日本内科学会雑誌第107巻第5号

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ゆずさももき
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1 トピックス Ⅱ. 各論慢性腎臓病とプロトンポンプ阻害薬要旨プロトンポンプ阻害薬 (proton pump inhibitor:) は, さまざまな上部消化管疾患の治療成績の大幅な向上に寄与した薬剤であり, 現在, 臨床現場で広く使用されている. ただ近年, プロトンポンプ阻害薬と腎機能低下の関連が報告されており, 本稿では, それらについて概説する. プロトンポンプ阻害薬は, 稀に急性間質性腎炎を起こす可能性があることが報告されている. また, 大規模な観察研究において, 腎機能低下との関連の可能性も指摘されている. ただし, そのリスクがプロトンポンプ阻害薬の有するベネフィットを上回るものかどうかは定かではなく, 漫然と使用している場合には, 必要性を見直す必要があると考えられる. 後藤俊介日内会誌 107:872~877,2018 Key words プロトンポンプ阻害薬, 急性間質性腎炎, 急性腎障害, 慢性腎臓病はじめにプロトンポンプ阻害薬 (proton pump inhibitor:) は, 消化性潰瘍や胃食道逆流症 (gastroesophageal reflux disease:gerd) の治療において広く使用されている薬である. 木下らの総 1) 説によると, もともとこれらの病気に対してさまざまな酸分泌抑制薬が用いられていたが, 1980 年代に登場したH2 受容体拮抗薬により, 治療成績は大幅に向上した. しかし, 日中の酸分泌抑制力の低下, 長期服用における耐性発現効果減弱, せん妄や認知機能低下の発現, 腎機能低下例での減量の必要性といった問題点も有していた.1991 年から本邦でも使用できるようになったは強力な酸分泌抑制作用を有し, 肝代謝のため腎機能低下例にも用いやすく, 効果減弱といったことも克服しており, 効果発現がやや遅いことを除けばH2 受容体拮抗薬の有するいくつかの問題点を大幅に改善した薬剤であった. その優れた特性からさまざまな上部消化管疾患の治療に用いられ,GERDや低用量アスピリン及び非ステロイド性抗炎症薬 (non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs) による潰瘍の再発予防において長期投与もされるようになった. このように,はさまざまな上部消化管疾患の治療効果を劇的に改善させた薬剤ではあるが, 長期投与例が増加するにつれ, 合併症についても指摘されるようになり, その1 つとして腎機能に対する影響も指摘されている. 神戸大学大学院医学研究科腎臓内科 / 腎血液浄化センター Medication Control in Nephrology Field: Remarkable Points. Topics:II. Detailed exposition;6. Chronic kidney disease and proton pump inhibitor. Shunsuke Goto:Division of Nephrology and Kidney Center, Kobe University Graduate School of Medicine, Japan. 872 日本内科学会雑誌 107 巻 5 号

2 特集腎疾患領域における薬剤管理今注目されるポイント表 1 による急性間質性腎炎の症例集積研究 ( 文献 3 4 より ) Geevasinga N ら 3) Simpson IJ ら 4) 症例数国オーストラリアニュージーランド投与から発症までの期間平均 11 週 (3~24 週 ) 10 日 ~18 カ月性別男 8, 女 10 男 8, 女 7 年齢中央値 74 歳 (49~89 歳 ) 中央値 75 歳 (55~86 歳 ) 腎機能の推移症状検査データその他治療前 egfr:37±10 治療前平均 Cr:0.94 mg/dl 腎機能悪化時 egfr:10±5 腎機能悪化時平均 Cr:4.43 mg/dl 中止 6 か月後の egfr の改善中止後平均 Cr:1.57 mg/dl 治療前 80% 以上 :15 例中 9 例 (60%) ( 中止後 3~18 カ月 ) 治療前 50% 以上 :15 例中 12 例 (80%) 倦怠感や悪心 :39% 体重減少 :22% 等尿中好酸球陽性 :61% 貧血 :89% CRP 上昇 :78% 発熱悪寒 :27% 症状なし :73% CRP 上昇 :80%( 平均 8.1 mg/dl) 血沈上昇 :73%( 平均 85 mm/h) 1 例は誤って再投与し, 再度腎機能悪化. 2 例は増量時に発症. 慢性腎臓病患者では, 腎機能の低下に伴い, 虚血性心疾患等の心血管合併症が増加するため, 低用量アスピリンを使用することが健常者に比べて多く, そのため, 潰瘍の予防のために酸分泌抑制薬をすることも多いと思われる. 前述のように,H2 受容体拮抗薬は腎機能低下例では用いにくいため, 必然的にが用いられることになる. 本稿では,と腎機能との関連を中心に解説する. 1.と間質性腎炎が急性間質性腎炎を起こすことを述べた症例報告が1992 年に発表された 2). その後, さまざまな論文でと急性間質性腎炎との関連が報告されるようになった. そのなかで,18 例及び15 例の症例集積研究が報告されており 3,4), それぞれの特徴を表 1 にまとめた. 開始から急性間質性腎炎発症までの期間は10 日から最長 18カ月であった. ほとんどの症例での中止により腎機能は改善したが, 完全回復には至っていないものが多かった. 症状としては, 尿毒症と思われる悪心倦怠感や急性のアレルギー反応と思われる発熱悪寒があるが, 症状がないものもある. 検査データとしては, CRP(C-reactive protein) 上昇を約 80% に認め, 平均 8.1 mg/dlまで上昇していた. により急性間質性腎炎が起こる頻度については, ニュージーランドからの論文では, 対象となった地域のの処方数から, 頻度は10 万人年あたり8 例 (95% 信頼区間 2.6~18.7) と 5,6) 推測している. また, 後に紹介する観察研究でも10 万人年あたり11.98 例,32 例となっており, 稀と思われる. ただし, 米国のMayo Clinic 7) からの報告では,1993~2011 年に腎生検で診断された薬剤性の急性間質性腎炎 95 例の原因の内訳では,1 位が抗生物質 (49%),2 位が (14%), 3 位がNSAIDs(11%) であり, 副作用の 1 つとして頭に入れておく必要があると思われる. 2.と腎機能低下の大規模臨床研究近年, さまざまな大規模のデータベースを用日本内科学会雑誌 107 巻 5 号 873

3 トピックス Ⅱ. 各論表 2 による腎機能低下について検討した症例対照研究筆者年国症例対照要因オッズ比 Leonard 8) 2012 イギリス Klepser 9) 2013 米国 Blank 5) ニュージーランド Arora 10) 2016 米国 Peng 11) 台湾 Hung 12) 2017 台湾急性間質性腎炎 (N=68) 急性腎障害 (N=27,982) 急性腎障害 (N=854) を現在使用 (N=242) 慢性腎臓病 (N=19,311) 末期腎不全 (N=3,808) 慢性腎臓病 (N=16,704) 急性間質性腎炎なし (N=3,347) 急性腎障害なし (N=1,323,850) 急性腎障害なし (N=3,289) を過去に使用 (N=204) 慢性腎臓病なし (N=57,151) 末期腎不全なし (N=3,808) 慢性腎臓病なし (N=16,704) 3.20(0.80~12.79) 急性間質性腎炎 1.05(0.97~1.14) 1.72(1.27~2.32) 5.16(2.21~12.05) 1.10(1.05~1.16) 1.88(1.71~2.06) 1.42(1.35~1.49) 1 使用者または使用歴のあるものが対象. 急性間質性腎炎を発症した 1 例に対し生年月日, 年齢をマッチさせた 10 例を選び, この研究の対象集団としている. 2 腎臓病のある患者が対象. 症例対照研究は症例と対照での要因の差があるかを検討する研究. 例えば, 一番上の研究では, 急性間質性腎炎を発症した患者 ( 症例 ) としていない患者 ( 対照 ) において, の服用のオッズ比を調べると 3.20(0.80~12.79) で, 急性間質性腎炎を発症した患者の方がの服用が多い傾向にはあるが, 統計学的に有意とはいえないということになる. : プロトンポンプ阻害薬い,と腎機能との関連を検討した研究が報告されている. 文献検索の結果, 大規模データベースを用いた11 論文を見つけることができた 5,6,8~16). このうち最も古い論文が2012 年で, 7 つの論文が2016 年及び2017 年に発表されたものであり,と腎機能との関連について最近注目されていることがわかる. この11の論文は全て観察研究で, 残念ながら介入研究はない. これらの論文を大きく症例対照研究とコホート研究に分けて解説する. 1) 症例対照研究と腎機能との関連を検討したもののうち, 症例対照研究についてまとめたものを表 2 に示す. 症例対照研究は2 つの要因の関連を調べるにあたって, 症例と対照を選び, その群間で要因に差があるかどうかを調べる研究である. 今回の場合であれば, 多くの研究で腎臓病 ( 急性間質性腎炎, 急性腎障害, 慢性腎臓病, 末期腎不全等 ) を起こした症例に対し, 対照としてそれらの腎臓病を起こしていない症例を選び,の使用の差について検討している. 結果 8) としては,Leonardらの報告では有意差はついていないが, 残りの研究では, 腎臓病のない患者に比べて, 使用のオッズ比が高いという結果になっている. この症例対照研究については, 研究にかかる費用や労力が比較的少なくて済むため, 関連を検討するために初期に行う研究としては適していると思われるが, いくつか問題点もある. 例えば, 症例対照研究は内服の有無で2 群に分け, 腎臓病の発生割合を比較しているわけではないため, 実際にの使用によって腎臓病のリスクがどの程度高まるかは計算できない. 他にもさまざまな問題点はあるが, このような問題点のいくつかを解決するためには, コホート研究で検討する必要がある. 2) コホート研究と腎機能との関連を検討したもののう 874 日本内科学会雑誌 107 巻 5 号

4 特集腎疾患領域における薬剤管理今注目されるポイント表 3 による腎機能低下について検討したコホート研究筆者年国症例数 Antoniou 6) 2015 カナダ Lazarus 13) 米国 Lazarus 13) 米国 Xie 14) 2016 米国 Lee 15) 米国 :290,592 非使用者 :290,592 急性腎障害 :358 H2RA:1,053 非使用者 :9,734 慢性腎臓病 :332 H2RA:956 非使用者 :9,204 :16,900 H2RA:6,640 非使用者 :225,221 :173,321 H2RA:20,270 :3,725 非使用者 :10,528 Klatte 16) 2017 スウェーデン :105,305 H2RA:9,578 コントロール群非使用者非使用者非使用者 H2RA 非使用者ハザード比 2.52(2.27~2.79) 急性間質性腎炎 : 3.00(1.47~6.14) 群での発生率 (1,000 人年あたり ) 急性間質性腎炎 : (1.22~2.21) 1.50(1.14~1.96)? (1.05~2.40) 1.39(1.01~1.91) 1.31(1.22~1.42) 1.17(1.12~1.23)? (1.13~1.48) 1.29(1.19~1.40) 1.28(1.23~1.34) 末期腎不全 : 1.96(1.21~3.18) 1.02(0.91~1.13) 1.30(1.00~1.69) 末期腎不全 : 2.40(0.76~7.58) 36.8 末期腎不全 :0.41? 3.60 末期腎不全 : AtherosclerosisRiskinCommunitiesstudy( 上 ) と GeisingerHealthSystem( 下 ) と 2 つのコホート研究が 1 つの論文に記載されている. 2 集中治療室に入室した患者が対象. そのため,1,000 人あたりの発症率は報告されていないが, 群では 3,725 例中 747 例 (20%) で急性腎障害を発症. : プロトンポンプ阻害薬,H2RA:H2 受容体拮抗薬ち, コホート研究についてまとめたものを表 3 に示す. コホート研究では, 疾患を発症する可能性のあるものを対象に, ある因子の有無等で群分けして疾患の発症割合を比較することで, ある因子と疾患との関連を調べることができる. 今回の場合であれば, 使用者とそうでないもの ( 非使用者やH2 受容体拮抗薬使用者 ) を比較し, さまざまな腎臓病の発症割合を比較している. 結果としては, 多くの研究において, を使用している場合の方がそうでない場合に比べ, 腎臓病を発生するハザード比が高いという結果となった.Leeらの集中治療室に入室し 15) た患者を対象とした研究では有意な差はでなかったが, 集中治療室に入室した患者に対象を限定しており, また急性腎障害についても入室後 7 日以内での急性腎障害の発症となっている. それに加え,とH2 受容体拮抗薬の群分けも入院前内服で群分けされており, 他の研究とは結果が異なった可能性が考えられる. コホート研究は, 症例対照研究と比べて費用や労力がかかるが,による腎臓病発症のリスクを計算することはできる. ただし,を処方日本内科学会雑誌 107 巻 5 号 875

5 トピックス Ⅱ. 各論するかどうかについては個々の医師に委ねられており, それが腎臓病発症に関連があれば交絡因子となり得る. そのような交絡因子も測定していれば調整可能であり, 実際にさまざまな交絡因子の調整後もは腎臓病発症と有意な関連があるとされているが, 調整されていないものの影響は否定できない. 3. と腎機能低下の機序についてが腎機能低下をなぜ引き起こすかについては, いくつかの機序が考えられているが, 現時点で確定的な見解はない. 例えば, 急性間質性腎炎は完全に回復しないことがあり, また, 急性腎障害は慢性腎臓病のリスクといわれているため, 急性間質性腎炎を起こすことが慢性腎臓病のリスクにもなっている可能性がある. また, 軽度の間質性腎炎が気づかれずに起きている可能性もある. それ以外にが低マグネシウム血症を起こす可能性や腸内細菌叢の変化を来たす可能性,asymmetric dimethylarginine (ADMA) という血管内皮機能に関わる因子を上昇させる可能性等が考えられ, それが腎機能低下につながるかもしれないとも考えられている. また近年, により膠原線維性大腸炎 (collagenous colitis) による慢性下痢を起こすことが指摘されており, 下痢による脱水が腎機能低下のリスクになる可能性もある. 4. と腎機能低下との関連についてどう考えるべきかさて, と腎機能低下との関連について述べたが, これに対してどのように対応すべきであろうか. 現時点ではさまざまな意見があり, 恐らく統一的な見解はないと思われる. そのため, 筆者の個人的な意見となるが, まず, 頻度は少ないものの, では急性間質性腎炎を起こす可能性があり, また, 腎臓病は特に軽度であれば症状がないことが多いため, 定期的な腎機能の測定は必要と考える. ただ,GERD での長期投与等の使用についてはしっかりとしたエビデンスがあり, また, 腎臓病とのエビデンスについては全て観察研究からの報告で因果関係について確定的な見解はない. さらに, リスクもそれほど高くないため, 現時点では適切に使用されているを中止すべきというものではないと考えられる. これらの観察研究を統合したメタアナリシス 17~19) も報告され, と腎機能低下との関連が示されているが, メタアナリシスはさまざまな研究を統合することで統計学的なパワーを上げることができる, 異なる結果の出ている論文を統合し 1 つの結論を導くことができるといったメリットはあるが, コホート研究の箇所で挙げた限界を克服できたわけではない. また, 慢性腎臓病患者への投与についても, 研究報告数は少ないものの, 腎臓病患者を対象とした場合にリスクが大幅に上がるというわけでもないため 10), 控えるべきとまではいえないと思われる. ただ, は高い安全性のため, 漫然と投与されている場合もあり, 必要性を考慮して投与すべきと考えられる. おわりにと腎機能低下との関連について概説した. により, さまざまな上部消化管疾患の治療成績が向上したのは事実であるため, そのベネフィットを上回るほどの腎機能低下のリスクは現時点では定かではないと思われる. ただ, 漫然とが投与されていることがあるため, 現在投与されている薬の必要性について改めて検討することが大切であると思われる. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 本論文発表内容に関連して特に申告なし 876 日本内科学会雑誌 107 巻 5 号

6 特集腎疾患領域における薬剤管理今注目されるポイント文献 1 ) 木下芳一 : 高齢化社会と - 適切な酸分泌のコントロールを求めて -.Prog Med 37 : 91 99, ) Ruffenach SJ, et al : Acute interstitial nephritis due to omeprazole. Am J Med 93 : , ) Geevasinga N, et al : Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis. Clin Gastroenterol Hepatol 4 : , ) Simpson IJ, et al : Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis : report and analysis of 15 cases. Nephrology(Carlton)11 : , ) Blank ML, et al : A nationwide nested case-control study indicates an increased risk of acute interstitial nephritis with proton pump inhibitor use. Kidney Int 86 : , ) Antoniou T, et al : Proton pump inhibitors and the risk of acute kidney injury in older patients : a population-based cohort study. CMAJ Open 3 : E , ) Muriithi AK, et al : Biopsy-proven acute interstitial nephritis, : a case series. Am J Kidney Dis 64 : , ) Leonard CE, et al : Proton pump inhibitors and traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of acute interstitial nephritis and acute kidney injury. Pharmacoepidemiol Drug Saf 21 : , ) Klepser DG, et al : Proton pump inhibitors and acute kidney injury : a nested case-control study. BMC Nephrol 14 : 150, )Arora P, et al : Proton pump inhibitors are associated with increased risk of development of chronic kidney disease. BMC Nephrol 17 : 112, )Peng YC, et al : Association Between the Use of Proton Pump Inhibitors and the Risk of ESRD in Renal Diseases : A Population-Based, Case-Control Study. Medicine(Baltimore)95 : e3363, )Hung SC, et al : Using proton pump inhibitors correlates with an increased risk of chronic kidney disease : a nationwide database-derived case-controlled study. Fam Pract 2017(in press). 13)Lazarus B, et al : Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney Disease. JAMA Intern Med 176 : , )Xie Y, et al : Proton Pump Inhibitors and Risk of Incident CKD and Progression to ESRD. J Am Soc Nephrol 27 : , )Lee J, et al : Proton Pump Inhibitors Are Not Associated With Acute Kidney Injury in Critical Illness. J Clin Pharmacol 56 : , )Klatte DCF, et al : Association Between Proton Pump Inhibitor Use and Risk of Progression of Chronic Kidney Disease. Gastroenterology 153 : , )Wijarnpreecha K, et al : Associations of Proton-Pump Inhibitors and H2 Receptor Antagonists with Chronic Kidney Disease : A Meta-Analysis. Dig Dis Sci 62 : , )Nochaiwong S, et al : The association between proton pump inhibitor use and the risk of adverse kidney outcomes : a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant(in press)33 : , )Yang Y, et al : Proton-pump inhibitors use, and risk of acute kidney injury : a meta-analysis of observational studies. Drug Des Devel Ther 11 : , 日本内科学会雑誌 107 巻 5 号 877

H29_第40集_大和証券_研究業績_C本文_p indd

H29_第40集_大和証券_研究業績_C本文_p indd 慢性腎臓病 (CKD) における危険因子としての食後高血糖の検討独立行政法人国立病院機構千葉東病院臨床研究部糖尿病研究室長関直人はじめに 1. 研究の背景慢性腎臓病 (CKD) は動脈硬化腎機能低下末期腎不全心血管イベントなどの危険因子であることが報告されている (1) 一方で食後高血糖もまた動脈硬化心血管イベントの危険因子であることが報告されている (2) 食後高血糖の検出には持続血糖モニタリング