニアのコントロールが良好であることが考えられる. しかし SER の異常所見を認めるため大脳の刺激反応性の低下が示唆される.HE における意識障害の原因は末梢でのアンモニア濃度だけでは説明がつかない. 34 岡崎らは HE における血中 ADAMTS13( 止血因子である von Willebrand 因子を特異的に切断する酵素 ) とアンモニア動態を比較しており意識障害の成因については ADAMTS13 測定の有用性を報告している

4 社会福祉学部研究紀要第 13 号 HE ではグルタミン酸,GABA/ ベンゾジアゼピン, ドパミン, ノルアドレナリン, セロトニンの異常が指摘されている. 21 HE の臨床所見として羽ばたき振戦を含む不随意運動を認める. これは大脳基底核を中心とした神経伝達経路の障害によるものと推察されドパミン代謝の変化が疑われる. 22 HE の重症度と SER,P300 の関連について HE では全例に SER の潜時延長を認めたことから刺激に対する大脳の反応性は低下している.CTC と SER N3 頂点潜時の成績とはパラレルな関係を認めた. 肝機能の重篤度と大脳の刺激反応性とは関連性が高く HE の重篤度の評価に SER は有用であると考えられる. 電気刺激による体性感覚誘発電位での研究報告では中潜時成分 ( 今回の検討での N3 頂点潜時 ) の潜時延長が昏睡度と相関する点で今回の検討と一致する. 23,24 一方, CTC が軽度, 中等度であっても P300 が延長している群がある. 肝機能の重症度と P300 潜時は一致しないものの肝硬変における意識障害の検出, 早期発見については有用なツールと考えられる. 25 ~ 32 CTC と P300 の結果については, 関連がなかった.Hollerbach らの報告でも潜在性脳症の検出では P300 は有用であるが, 肝機能の重篤度と P300 の成績での関連はない. 33 高次な機能である課題遂行時には覚醒水準が上昇し P300 が維持できている段階と理解できる. 今回の検討において HE では SER,P300 潜時が有意に延長する.SER は刺激に対する大脳の反応性を意味するので HE ではこれらの機能の低下が示唆される. P300 は認知情報処理機能を反映すると考えられるので HE 認知情報処理機能の低下が示唆される. また,HE においては大脳の刺激反応性と認知情報処理機能はパラレルの関係ではなかった. 脳波に代表される脳全体の機能は脳波の背景徐波の状態で刺激に対しての反応も低下しているが, 高次な機能である課題遂行時には覚醒水準が上昇し P300 が維持できている段階と理解できる.HE の脳機能を検討するために生理的覚醒水準を考慮し, 脳機能障害を評価することが必要と考えられた.HE における認知情報処理機能と肝機能の重篤度はパラレルな関係でないので注意を要する. 参考文献 1) 厚生労働省 : 肝機能障害の評価に関する検討会報告書 ) Rikkers L,Jenko P,Rudman D,Freides : Subclinical hepatic encephalopathy: detection, prevalence, and relationship to nitrogen metabolism.d.gastroenterology,75(3); 462-9, ) Saxena N, Bhatia M, Joshi YK, Garg PK, Tandon RK. : Auditory P300 event-related potentials and number connection test for evaluation of subclinical hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis of the liver: a follow-up study. J Gastroenterol Hepatol,16(3); 322-7, ) Sharma P, Sharma BC, Puri V, Sarin SK. : Minimal hepatic encephalopathy in patients with extrahepatic portal vein obstruction. Am J Gastroenterol, 103(6); , ) Balata S, Olde Damink SW, Ferguson K. et.al : Induced hyperammonemia alters neuropsychology, brain MR spectroscopy and magnetization transfer in cirrhosis. Hepatology,37(4); 931-9, ) Córdoba J, Alonso J, Rovira A, et.al : The development of low-grade cerebral edema in cirrhosis is supported by the evolution of H-magnetic resonance abnormalities after liver transplantation. J Hepatol, 35; , ) Lockwood AH, Yap EW, Wong WH. : Cerebral ammonia metabolism in patients with severe liver disease and minimal hepatic encephalopathy. J Cereb Blood Flow Metab, 11(2); , ) Kale RA, Gupta RK, Saraswat VA, et.al : Demonstration of interstitial cerebral edema with diffusion tensor MR imaging in type C hepatic encephalopathy.hepatology, 43; , ) Amodio P, Del Piccolo F, Pettenò E, et.al : Prevalence and prognostic value of quantified electroencephalogram (EEG)alterations in cirrhotic patients.j Hepatol, 35(1); 37-45, ) Sheila Sherlock : Diseases of the liver and biliary system 11th edition Blackwell Publishing, Oxford 11) Rovira A, Alonso J, Córdoba J. : MR imaging findings in hepatic encephalopathy. AJNR Am J Neuroradiol, 29(9); , ) Taylor-Robinson SD, Buckley C, Changani KK, Hodgson 116

5 肝性脳症における肝予備機能と神経生理学的検査の関連について HJ, Bell JD. : Cerebral proton and phosphorus-31 magnetic resonance spectroscopy inpatients with subclinical hepatic encephalopathy.liver, 19; , ) Iversen P, Sørensen M, Bak LK, et.al : Low cerebral oxygen consumption and blood flow in patients with cirrhosis and an acute episode of hepatic encephalopathy. Gastroenterology, 136; , ) Child C, Turcotte J. : Prognostic value of Child-Turcotte criteria in medically treated cirrhosis. The Liver and Portal Hypertension. Philadelphia,PA: WB Saunders; ) Christensen E, Schlichting P, Fauerholdt L, et.al : Prognostic value of Child-Turcotte criteria in medically treated cirrhosis. Hepatology, 4; 430-5, ) Goff GD, Matsumiya Y, Allison T, Goff WR. : The scalp topography of human somatosensory and auditory evoked potentials Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 42 ; 57-76, ) 藤本修, 大田義隆角典哲ほか : 体性感覚誘発電位 (SER) と P300 の関連について臨床脳波, 33 ; , ) 角典哲南野壽重藤本修ほか : 健常者および軽度老人性痴呆と老年期うつ病の体性感覚誘発電位 (SER) と事象関連電位 (P300) の関連について. 脳波と筋電図, 19; , ) 持田智 : 肝性昏睡の病態と治療. ICU と CCU, 31; ) 白木亮 : 肝性脳症. 肝胆膵, 54; , ) Albrecht J, Jones EA. : Hepatic encephalopathy: molecular mechanisms underlying the clinical syndrome. J Neurol Sci, 170(2); ) 肝硬変における脳内ドパミン受容体動態. NMCC 共同利用研究成果論文集, ; 39-42, ) Yang SS, Chu NS, Liaw YF. : Somatosensory evoked potentials in hepatic encephalopathy. Gastroenterology, 89 ; , ) Kullmann F, Hollerbach S, Holstege A, Schölmerich J. : liver. Neurol India, 49 ; 350-4, ) Davies MG, Rowan MJ, MacMathuna P, et.al : The auditory P300 event-related potential: an objective marker of the encephalopathy of chronic liver disease. Hepatology, ; , ) Weissenborn K, Scholz M, Hinrichs H, et.al : Neurophysiological assessment of early hepatic encephalopathy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol,75 (4); , ) Kügler CF, Lotterer E, Petter J, et.al : Visual eventrelated P300 potentials in early portosystemic encephalopathy Gastroenterology, 103; , ) Gallai V, Alberti A, Balò S, et.al : Cognitive event-related potential in hepatic encephalopathy Acta Neurol Scand, 91(5); , ) Hollerbach S, Kullmann F, Fründ R, et.al : Auditory event-related cerebral potentials (P300)in hepatic encephalopathy--topographic distribution and correlation with clinical and psychometric assessment. Hepatogastroenterology, 44 ; , ) Saxena N, Bhatia M, Joshi YK, Garg PK, et.al : Electrophysiological and neuropsychological tests for the diagnosis of subclinical hepatic encephalopathy and prediction of overt encephalopathy Liver,22(3); , ) Ciećko-Michalska I, Senderecka M, Szewczyk J, et.al : Event-related cerebral potentials for the diagnosis of subclinical hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis.adv Med Sci, 51; , ) Hollerbach S, Kullmann F, Fründ R, Lock G, et.al : Auditory event-related cerebral potentials (P300)in hepatic encephalopathy-topographic distribution and correlation with clinical and psychometric assessment. Hepatogastroenterology, 44 ; , ) 松岡貴子落合里衣小出綾香ほか : 劇症肝炎の血漿アンモニア値と脳波および意識レベルの乖離について. 臨床脳波, 49; , ) 岡崎智治福武朋子徳永由里 : 肝性脳症における血中 Subclinical hepatic encephalopathy: the diagnostic value ADAMTS13 の動態肝性脳症の重症化因子としての意 of evoked potentials. J Hepatol, 22 ; , ) Sexena N, Bhatia M, Yoshi YK, Garg PK, Tandon RK. : Utility of P300 auditory event related potential in detecting cognitive dysfunction in patients with cirrhosis of the 義. 医学検査, 57; 468, ) 高森信岳藤本修角典哲ほか : 肝性脳症の神経生理学的検討体性感覚誘発電位 (SER), 事象関連電位 (P300) を用いて臨床脳波, 39 ; ,

6 社会福祉学部研究紀要第 13 号 37) Takamori N, Fujimoto O, Hayami D, et.al : Neurophysiological study on hepatic encephalopathy 脳 21, 1 ; ) 大田義隆南野壽重藤本修ほか : 体性感覚誘発電位に関する研究 ( 第 5 報 ) 睡眠の SER に及ぼす影響大阪府立公衛研所報精神衛生偏 17; 1-8, ) T a g u c h i S, F u j i m o t o O, T a k a m o r i N, e t. a l : Neurophysiological evaluation of Late Paraphrenia Compariision with chronic Shizophrenia and Dementia of the Alzheimer type Pyschogeriatatrics ; ) Hanatani T, Sumi N, Taguchi S, et.al : Event-related potentials in panic disorder and generalized anxiety disorder. Psychiatry Clin Neurosci. 59:83-88, ) 花谷隆志近藤真前高森信岳ほか : 職場不適応症の治療神経症水準患者の自己心理学的疾病モデル住友病院医学雑誌

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H29_第40集_大和証券_研究業績_C本文_p indd 慢性腎臓病 (CKD) における危険因子としての食後高血糖の検討独立行政法人国立病院機構千葉東病院臨床研究部糖尿病研究室長関直人はじめに 1. 研究の背景慢性腎臓病 (CKD) は動脈硬化腎機能低下末期腎不全心血管イベントなどの危険因子であることが報告されている (1) 一方で食後高血糖もまた動脈硬化心血管イベントの危険因子であることが報告されている (2) 食後高血糖の検出には持続血糖モニタリング