CQ5-1 精 神 運 動 興 奮 状 態 に 対 し 推 奨 される 薬 物 療 法 はどれか? 推 奨 統 合 失 調 症 の 精 神 運 動 興 奮 状 態 に 対 する 薬 物 療 法 は, 心 理 的 介 入 や 環 境 調 整 について 十 分 に 検 討 した 上 で, 可 能 な 限

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1 第 5 章 その 他 リカバリーを 目 指 す 統 合 失 調 症 治 療 においては, 精 神 病 症 状 以 外 にも 注 意 すべき 病 態 が 存 在 する 精 神 運 動 興 奮, 緊 張 病, 抑 うつ, 水 中 毒, 認 知 機 能 障 害 などは, 生 活 の 質 (Quality Of Life: QOL)を 低 下 させ,リカバリーの 阻 害 要 因 となり 得 る そして,これまでの 章 で 取 り 上 げた 抗 精 神 病 薬 療 法 とは 異 なる 対 応 が 必 要 とされる また, 抗 精 神 病 薬 療 法 中 に 生 じ る 錐 体 外 路 症 状 や 悪 性 症 候 群, 体 重 増 加 は 薬 物 療 法 の 継 続 と 関 係 するため 対 応 が 必 要 とな る これらの 病 態 には, 薬 物 療 法 以 外 の 包 括 的 治 療 が 必 要 であるが, 本 ガイドラインにお いては, 薬 物 療 法 について 述 べる また, 本 章 で 取 り 扱 う 病 態 に 関 する 無 作 為 化 比 較 試 験 (Randomized Controlled Trial: RCT)によるエビデンスは 乏 しい したがって, 本 ガイドラインにおいては,RCT のみな らず,ケースシリーズや 観 察 研 究 などを 検 討 に 加 えて 推 奨 レベルを 決 定 した これにより エビデンスの 乏 しい 病 態 に 対 しても 臨 床 場 面 で 役 立 つことを 目 指 して 作 成 した

2 CQ5-1 精 神 運 動 興 奮 状 態 に 対 し 推 奨 される 薬 物 療 法 はどれか? 推 奨 統 合 失 調 症 の 精 神 運 動 興 奮 状 態 に 対 する 薬 物 療 法 は, 心 理 的 介 入 や 環 境 調 整 について 十 分 に 検 討 した 上 で, 可 能 な 限 り 患 者 との 意 思 疎 通 をはかり, 経 口 投 与 を 最 優 先 に 行 うよう 努 めることを 推 奨 する(1D) 経 口 投 与 アリピプラゾール,オランザピン,リスペリドンの 投 与 が 望 ましい(2D) 筋 肉 注 射 オランザピンを 推 奨 し(1D),ハロペリドールは 単 独 で 使 用 しないことが 望 ましく(2C), エビデンスがあるが 適 応 を 有 さないハロペリドール+プロメタジン(プロメタジン 注 射 製 剤 が 適 応 外 ),ミダゾラムについては 推 奨 なしとする(いずれも 推 奨 なし C) 静 脈 注 射 ハロペリドールを 使 用 することが 望 ましく(2D),エビデンスがあるが 適 応 を 有 さないフ ルニトラゼパムの 注 射 製 剤 については 推 奨 なしとする( 推 奨 なし D) 薬 物 療 法 が 奏 功 しない 場 合 は, 電 気 けいれん 療 法 (Electroconvulsive Therapy:ECT) の 導 入 を 検 討 することが 望 ましい(2D) 解 説 精 神 運 動 興 奮 状 態 は 行 動 や 感 情 が 極 度 に 亢 進 した 状 態 であり, 迅 速 な 改 善 が 求 められる が,このような 状 況 の 患 者 に 対 するプラセボ 対 照 試 験 は 少 ない よって 本 項 では 単 盲 検 試 験, 観 察 研 究,コホート 研 究,さらに 統 合 失 調 症 の 周 辺 疾 患 や 気 分 障 害 が 含 まれた 試 験 の 結 果 も 参 照 し, 経 口 投 与 は 24 時 間 後, 筋 肉 注 射 ( 以 下, 筋 注 )は 2 時 間 後 の 精 神 症 状 の 改 善 を 主 要 評 価 項 目 とした 投 与 経 路 の 違 いによる 差 異 を 主 要 評 価 項 目 として 検 討 された 研 究 はないが, 先 行 するガ イドラインにおいては, 精 神 運 動 興 奮 状 態 の 患 者 や 治 療 に 抵 抗 のある 患 者 に 対 しても, 心 理 的 介 入 や 環 境 調 整 についても 十 分 に 検 討 し, 可 能 な 限 り 意 思 疎 通 をはかったのちに 協 力 が 得 られれば,まず 最 小 限 の 用 量 から 経 口 投 与 を 行 うことが 推 奨 されている 1-3) 経 口 投 与 については, 第 二 世 代 抗 精 神 病 薬 (Second Generation Antipsychotics:SGAs)の 有 効 性 を 中 心 に 検 討 された 13 試 験 を 参 照 した 4-16) 検 討 された 薬 剤 と 初 回 投 与 量 は,アリピプラ ゾール(10~20 mg)が 2 試 験 12, 13),ハロペリドール(5~15 mg)が 7 試 験 4, 6, 8, 9, 14-16),オ

3 ランザピン(10~20 mg)が 8 試 験 6-11, 15, 16),クエチアピン(100~800 mg)が 2 試 験 5, 15), リスペリドン(2~6 mg)が 5 試 験 あり 4, 7, 14, 15, 17),Positive and Negative Syndrome Scale Excited Component(PANSS-EC),Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)などの 評 価 でいずれも 精 神 症 状 の 改 善 を 認 めたが,24 時 間 以 内 に 評 価 が 行 われたものは 9 試 験 であ った 4-9, 12, 14, 16) クエチアピンについては 症 例 が 20 例 と 少 なく 初 回 の 投 与 量 が 100 mg 以 上 であるものと 5), 評 価 が 72 時 間 後 で 初 回 投 与 量 が 300~800 mgであるものであった 15) 以 上 より, 薬 剤 間 の 差 異 は 明 らかではないものの,アリピプラゾール,ハロペリドール,オ ランザピン,リスペリドンは 国 内 の 初 回 投 与 量 の 推 奨 用 量 を 含 み,24 時 間 以 内 に 精 神 症 状 の 改 善 をもたらす 弱 いエビデンスがある(D) 有 害 事 象 については,ハロペリドールは 他 剤 と 比 較 して 錐 体 外 路 症 状 が 多 かった 4, 6, 10, 15) (D) また, 精 神 科 救 急 における 液 剤, 口 腔 内 崩 壊 錠 の 利 便 性 を 指 摘 するエキスパートオピニオンは 存 在 するが 18), 剤 形 による 優 位 性 を 示 すエビデンスは 得 られなかった 筋 注 について 検 討 された 試 験 では,いずれの 試 験 においても 概 ね PANSS-EC,BPRS な どの 評 価 で 改 善 を 認 めている 4, 8, 9, 14, 17, 19-32) ハロペリドール 筋 注 は,32 試 験 を 対 象 とした メタ 解 析 においてプラセボに 比 して 有 効 性 が 認 められた(C) しかし,プラセボと 比 較 し て, 錐 体 外 路 症 状 に 対 する 抗 パーキンソン 薬 の 使 用 頻 度 が 高 く(D),オランザピンの 筋 注 よりも 運 動 機 能 障 害 が 生 じやすい 傾 向 があり(D),ハロペリドール+プロメタジンの 筋 注 よ りも 急 性 ジストニアが 多 かったことが 報 告 されている 29) (C) オランザピン 筋 注 は,ハロ ペリドール 筋 注 との 比 較 において 同 等 以 上 の 改 善 を 認 め 8, 9, 20-23, 27, 28, 31, 32) (D), 錐 体 外 路 症 状 や QT 延 長 が 少 なく 9, 23, 27, 28, 31, 32) (D),うち 1 件 の RCT では 効 果 発 現 が 早 かった 32) (D) ハロペリドール+プロメタジンの 筋 注 については, 臨 床 的 で 信 頼 性 の 高 い 4 件 の 大 規 模 RCT を 基 にメタ 解 析 が 行 われ 25),これによるとハロペリドール(5~10 mg)+プロメタジ ン(25~50 mg)の 筋 注 は,ミダゾラム(7.5~15 mg) 筋 注 に 比 べ 2 時 間 後 の 有 効 性 はほぼ 同 等 であるが 効 果 発 現 の 速 さで 劣 り,ミダゾラムでは 1 例 呼 吸 抑 制 がみられたこと 17),ロラ ゼパム(~4 mg) 筋 注 よりも 有 効 性 に 優 れていたこと 19),ハロペリドール(5~10 mg) 筋 注 よりも 有 効 性, 忍 容 性 ともに 優 れ, 効 果 発 現 が 早 く,ハロペリドール 筋 注 で 急 性 ジストニ アが 多 かったこと 26) (C),オランザピン(5~10 mg) 筋 注 との 比 較 では 2 時 間 後 の 有 効 性 は 同 等 で, 副 作 用 の 差 はなく,その 後 の 効 果 の 持 続 性 に 優 れていたこと 30) (C)が 報 告 され ている(なお,ハロペリドールとプロメタジンの 注 射 製 剤 は 混 ぜると 混 濁 するため 混 注 は 不 可 33)) ただし, 国 内 ではプロメタジンの 注 射 製 剤,ミダゾラムは 統 合 失 調 症 の 適 応 を 有 していない ビペリデンは 急 性 ジストニアをはじめとした 錐 体 外 路 症 状 に 対 する 有 効 性 が あるものの(CQ5-3 参 照 ), 急 性 精 神 運 動 興 奮 に 対 しハロペリドールと 筋 注 で 併 用 した 場 合 における 有 効 性, 有 害 事 象 について 検 討 されたエビデンスがほぼ 存 在 しない ベンゾジア ゼピン 系 薬 剤 の 筋 注 については, 小 規 模 の 試 験 でプラセボよりも 有 効 性 を 示 すものはある ものの, 明 らかな 優 位 性 を 示 すエビデンスは 得 られなかった 34) (C) 静 脈 注 射 ( 以 下, 静 注 )についてはエビデンスがほとんどなく,Hatta らが 行 った 国 内 唯

4 一 の 研 究 成 果 を 参 照 した Hatta らはエキスパートによる 意 見 も 集 約 し, 静 注 は 眠 らせる 必 要 がある 場 合 に 行 うべきとした 上 で,ハロペリドールあるいはフルニトラゼパムを 推 奨 し 18),ハロペリドールを 先 に 静 注 した 方 が 最 終 的 なベンゾジアゼピンの 投 与 量 が 少 なくて 済 む こと 35), 忍 容 性 についてはフルニトラゼパム 静 注 群 あるいはフルニトラゼパム+ハロペリド ールの 静 注 に 比 べフルニトラゼパム 静 注 +レボメプロマジンの 筋 注 は 有 意 に 呼 吸 抑 制 の 発 生 率 が 高 かったこと,フルニトラゼパム+ハロペリドールの 静 注 では,フルニトラゼパム 静 注 よりも 有 意 に QTc が 延 長 したが, 重 篤 な 不 整 脈 は 出 現 しなかったことを 報 告 している 36, 37)(D) ただし, 国 内 ではフルニトラゼパムの 注 射 製 剤 は 統 合 失 調 症 に 対 する 適 応 を 有 さ ない なお, 統 合 失 調 症 に 対 する ECT の 有 効 性 を 検 討 した Pompili らのレビューにおいて, 精 神 運 動 興 奮 状 態 の 患 者 に 対 し ECT は 有 用 な 方 法 であると 述 べられている 38) いずれの 方 法 を 用 いるにしても,これらの 患 者 に 対 し 添 付 文 書 上 の 投 与 量 や 投 与 方 法 で は 対 処 できないこともあるため, 多 くの 例 外 が 起 こりうることを 想 定 しておかなければな らない また, 薬 物 投 与 を 決 定 する 前 に 身 体 的 な 問 題 をスクリーニングすること, 投 与 後 の 身 体 的 モニタリングを 十 分 に 行 うことも 重 要 である 文 献 1)Allen MH, Currier GW, Carpenter D, et al. : The expert consensus guideline series. Treatment of behavioral emergencies. J PsychiatrPract, Suppl 1 : 5-108, )Buchanan RW, Kreyenbuhl J, Kelly DL, et al. : The 2009 schizophrenia PORT psychopharmacological treatment recommendations and summary statements. Schizophr Bull, 36 : 71-93, )Hasan A, Falkai P, Wobrock T, et al. : World federation of societies of biological psychiatry(wfsbp) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 1: update 2012 on the acute treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance. World J Biol Psychiatry, 13 : , )Currier GW, Chou JC, Feifel D, et al. : Acute treatment of psychotic agitation : a randomized comparison of oral treatment with risperidone and lorazepam versus intramuscular treatment with haloperidol and lorazepam. J Clin Psichiatry, 65 : , ) Currier GW, Trenton AJ, Walsh PG, et al. : A pilot, open-label safety study of quetiapine for treatment of moderate psychotic agitation in the emergency setting. J Psychiatr Pract, 12 : , )Escobar R, San L, Perez V, et al. : Effectiveness results of olanzapine in acute psychotic patients with agitation in the emergency room setting : results from NATURA study. Actas Esp Psychiatr, 36 : , 2008

5 7)Hori H, Ueda N, Yoshimura R, et al. : Olanzapine orally disintegrating tablets (Zyprexa Zydis) rapidly improve excitement compornents in acute phase of first-episode schizophrenic patients. World J Biol Psychiatry, 10 : , )Hsu WY, Huanq SS, Lee BS et al. : Comparison of intramuscular olanzapine, orally disintegrating olanzapine tablets, oral risperidone solution, and intramuscular haloperidol in the management of acute agitation in an acute care psychiatric ward in Taiwan. J Clin Psychopharmacol, 30 : , ) Katagiri K, Fujitoshi S, Suzuki T, et al. : A randomized, double-blind, pracebo-controlled study of rapid-acting intramuscular olanzapine in Japanese patients for schizophrenia with acute agitation. BMC psychiatry, 11 : 13-20, )Kinon BJ, Ahl J, Rotelli MD, et al. : Efficacy of accelerated dose titration of olanzapine with adjunctive lorazepam to treat acute agitation in schizophrenia. Am J Em Med, 22 : , ) Kinon BJ, Roychowdhury SM, Milton DR, et al. : Effective resolusion with olanzapine of acute presentation of behavioral agitation and positive psychotic symptoms in schizophrenia. J Clin Psychiatry, 62(Supple 2) : 17-21, )Kinon BJ, Stsuffer VL, Kollack-Walker S, et al. : Olanzapine versus aripiprazole for the treatment of agitation in acutely ill patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol, 28 : , )Marder SR, West B, Lau GS, et al. : Aripiprazole effects in patients with acute schizophrenia experiencing higher or lower Agitation : A Post Hoc Analysis of 4 Randomized-Controlled trials. J Clin Psichiatry, 68 : , )Veser FH, Veser BD, McMullan JT, et al. : Risperidone versus haloperidol, in combination with lorazepam, in the treatment of acute agitation and psychosis : a pilot, randomized, double-blind, pracebo controlled trial. J Psychiatry Pract, 12 : , )Villari V, Rocca P, Fonzo V, et al. : Oral risperidone, olanzapine and quetiapine versus haloperidol in psychotic agitation. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 32 : , )Walther S, Moggi F, Horn H, et al. : Rapid tranquilization of several agitated patients with schizophrenia spectrum disorders : a naturalistic, rater-blinded, randomized, controlled study with oral haloperidol, risperidone, and olanzapine. J Clin Psychopharmacol, 34 : , ) TREC Collaborative Group : Rapid tranquillization for agitated patients in emergency psychiatric room : a randomized trial of midazolam versus haloperidol plus promethazine. BMJ, 327 : , 2003

6 18) 八 田 耕 太 郎 ( 澤 温, 平 田 豊 明 監 修 ): 精 神 科 救 急 医 療 ガイドライン 有 限 会 社 情 報 開 発, 大 阪, )Alexander J, Tharyan P, Adams C, et al. : Rapid tranquillisation of violent or agitated patients in a psychiatric emergency setting. Pragmatic randomised trial of intramuscular lorazepam v. haloperidol plus promethazine. Br J Psychiatry, 85 : 63-69, )Battaglia J, Houston JP, Ahl J, et al. : A post hoc analysis of transitional to oral treatment with olanzapine or haloperidol after 24-hour intramuscular treatment in acutely agitated adult patient with schizophrenia. Clin Ther, 27 : , )Battaglia J, Lindborg SR, Alaka K, et al. : Carming versus sedative effects of intramuscular olanzapine in agitated patients. Am J Em Med, 21 : , ) Breier A, Meehan K, Birkett M, et al. : A double-blind, placebo-controlled dose-response comparison of intramuscular olanzapine and haloperidol in treatment of acute agitataion in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 59 : , )Citrome L. : Comparison of Intramuscular Ziprasidone, Olanzapine, or aripiprazole for agitation : aquantitative review of efficacy and safety. J Clin Psichiatry, 68 : , )Higashima M, Takeda T, Nagasaka T, et al. : Combined therapy with low-potency neuroleptic levomepromazine as an adjunct to haloperidol for agitated patients with acute exacerbation of schizophrenia. Eur psychiatry, 19 : , )Huf G, Alexander J, Allen MH, et al(cochrane schizophrenia group). : Haloperidol plus promethazine for psychosis induced aggression. Cochrane Database Syst Rev, 3 : CD005146, )Huf G, Coutinho ES, Adams CE, et al. : Rapid tranquillisation in psychiatric emergency settings in Brazil : pragmatic randomized controlled trial of intramuscular haloperidol versus intramuscular haloperidol plus promethazine. : BMJ, 335 : 869, )Lindberg SR, Beasly CM, Alaka K, et al. : Effects of intramuscular olanzapine vs. haloperidol and placebo on QTc intervals in acutely agitated patients. Psychiatry Res, 119 : , )Perrin A, Anand E, Dyachkova Y, et al. : A prospective, observational study of the safety and effectiveness of intramusucular psychotropic treatment in acutely agitated patients with schizophrenia and bipolar mania. Eur Psychiatry, 27 : , )Powney MJ, Adams CE, Jones H : Haloperidol for psychosis induced aggression or agitation(rapid tranquillization). Cochrane Database Syst Rev, 11 : CD009377, )RaveendranNS, Tharyan P, Alexander J, et al. : Rapid tranquillisation in psychiatric emergency settings in India : pragmatic randomized controlled trial of intramuscular

7 olanzapine versus intramuscular haloperidol plus promethazine. BMJ, 335 : 865, ) San L, Arranz B, Querejeta I, et al. : A naturalistic multicenter study of intramuscular olanzapine in the treatment of acutely agitated manic or schizophrenic patients. Eur Psychiatry, 21 : , )Wright P, Birkett M, David SR, et al. : Double-blind, placebo-controlled comparison of intramascular olanzapine and intramascular haloperidol in the treatment of acute agitation in Schizophrenia. Am J psychiatry, 158 : , ) 石 本 敬 三 ( 山 口 県 病 院 薬 剤 師 会 注 射 剤 特 別 委 員 会 監 修 ): 注 射 薬 調 剤 監 査 マニュアル 第 4 版,pp5,pp313,エルゼビアジャパン, 東 京, )Gillies D, Sampson S, Beck A, et al(cochrane schizophrenia group). : Benzodiazepine for psychosis induced aggression or agitation. Cochrane Database Syst Rev, 4 : CD003079, )HattaK, Nakamura M, Yoshida K, et al. : A prospective naturalistic multicentre study of intravenous medications in behavioural emergencies : haloperidol versus flunitrazepam. Psychiatry Res, 178 : , )Hatta K, Takahashi T, Nakamura H, et al. : Prolonged upper airway instability in the parenteral use of benzodiazepine with levomepromazine. J Clin Psychopharmacol, 20 : , )Hatta K, Takahashi T, Nakamura H, et al. : The association between intravenous haloperidol and prolonged QT interval. J Clin Psychopharmacol, 21 : , )Pompili M, Lester D, Dominici G, et al. : Indications for electroconvulsive treatment in schizophrenia : A systematic review. Schizophr Res 146, Issue 1-3 : 1-9, 2013

8 CQ5-2 統 合 失 調 症 の 緊 張 病 に 対 し 推 奨 される 治 療 法 はどれか? 推 奨 治 療 介 入 を 行 う 前 に, 器 質 的 な 要 因 の 検 索 や 全 身 状 態 の 改 善 を 行 うことを 推 奨 する(1D) 抗 精 神 病 薬 による 悪 性 症 候 群 の 初 期 症 状 である 可 能 性 を 考 慮 すること, 悪 性 症 候 群 を 疑 った 場 合 には 抗 精 神 病 薬 を 中 止 し, 悪 性 症 候 群 の 治 療 を 最 優 先 に 行 うことを 推 奨 する(1D) 統 合 失 調 症 の 緊 張 病 に 限 定 した 薬 物 療 法 の 有 効 性, 有 害 事 象 については 十 分 なエビデン スが 存 在 しないため, 全 身 状 態 の 変 化 に 十 分 注 意 を 払 いつつ, 通 常 の 統 合 失 調 症 の 治 療 に 準 じた 薬 物 療 法 を 行 うことが 望 ましい(2D) 電 気 けいれん 療 法 (Electroconvulsive Therapy:ECT)は 有 効 性 を 認 めたエビデンスが 存 在 するため, 導 入 を 検 討 することが 望 ましい(2D) 解 説 緊 張 病 とは, 意 識 は 清 明 であるにもかかわらず, 一 切 の 自 発 的 行 動 が 停 止 した 緊 張 病 性 昏 迷 と, 意 志 による 統 制 を 欠 いた 一 貫 性 のない 了 解 不 能 な 興 奮,すなわち 緊 張 病 性 興 奮 を 間 欠 的 に 繰 り 返 す 病 態 であり, 主 として 緊 張 型 統 合 失 調 症 にみられるが, 統 合 失 調 症 以 外 の 精 神 疾 患 においても 出 現 しうる 本 項 は 統 合 失 調 症 の 診 断 を 受 けていることを 前 提 とし ているが, 緊 張 病 に 遭 遇 した 場 合 に, 統 合 失 調 症 であると 断 定 することは 難 しいことに 留 意 する 必 要 がある そして 統 合 失 調 症 であった 場 合 でも 背 景 に 神 経 学 的 疾 患, 内 分 泌 代 謝 疾 患, 感 染 症, 離 脱 症 状, 薬 物 中 毒 など, 器 質 的 な 要 因 が 背 景 に 潜 んでいる 場 合 がある ことを 想 定 しておかなければならない 迅 速 に 行 うことができる 検 査 から 優 先 して 行 い, 可 能 な 限 り 器 質 的 な 要 因 を 検 索 するとともに, 十 分 な 補 液 などによって 全 身 状 態 を 改 善 さ せることが 重 要 である 1) 本 項 については 統 合 失 調 症 のみを 対 象 とした 研 究 は 極 めて 少 ないため, 統 合 失 調 症 を 含 むことを 前 提 に, 周 辺 疾 患 を 含 めた 研 究 も 参 考 にしつつ 推 奨 を 検 討 した 統 合 失 調 症 の 緊 張 病 に 限 定 した 薬 物 療 法 の 有 効 性, 有 害 事 象 についてのエビデンスは, 現 在 のところ 十 分 には 存 在 しない 抗 精 神 病 薬 については, 周 辺 疾 患 を 含 んだ 25 例 の 観 察 研 究 でオランザピン,クエチアピンでは 効 果 が 一 定 せず,アリピプラゾール,リスペリド ン, 第 一 世 代 抗 精 神 病 薬 (first generation antipsychotics:fgas)では 緊 張 病 症 状 の 悪 化, 錐 体 外 路 症 状 の 出 現, 焦 燥 感 の 悪 化 などがみられたという 報 告 がある 2) このように 統 合 失 調 症 以 外 の 疾 患 を 含 む 試 験 においては 抗 精 神 病 薬 によって 悪 化 する 危 険 性 が 示 唆 されてい る(D ) ま た, 抗 精 神 病 薬 に よ る 治 療 に よ っ て 緊 張 病, 昏 迷 状 態 を 呈 す る Neuroleptic-induced catatonia(nic)を 発 症 する 可 能 性 があり,さらに NIC は 悪 性 症 候 群 の 初 期 症 状 である 可 能 性 も 指 摘 されている 3) (D) 以 上 のことから, 統 合 失 調 症 の 緊 張 病 に 遭 遇 した 場 合 は 原 疾 患 によるものであるのか, 薬 物 療 法 による 悪 性 症 候 群 の 初 期 症 状

9 であるのかを 鑑 別 する 必 要 があり, 通 常 の 治 療 を 行 いつつ 全 身 状 態 の 変 化 に 留 意 し, 悪 性 症 候 群 への 発 展 が 疑 われた 場 合 は 直 ちに 悪 性 症 候 群 の 治 療 に 移 行 すべきである(D)( CQ5-7 参 照 ) また, 統 合 失 調 症 あるいは 重 篤 な 精 神 疾 患 における 緊 張 病 状 態 に 対 するベンゾジア ゼピン 系 薬 剤 の 有 効 性 について 検 討 した Cochrane レビューにおいては, 22 の 文 献 を 基 に メタ 解 析 が 行 われているが,プラセボと 比 較 して 優 位 性 は 示 されなかったと 報 告 されてい る 4) さらに, 慢 性 期 の 統 合 失 調 症 における 緊 張 病 についてはプラセボと 差 がみられなかっ たという 報 告 がある 5, 6) (D) 観 察 研 究 においては 改 善 が 示 されたものがあるが, 症 例 数 が 全 般 的 に 少 なく, 対 象 には 統 合 失 調 症 以 外 の 疾 患 が 多 く 含 まれていた 7-13) このように, 緊 張 病 には 多 様 な 病 態 が 含 まれているためベンゾジアゼピン 系 薬 剤 に 対 する 治 療 反 応 性 に 差 異 があることが 予 想 され 14), 統 合 失 調 症 の 緊 張 病 に 対 するベンゾジアゼピン 系 薬 剤 の 有 効 性, 有 害 事 象 について,また 効 果 の 持 続 について 一 定 の 見 解 は 得 られていない ECT については, 統 合 失 調 症 以 外 の 疾 患 も 含 む 緊 張 病 の 270 エピソード,178 例 に 対 す る 治 療 法 について 検 討 したケースシリーズによると,85%の 患 者 に 有 効 であった 15) 統 合 失 調 症 に 対 する ECT の 有 効 性 について 31 の 試 験 を 基 に 検 討 されたシステマティックレビ ューでは, 統 合 失 調 症 のうち, 急 速 な 改 善 が 必 要 となる 緊 張 病, 薬 剤 抵 抗 性, 精 神 運 動 興 奮 状 態 に 対 して 特 に 有 用 な 治 療 であるとされている 16) このレビューに 含 まれる, 統 合 失 調 症 の 緊 張 病 に 対 する ECT の 有 効 性 について 検 討 した 3 つの 研 究 を 精 査 すると,Hatta ら は,50 例 の 統 合 失 調 症 における 緊 張 病 に 対 してロラゼパムを 投 与 し, 無 効 であった 症 例 に 対 し ECT あるいは 向 精 神 薬 の 経 口 投 与 を 行 ったところ,ECT では 全 員 が 改 善 したのに 対 し, 経 口 薬 投 与 ではクロルプロマジン 68%,リスペリドン 26%,ハロペリドール 16%,ベン ゾジアゼピン 系 薬 剤 2%の 改 善 にとどまったこと 17),Phutane らは,202 例 の 統 合 失 調 症 に 対 する ECT の 施 行 理 由 を 検 討 し, 最 多 は 薬 物 療 法 の 効 果 増 強 目 的 であったが, 次 いで 緊 張 病 の 改 善 目 的 が 多 く, 著 明 な 改 善 がみられたこと 18),Thirthalli らは 87 例 の 統 合 失 調 症 に 対 する ECT の 有 効 性 を 検 討 し, 緊 張 病 53 例 は 他 の 34 例 と 比 較 し 改 善 が 早 かったこと 19) を 報 告 している 以 上 より,ECT は 統 合 失 調 症 の 緊 張 病 に 対 して 有 効 と 考 えられる(D) 統 合 失 調 症 における 緊 張 病 は 著 しく QOL を 低 下 させる 病 態 であり, 早 急 な 対 処 が 必 要 で あることに 疑 いはないものの, 治 療 法 についてのエビデンスは 十 分 に 存 在 せず, 現 在 のと ころ 積 極 的 に 推 奨 できる 治 療 法 は 存 在 しない これを 明 らかにするためには, 統 合 失 調 症 における 緊 張 病 に 限 定 したエビデンスの 蓄 積 と 緊 張 病 の 病 態 解 明 がより 進 められる 必 要 が あると 考 えられる 文 献 1) 八 田 耕 太 郎 ( 澤 温, 平 田 豊 明 監 修 ): 精 神 科 救 急 医 療 ガイドライン 有 限 会 社 情 報 開 発, 大 阪,2009 2)England ML, Ongür D, Konopaske GT : Catatonia in psychotic patients : clinical features and treatment response. J Neuropsichiatry Clin Neurosi, 23 : , 2011

10 3 ) Lee WY : Neuroleptic-induced catatonia : Clinical presentation, response to benzodiazepines, and relationship to neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychopharmacol, 30 : 3-10, )Gibson RC, Walcott G : Benzodiazepines for catatonia in people with schizophrenia and other serious mental illness(review). Cochrane Database Syst Rev, 4 : CD006570, )Ungvali GS, Helen FK, Chow LY, et al. : Lorazepam for chronic catatonia : a randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over study. Psychopharmacology, 142 : , )Ungvali GS, Kau LS, Wai-Kwong T, et al. : The pharmacological treatment of catatonia. An overview. Eur Arch Clin Neurosci, 251 : Suppl 1: 31-34, )Bush G, Fink M, Petrides G, et al. : Catatonia.Ⅱ. Treatment with lorazepam and electroconvulsive therapy. Acta Psychoatr Scand, 93 : , )Lee WY, Schwartz DL, Hallmayer J :Catatonia in a psychiatric intensive carefacility : incidence and response to benzodiazepines. Ann Clin Psychiatry, 12 : 89-96, )Rosebush PI, Hirdebrand AM, Furlong BG, et al. : Catatonic syndrome in a general psychiatric inpatient population : frequency, clinical presentation, and response to lorazepam. J Clin Psychiatry, 51 : , )Schmider J, Standhart H, Deuschle M, et al. : A double-blind comparison of lorazepam and oxazepam in psychomotor retardation and mutism. Biol Psychiatry, 46 : , )Tibrewal P, Narayanaswany J, Zutshi A, et al. : Response rate of lorazepam in catantonia : A developing country s perspective. Prog Neuropharmacol Biol psychiatry, 34 : , )Ungvali GS, Leung CM, Wong MK, et al. : Benzodiazepines in the treatment of catatonic syndrome. Acta Psychiatr Scand, 89 : , )Yassa R, Iskander H, Lalines M, et al. : Lorazepam as adjunctive in the treatment of catatonic state : an open clinical trial. J Clin Psychopharmacology, 10 : 66-68, )Weder ND, Muralee S, Penland H, et al. : Catatonia : a review. Ann Clin Psychiatry, 20 : , )Hawkins JM, Archer KJ, Strakowski SM, et al. : Somatic treatment of catatonia. Int J Psychiatry Med, 25 : , )Pompili M, Lester D, Dominici G, et al. : Indications for electroconvulsive treatment in schizophrenia : A systematic review. Schizophr Res 146, Issue 1-3 : 1-9, )Hatta K, Miyagawa K, Ota T, et al. : Maximal response to electroconvulsive therapy for the catatonic symptoms. J ECT, 23 : , 2007

11 18)Phutane VH, Thirthalli J, Muralidharan K, et al. : Why do we prescribe ECT to schizophrenia patients? Indian J psychiatry, 53 : , )Thirthalli J, Phutane VH, Muralidharan K, et al. : Does catatonic schizophrenia improve faster with electroconvulsive therapy than other subtypes of schizophrenia? World J Biol psychiatry, 10 : , 2009

12 CQ5-3 統 合 失 調 症 の 抑 うつ 症 状 に 対 してどのような 薬 物 治 療 が 有 効 か? 推 奨 統 合 失 調 症 の 抑 うつ 症 状 については, 多 様 な 成 因 が 考 えられ, 疾 患 自 体 の 症 状 や 心 理 的 反 応, 薬 剤 性 のものなどを 念 頭 に 置 いて 鑑 別 し, 成 因 に 応 じた 対 応 を 行 うことを 推 奨 す る(1D) 抑 うつの 原 因 として 抗 精 神 病 薬 起 因 性 が 疑 われる 場 合 は, 抗 精 神 病 薬 の 減 量 が 望 ましい (2D) 抗 精 神 病 薬 変 更 に 関 しては,ハロペリドールを 服 用 している 場 合 は,SGAs への 変 更 が 望 ましい(1C) 抗 うつ 薬 やリチウムの 併 用 については, 結 果 の 不 一 致 や, 薬 剤 相 互 作 用 等 による 副 作 用 発 現 の 可 能 性 があることから 併 用 しないことが 望 ましい (2D) 電 気 けいれん 療 法 については, 抗 うつ 効 果 を 認 めないため 行 わないことが 望 ましい (2D) 解 説 統 合 失 調 症 の 抑 うつ 症 状 は, 前 駆 期, 初 発 時, 急 性 期, 回 復 期 の 精 神 病 後 抑 うつ, 慢 性 期 の 再 燃 前 など,あらゆる 病 期 に 生 じ 1),その 有 病 率 は 6-75%で 最 頻 値 は 25%である 2) 抑 うつ 症 状 の 併 存 は, 社 会 生 活 上 の 困 難 や 自 殺 リスクの 増 大 をもたらす 3, 4) その 成 因 も 非 常 に 複 雑 であり, 抗 精 神 病 薬 の 副 作 用, 薬 物 乱 用 や 離 脱 の 結 果, 疾 患 自 体 による 症 状, 絶 望 感 や 社 会 的 困 難 の 結 果 としての 心 理 的 反 応,さらには 長 期 入 院 などによ る 施 設 病 的 側 面 などを 念 頭 に 置 いて 鑑 別 し 5), 成 因 に 応 じた 対 応 を 行 うことを 推 奨 する (1D) 抗 精 神 病 薬 減 量 による 抑 うつ 症 状 の 改 善 については,22 名 の 陰 性 症 状 主 体 の 統 合 失 調 症 を 対 象 にしたデカン 酸 フルフェナジン 持 効 性 注 射 薬 の 減 量 試 験 があり,Dysphoria が 減 じ, 抑 うつが 改 善 し, 陽 性 症 状 の 増 悪 は 認 めなかった 6) (D) 以 上 から, 抑 うつが 改 善 する 可 能 性 があり, 抗 精 神 病 薬 減 量 が 望 ましい(2D) 抗 精 神 病 薬 変 更 による 抑 うつ 状 態 への 効 果 について,BPRS や PANSS 尺 度 を 用 いたメタ 解 析 結 果 からは,ハロペリドールと 比 べると SGAs の 方 が 抑 うつを 引 き 起 こしにくい 可 能 性 があり 7) (C),ハロペリドールを 服 用 している 場 合 は,SGAs への 変 更 が 望 ましい(1C) 一 方, 統 合 失 調 症 に 特 化 した 抑 うつ 症 状 評 価 尺 度 を 用 いて 有 効 性 評 価 を 行 うと,ペルフ ェナジンと SGAs 間 の 直 接 比 較 で 有 意 差 がない 8) (C)とする 最 近 の 結 果 がある また,226 人 の 急 性 期 入 院 症 例 において,SGAs(オランザピン, クエチアピン, リスペリドン, ziprasidone) 間 でも 24 か 月 間 のうつ 症 状 に 対 する 効 果 に 差 がなかった 9) (C) 抗 うつ 薬 の 増 強 療 法 による 抑 うつ 症 状 への 有 効 性 は 一 貫 しない 11 の RCT を 基 に, 抗 う

13 つ 薬 (イミプラミン, アミトリプチリン,ミアンセリン,ノルトリプチリン,トラゾドン, セルトラリン,bupropion, moclobemide, viloxazine)についてのメタ 解 析 にて, 抗 う つ 薬 増 強 により, 精 神 病 症 状 増 悪 は 認 めず, 抗 うつ 効 果 の 可 能 性 が 示 された(D) しかし, この 結 果 についてはサンプル 数 の 少 なさ, 試 験 エントリー 基 準 や 評 価 方 法 の 不 統 一 などの 問 題 点 も 指 摘 される 10) 新 規 抗 うつ 薬 併 用 についての RCT は 少 なく, 同 じ 薬 剤 でも 試 験 により 結 果 の 不 一 致 がみ られる ミルタザピン 30mg/ 日 については 3 報 11-13) 中 1 報 13) のみ 効 果 ありとした(D) Citalopram 40mg/ 日 については,2 報 あり,それぞれハミルトンうつ 病 評 価 尺 度 (Hamilton Rating Scale for Depression: HDRS)の 改 善 14), 自 殺 念 慮 の 減 少 15)を 報 告 し た( D) いずれの 報 告 も 副 作 用 や 精 神 症 状 の 増 悪 については 差 がなかったとしている(D) 統 合 失 調 症 急 性 期 症 状 が 消 退 し 回 復 期 以 降 に 生 じる 精 神 病 後 抑 うつ に 限 定 した 試 験 で は,イミプラミン 付 加 療 法 の 効 果 が 報 告 されている(D) しかし,この 臨 床 試 験 は, 被 験 者 数 が 14 名 16),21 名 17) と 少 なく,またいずれもデカン 酸 フルフェナジン 持 効 性 注 射 薬 で 治 療 されている 患 者 に 対 して 行 われたものである 以 降 の 抗 うつ 薬 併 用 による 試 験 では, プラセボ 併 用 との 明 確 な 差 が 示 された 研 究 は 少 なく, 試 験 デザインの 問 題 等 が 挙 げられて いる(D) 18) このように, 精 神 病 後 抑 うつを 含 めて, 統 合 失 調 症 のうつ 状 態 に 対 する 抗 うつ 薬 の 併 用 については, 主 に 小 規 模 試 験 のみである,うつ 症 状 の 評 価 の 不 統 一 といった 試 験 デザイン の 問 題 が 指 摘 され,また 精 神 症 状 の 増 悪 は 認 めていないとしても, 有 効 性 について 結 果 の 不 一 致 が 目 立 つ さらに, 我 が 国 の 添 付 文 書 によれば, 抗 うつ 薬 による 薬 物 代 謝 酵 素 の 阻 害 による 抗 精 神 病 薬 の 血 中 濃 度 上 昇 等 に 起 因 する 相 互 作 用 上 の 禁 忌 または 併 用 注 意 が 明 記 されていることを 鑑 み, 現 時 点 では 併 用 しないことが 望 ましい(2D) 炭 酸 リチウム 併 用 療 法 についてのシステマティックレビューでは, 炭 酸 リチウム 併 用 群 とプラセボ 付 加 群 間 でうつ 症 状 の 改 善 に 差 がなかった 19) (D) この 考 察 として, 評 価 方 法 の 不 統 一 や 副 作 用 による 早 期 脱 落 が 示 唆 されている また,BPRS の 抑 うつスコアの 改 善 を 指 標 にした RCT(N=21)では,8 週 間 の 評 価 において, 併 用 群 にのみ 改 善 を 認 めた 20) (D) 以 上 から, 炭 酸 リチウム 併 用 療 法 については 結 果 が 相 反 しており,また, 我 が 国 の 添 付 文 書 によれば,ハロペリドール 等 との 併 用 により, 心 電 図 変 化, 重 症 の 錐 体 外 路 症 状, 持 続 性 のジスキネジア, 突 発 性 の 悪 性 症 候 群, 非 可 逆 性 の 脳 障 害 を 起 こすとの 報 告 がある ことから 併 用 注 意 となっていることを 鑑 み, 併 用 しないことが 望 ましい(2D) 電 気 けいれん 療 法 について, 統 合 失 調 症 の 抑 うつ 症 状 の 改 善 に 着 目 した 知 見 は 乏 しい 6 週 間 以 上,クロルプロマジン 換 算 で 600mg 以 上 の 異 なるクラスの 抗 精 神 病 薬 を 2 種 類 以 上 用 いても 無 効 であった 治 療 抵 抗 性 統 合 失 調 症 で,クロザピン 無 効 または 服 用 を 拒 否 した 15 例 に 対 しての,プラセボ 比 較 オープン 試 験 では,ECT(8-20 回 )の 抗 うつ 効 果 は 認 めなか った 21) (D) 以 上 から, 電 気 けいれん 療 法 については 行 わないことが 望 ましい(2D)

14 文 献 1)Siris SG, Addington D, Azorin JM, et al. : Depression in schizophrenia : recognition and management in the USA. Schizophrenia Research, 47 : ,2001 2)Buckley PF, Miller BJ, Lehrer DS, et al. : Psychiatric comorbidities and schizophrenia. Schizophr Bull, 35 : , )Conley RR, Ascher-Svanum H, Zhu B, et al. : The burden of depressive symptoms in the long-term treatment of patients with schizophrenia. Schizophr Res, 90 : , )Schennach-Wolff R, Obermeier M, Seemuller F, et al. : Evaluating depressive symptoms and their impact on outcome in schizophrenia applying the Calgary Depression Scale. Acta Psychiatr Scand, 123 : , )Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, et al. : Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, 2nd ed. Am J Psychiatry, 161(2 Suppl.) : 1-56,2004 6)Hogarty GE, McEvoy JP, Ulrich RF, et al. : Pharmacotherapy of impaired affect in recovering schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry, 52 : 29-41,1995 7)Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. : Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis. Lancet, 373 : 31-41, )Addington DE, Mohamed S, Rosenheck RA, et al. : Impact of second-generation antipsychotics and perphenazine on depressive symptoms in a randomized trial of treatment for chronic schizophrenia. J Clin Psychiatry, 72 : 75-80, )Kjelby E, Jørgensen HA, Kroken RA, et al. : Anti-depressive effectiveness of olanzapine, quetiapine, risperidone and ziprasidone : a pragmatic, randomized trial. BMC Psychiatry, 11 : 145, )Whitehead C, Moss S, Cardno A, et al. : Antidepressants for the treatment of depression in people with schizophrenia : a systematic review. Psychol Med, 33 : , )Berk M, Ichim C, Brook S : Efficacy of mirtazapine add on therapy to haloperidol in the treatment of the negative symptoms of schizophrenia : a double-blind randomized placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol, 16 : 87-92, )Berk M, Gama CS, Sundram S, et al. : Mirtazapine add-on therapy in the treatment of schizophrenia with atypical antipsychotics : a double-blind, randomised, placebo-controlled clinical trial. Hum. Psychopharmacol, 24 : , )Terevnikov V, Stenberg JH, Tiihonen J, et al. : Add on mirtazapine improves depressive symptoms in schizophrenia : a double blind randomized placebocontrolled study with an open label extension phase. Hum Psychopharmacol, 26 : , 2011

15 14)Kasckow JW, Mohamed S, Thallasinos A, et al. : Citalopram augmentation of antipsychotic treatment in older schizophrenia patients. Int J Geriatr Psychiatry, 16 : , )Zisook S, Kasckow JW, Lanouette NM, et al. : Augmentation with citalopram for suicidal ideation in middle-aged and older outpatients with schizophrenia and schizoaffective disorder who have subthreshold depressive symptoms : a randomized controlled trial. J Clin Psychiatry, 71 : , )Siris S, Mason S, Bermanzohn P, et al. : Adjunctive imipramine maintenance in post-psychotic depression/negative symptoms. Psychopharmacology Bulletin, 26(1) : 91-94, )Siris S, Bermanzohn P, Mason S, et al. : Adjunctive imipramine for dysphoric schizophrenic patients with past histories of cannabis abuse. Progress In Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 16(4) : , )Siris S, Pollack S, Bermanzohn P, et al. : Adjunctive imipramine for a broader group of post-psychotic depressions in schizophrenia. Schizophrenia Research, 44(3) : , )Leucht S, Kissling W, McGrath J : Lithium for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev, 3 : CD003834, )Terao T, Oga T, Nozaki S, et al. : Lithium addition to neuroleptic treatment in chronic schizophrenia : a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Acta Psychiatr Scand, 92 : , )Tang WK, Ungvari GS : Efficacy of electroconvulsive therapy combined with antipsychotic medication in treatment-resistant schizophrenia : a prospective, open trial. J ECT, 18 : 90-94, 2002

16 CQ5-4 統 合 失 調 症 の 認 知 機 能 障 害 に 対 して 推 奨 される 薬 物 治 療 法 はあるか? 推 奨 抗 精 神 病 薬 は 認 知 機 能 障 害 を 改 善 させる 効 果 があるが,その 改 善 効 果 は 小 さい(A) FGAsよりもSGAsの 方 がわずかながら 改 善 効 果 が 高 い(B) 薬 剤 間 の 認 知 機 能 改 善 効 果 の 差 は 見 出 されない(B) 抗 コリン 薬 やベンゾジアゼピン 系 薬 の 併 用 は 認 知 機 能 に 悪 影 響 を 与 える(D) コリンエステラーゼ 阻 害 薬,ミルタザピン,ミアンセリンの 付 加 療 法 による 認 知 機 能 改 善 効 果 は 認 められていない(C) 適 切 な 用 量 のSGAs を 単 剤 で 使 用 し, 抗 コリン 薬 やBZ 系 鎮 静 薬 の 併 用 を 少 なくすること が 認 知 機 能 障 害 を 改 善 するために 推 奨 される(1A) 解 説 認 知 機 能 とは, 情 報 処 理 機 能 と 社 会 的 な 機 能 を 統 合 する 能 力 で 1), 認 知 機 能 障 害 は, 精 神 症 状 以 上 に 社 会 機 能 的 予 後 と 関 連 する 2) 研 究 において, 認 知 機 能 障 害 の 評 価 は 神 経 心 理 学 的 手 法 によって 行 われるが, 実 臨 床 では 社 会 機 能 の 回 復 にも 注 意 を 払 うべきである 3) 抗 精 神 病 薬 の 効 果 抗 精 神 病 薬 の 認 知 機 能 障 害 改 善 効 果 については, 多 くの 比 較 研 究 と2 本 のメタ 解 析 があ る 4-16) 41 本 の 研 究 を 精 査 したメタ 解 析 16)によれば, 抗 精 神 病 薬 は 認 知 機 能 障 害 を 改 善 し, SGAsはFGAsよりも 認 知 機 能 を 改 善 するが,その 効 果 量 はRCT のみを 対 象 とした 場 合 0.24 と 小 さいものであった このような 認 知 機 能 障 害 の 改 善 効 果 は, 初 発 統 合 失 調 症 のみを 対 象 とした 場 合 17-21)にも, 歳 の 若 年 発 症 統 合 失 調 症 患 者 を 対 象 とした 場 合 22)にも 認 められる SGAsがFGAsよりも 認 知 機 能 改 善 効 果 に 優 れる 理 由 の 一 つとしては, 錐 体 外 路 症 状 など の 運 動 系 副 作 用 が 少 ないことが 考 慮 される 錐 体 外 路 症 状 が 少 なければ, 錐 体 外 路 症 状 治 療 薬 である 抗 コリン 薬 の 併 用 が 少 なくなる 抗 コリン 薬 は, 統 合 失 調 症 の 認 知 機 能 を 悪 化 させ 23), 抗 コリン 薬 の 減 量 中 止 は 認 知 機 能 障 害 を 改 善 する 24) さらに, 薬 物 療 法 におい て 併 用 されることの 多 い,ベンゾジアゼピン(BZ) 系 鎮 静 薬 も 認 知 機 能 障 害 を 悪 化 させ 25), BZ 系 薬 の 減 量 中 止 は 認 知 機 能 障 害 を 改 善 する 26) 併 用 薬 を 少 なくすることは 認 知 機 能 障 害 の 改 善 の 観 点 からも 望 ましい(C) 認 知 機 能 障 害 の 改 善 を 期 待 して 抗 精 神 病 薬 療 法 を 行 う 場 合 には,その 用 量 に 注 意 が 必 要 である 一 般 に 抗 精 神 病 薬 は 高 用 量 になるほど 認 知 機 能 を 低 下 させる 27) クロルプロマジ ン 換 算 1000 mg/ 日 以 上 の 多 剤 併 用, 高 用 量 の 抗 精 神 病 薬 治 療 を 受 けている 場 合,より 低 用 量 で 治 療 を 受 けている 群 と 比 較 して 視 覚 記 憶, 遅 延 再 生, 動 作 性 IQ, 遂 行 機 能 が 低 下 して いた 28) このような 高 用 量 治 療 を 受 ける 患 者 群 は, 疾 患 の 重 症 度 が 高 く, 認 知 機 能 が 低 い

17 ことは 考 慮 されなくてはならないが, 高 用 量 が 部 分 的 にでも 認 知 機 能 障 害 と 関 係 している と 推 察 される(D) 抗 精 神 病 薬 以 外 の 薬 剤 の 付 加 ( 併 用 ) 療 法 に 関 するエビデンスは 限 定 的 である コリン エステラーゼ 阻 害 薬 の 付 加 療 法 は, 二 重 盲 検 試 験 での 優 位 性 は 見 出 されていない 29-33) 認 知 機 能 と 関 連 するとされるセロトニン2 受 容 体 拮 抗 作 用 を 有 するミルタザピンの 付 加 療 法 34),ミアンセリンの 付 加 療 法 35)も 同 様 である(C) 以 上 より, 適 切 な 用 量 のSGAsを 使 用 し, 抗 コリン 薬 やBZ 系 鎮 静 薬 の 併 用 を 少 なくする ことが 認 知 機 能 障 害 の 改 善 のために 推 奨 される 文 献 1 )Andreasen NC, Nopoulos P, O'Leary DS, et al. : Defining the phenotype of schizophrenia : cognitive dysmetria and its neural mechanisms. Biol Psychiatry, 46(7) : , PubMed PMID : eng. 2)Green MF : What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry, 153(3) : , PubMed PMID : eng. 3)Green MF, Kern RS, Braff DL, et al. : Neurocognitive deficits and functional outcome in schizophrenia : are we measuring the "right stuff"? Schizophr Bull, 26(1) : , PubMed PMID : eng. 4)Harvey PD, Green MF, McGurk SR, et al. : Changes in cognitive functioning with risperidone and olanzapine treatment : a large-scale, double-blind, randomized study. Psychopharmacology (Berl), 169(3-4) : , PubMed PMID : Epub 2003/02/19. eng. 5)Voruganti LP, Awad AG, Parker G, et al. : Cognition, functioning and quality of life in schizophrenia treatment : results of a one-year randomized controlled trial of olanzapine and quetiapine. Schizophr Res, 96(1-3) : , PubMed PMID : Epub 2007/08/31. eng. 6)Sharma T, Hughes C, Soni W, et al. : Cognitive effects of olanzapine and clozapine treatment in chronic schizophrenia. Psychopharmacology (Berl), 169(3-4) : , PubMed PMID : Epub 2003/07/08. eng. 7)Yasui-Furukori N, Kaneda A, Sugawara N, et al. : Effect of adjunctive treatment with aripiprazole to atypical antipsychotics on cognitive function in schizophrenia patients. J Psychopharmacol, 26(6) : , PubMed PMID : Epub 2011/05/28. eng. 8)Kivircik Akdede BB, Alptekin K, Kitis A, et al. : Effects of quetiapine on cognitive functions in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 29(2) : ,2005. PubMed PMID : Epub 2005/02/08. eng.

18 9)Riedel M, Spellmann I, Strassnig M, et al. : Effects of risperidone and quetiapine on cognition in patients with schizophrenia and predominantly negative symptoms. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 257(6) : , PubMed PMID : Epub 2007/07/17. eng. 10)Riedel M, Muller N, Spellmann I, et al. : Efficacy of olanzapine versus quetiapine on cognitive dysfunctions in patients with an acute episode of schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 257(7) : , PubMed PMID : Epub 2007/07/17. eng. 11)Meyer-Lindenberg A, Gruppe H, Bauer U, et al. : Improvement of cognitive function in schizophrenic patients receiving clozapine or zotepine : results from a double-blind study. Pharmacopsychiatry, 30(2) : 35-42, PubMed PMID : Epub 1997/03/01. eng. 12)Remillard S, Pourcher E, Cohen H : Long-term effects of risperidone versus haloperidol on verbal memory, attention, and symptomatology in schizophrenia. J Int Neuropsychol Soc, 14(1) : , PubMed PMID : Epub 2007/12/15. eng. 13)Araki T, Yamasue H, Sumiyoshi T, et al, : Perospirone in the treatment of schizophrenia : effect on verbal memory organization. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 30(2) : , PubMed PMID : Epub 2005/11/23. eng. 14)Purdon SE, Woodward N, Lindborg SR, et al. : Procedural learning in schizophrenia after 6 months of double-blind treatment with olanzapine, risperidone, and haloperidol. Psychopharmacology (Berl), 169(3-4) : , PubMed PMID : Epub 2003/06/27. eng. 15)Keefe RS, Silva SG, Perkins DO, et al. : The effects of atypical antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia : a review and meta-analysis. Schizophr Bull, 25(2) : , PubMed PMID : Epub 1999/07/23. eng. 16 ) Woodward ND, Purdon SE, Meltzer HY, et al. : A meta-analysis of neuropsychological change to clozapine, olanzapine, quetiapine, and risperidone in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol, 8(3) : , PubMed PMID : eng. 17)Cuesta MJ, Jalon EG, Campos MS, et al. : Cognitive effectiveness of olanzapine and risperidone in first-episode psychosis. Br J Psychiatry, 194(5) : , PubMed PMID : Epub 2009/05/02. eng. 18)Crespo-Facorro B, Rodriguez-Sanchez JM, Perez-Iglesias R, et al. : Neurocognitive effectiveness of haloperidol, risperidone, and olanzapine in first-episode psychosis : a randomized, controlled 1-year follow-up comparison. J Clin Psychiatry, 70(5) : ,

19 2009. PubMed PMID : Epub 2009/04/25. eng. 19)Davidson M, Galderisi S, Weiser M, et al. : Cognitive effects of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder : a randomized, open-label clinical trial (EUFEST). Am J Psychiatry, 166(6) : , PubMed PMID : Epub 2009/04/17. eng. 20)Tenjin T, Miyamoto S, Miyake N, et al. : Effect of blonanserin on cognitive function in antipsychotic-naive first-episode schizophrenia. Hum Psychopharmacol, 27(1) : , PubMed PMID : Epub 2012/01/27. eng. 21)Harvey PD, Rabinowitz J, Eerdekens M, et al. : Treatment of cognitive impairment in early psychosis : a comparison of risperidone and haloperidol in a large long-term trial. Am J Psychiatry, 162(10) : , PubMed PMID : Epub 2005/10/04. eng. 22 ) Remberk B, Namyslowska I, Rybakowski F : Cognition and communication dysfunctions in early-onset schizophrenia : effect of risperidone. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 39(2) : , PubMed PMID : Epub 2012/07/24. eng. 23)Minzenberg MJ, Poole JH, Benton C, et al. : Association of anticholinergic load with impairment of complex attention and memory in schizophrenia. Am J Psychiatry, 161(1) : , PubMed PMID : eng. 24)Ogino S, Miyamoto S, Tenjin T, et al. : Effects of discontinuation of long-term biperiden use on cognitive function and quality of life in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 35(1) : 78-83, PubMed PMID : eng. 25)Hindmarch I : Cognitive toxicity of pharmacotherapeutic agents used in social anxiety disorder. Int J Clin Pract, 63(7) : , PubMed PMID : eng. 26)Kitajima R, Miyamoto S, Tenjin T, et al. : Effects of tapering of long-term benzodiazepines on cognitive function in patients with schizophrenia receiving a second-generation antipsychotic. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 36(2) : , PubMed PMID : eng. 27)Hori H, Yoshimura R, Katsuki A, et al. : The cognitive profile of aripiprazole differs from that of other atypical antipsychotics in schizophrenia patients. J Psychiatr Res, 46(6) : , PubMed PMID : eng. 28)Hori H, Noguchi H, Hashimoto R, et al. : Antipsychotic medication and cognitive function in schizophrenia. Schizophr Res, 86(1-3) : , PubMed PMID :

20 Epub 2006/06/24. eng. 29)Friedman JI, Adler DN, Howanitz E, et al. : A double blind placebo controlled trial of donepezil adjunctive treatment to risperidone for the cognitive impairment of schizophrenia. Biol Psychiatry, 51(5) : , PubMed PMID : Epub 2002/03/21. eng. 30)Tugal O, Yazici KM, Anil Yagcioglu AE, et al. : A double-blind, placebo controlled, cross-over trial of adjunctive donepezil for cognitive impairment in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol, 7(2) : , PubMed PMID : Epub 2004/01/27. eng. 31)Lee SW, Lee JG, Lee BJ, et al. : A 12-week, double-blind, placebo-controlled trial of galantamine adjunctive treatment to conventional antipsychotics for the cognitive impairments in chronic schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol, 22(2) : 63-68, PubMed PMID : Epub 2007/02/13. eng. 32)Sharma T, Reed C, Aasen I, et al. : Cognitive effects of adjunctive 24-weeks Rivastigmine treatment to antipsychotics in schizophrenia : a randomized, placebo-controlled, double-blind investigation. Schizophr Res, 85(1-3) : 73-83, PubMed PMID : Epub 2006/06/27. eng. 33)Ribeiz SR, Bassitt DP, Arrais JA, et al. : Cholinesterase inhibitors as adjunctive therapy in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder : a review and meta-analysis of the literature. CNS Drugs, 24(4) : , PubMed PMID : Epub 2010/03/20. eng. 34)Delle Chiaie R, Salviati M, Fiorentini S, et al. : Add-on mirtazapine enhances effects on cognition in schizophrenic patients under stabilized treatment with clozapine. Exp Clin Psychopharmacol 15(6) : , PubMed PMID : Epub 2008/01/09. eng. 35)Poyurovsky M, Koren D, Gonopolsky I, et al. : Effect of the 5-HT2 antagonist mianserin on cognitive dysfunction in chronic schizophrenia patients : an add-on, double-blind placebo-controlled study. Eur Neuropsychopharmacol, 13(2) : , PubMed PMID : Epub 2003/03/26. eng.

21 CQ5-5 病 的 多 飲 水 水 中 毒 に 対 して 推 奨 される 薬 物 治 療 法 はあるか? 推 奨 病 的 多 飲 水 に 対 する 抗 精 神 病 薬 治 療 として,SGAsが 有 効 である 可 能 性 があるため(D), SGAsによる 標 準 的 な 薬 物 療 法 を 適 切 に 行 うことが 望 ましい(2D) 病 的 多 飲 水 が 治 療 抵 抗 性 統 合 失 調 症 の 病 態 によると 考 えられる 場 合 には,クロザピンを 導 入 することが 望 ましい (2D) 他 の 薬 物 療 法 は, 症 例 数 も 評 価 も 一 定 ではなく, 推 奨 される 薬 物 療 法 はない(2D) 解 説 病 的 多 飲 水 とそれに 伴 う 水 中 毒 は, 慢 性 期 統 合 失 調 症 患 者 の10~20%に 認 められ 1), 日 本 の 精 神 科 病 院 入 院 患 者 の10 20%に 多 飲 水,3 4%に 水 中 毒 があると 報 告 されている 2) 水 中 毒 により 低 ナトリウム 血 症 を 合 併 すると, 心 不 全, 意 識 障 害,けいれん, 横 紋 筋 融 解 症, 悪 性 症 候 群 を 引 き 起 こし,しばしば 治 療 を 複 雑 化 させ 3), 生 命 予 後 を 短 縮 させる 4) そ のため, 病 的 多 飲 水 への 対 策 は 臨 床 的 に 重 要 であるが, 大 規 模 で 前 向 きな 研 究 は 報 告 され ていない また, 個 別 の 取 り 組 みの 報 告 には, 治 療 環 境 や 行 動 様 式 への 介 入 などが 多 く, 薬 物 療 法 に 特 化 した 報 告 は 限 定 的 でエビデンスレベルは 低 い a) 病 的 多 飲 水 に 有 効 な 抗 精 神 病 薬 はあるか クロザピンによる 治 療 が 有 効 であるという 報 告 が 多 い 5-14) (ケースシリーズ)(1D) その 他,クエチアピン 15-19),アリピプラゾール 20),オランザピン 21),ペロスピロン 22),ブロ ナンセリン 23),リスペリドン 24-27) といった 本 邦 で 使 用 可 能 であるSGAsへの 置 換 が 有 効 で あったという 報 告 があるが,その 評 価 は 一 定 ではない(D) 病 的 多 飲 水 水 中 毒 は 抗 精 神 病 薬 登 場 以 前 から 報 告 されており, 統 合 失 調 症 の 精 神 症 状 の 一 部 と 考 えられる SGAsによる 標 準 的 な 薬 物 療 法 を 適 切 に 行 うことが 望 ましい 次 に, 病 的 多 飲 水 水 中 毒 が 重 篤 で 治 療 抵 抗 性 統 合 失 調 症 の 症 状 によると 考 えられる 場 合 には, クロザピンの 導 入 を 検 討 することが 望 ましい( 治 療 抵 抗 性 の 章 を 参 照 ) b) 病 的 多 飲 水 に 有 効 な 他 の 薬 物 療 法 はあるか 抗 精 神 病 薬 による 慢 性 的 なD2 受 容 体 遮 断 に 関 連 してアンジオテンシンⅡを 介 して 生 じ ると 推 測 されている 28-30) ACE(Angiotensin-converting enzyme) 阻 害 薬 (captopril 31, 32), enalapril 33) ),β 遮 断 薬 ( propranolol 34-36) ),オピオイド 拮 抗 薬 ( naloxone 37), Demeclocycline 38),カルバマゼピン 39),リチウム 40,41) による 治 療 効 果 が 報 告 されているが, 症 例 数 が 少 なく,また 評 価 も 一 定 ではない 42) さらに, 併 用 による 副 作 用 発 現 のリスクも 明 らかではないことから, 推 奨 される 薬 物 療 法 はない(2D) 補 足 低 ナトリウム 血 症 の 補 正 について 43) a) 急 性 発 症

22 数 日 間 の 急 な 多 飲 水 による 急 激 な 血 中 Na 値 の 減 少 を 認 め, 頭 部 画 像 検 査 で 脳 浮 腫 を 認 め る 治 療 としては, 脳 浮 腫 の 軽 減 をはかる 水 分 制 限 の 上 で 輸 液 を 行 い, 迅 速 にNa の 補 正 を 行 う 血 中 Na 値 が mEq/l になるまで, mEq/l/h のペースで 補 正 する b) 慢 性 発 症 持 続 的 な 多 飲 水 による 緩 徐 な 血 中 Na 値 の 低 下 を 認 めるが, 脳 浮 腫 は 認 めない 急 激 な Na 補 正 では 橋 中 心 性 脱 随 (central pontine myelinolysis)を 生 じる 危 険 性 があるため, 0.5mEq/l/h 以 下 のペースで 補 正 する c) 横 紋 筋 融 解 の 合 併 時 低 浸 透 圧 血 症 による 筋 線 維 の 膨 張, 筋 細 胞 の 壊 死 が 生 じ, 経 過 中 に 横 紋 筋 融 解 症 を 合 併 することがある その 際 は, 高 ミオグロビン 血 症 による 急 性 腎 不 全 を 避 けるため, 水 分 制 限 は 行 わず 一 定 量 の 尿 量 を 保 つ 必 要 がある 文 献 1)De Leon J : Polydipsia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 253 : 37-39, ) 松 田 源 一 : 精 神 分 裂 病 患 者 の 多 飲 行 動. 臨 床 精 神 医 学,18: ,1991 3)Goldman MB : The assessment and treatment of water imbalance in patients with psychosis. Clin Schizophr Relat Psychoses, 4(2) : , )Hawken ER, Crrkall JM, Reddick D, et al. : Mortality over 20-year period in patients with primary polydipsia associated with schizophrenia : a retrospective study. Schizophr Res, 107 : , )Lee HS, Kwon KY, Alphs LD, et al. : Effect of clozapine on psychogenic polydipsia in chronic schizophrenia. J Clin Psychopharmacol, 11 : , )Munn NA : Resolution of polydipsia and hyponatremia in schizophrenic patients after clozapine treatment. J Clin Psychiatry, 54 : , )Henderson DC, Goff DC : Clozapine for polydipsia and hyponatremia in chronic schizophrenics. Biol Psychiatry, 36 : , )De Leon J, Verghese C, Stanilla JK, et al. : Treatment of polydipsia and hyponatremia in pychiatric patients. Neuropsychoparmacology, 12 : , )Spears NM, Leadbetter RA, Shutty MS Jr. : Clozapine treatment in polydipsia and intermittent hyponatremia. Journal of Clinical Psychiatry, 57 : , ) 高 田 秀 樹, 高 橋 義 人, 久 住 一 郎, 他 :クロザピンの 投 与 により 多 飲 が 改 善 した 慢 性 期 分 裂 病 の1 例. 精 神 医 学,40: , ) 榎 本 哲 郎, 安 井 玲 子, 伊 藤 寿 彦, 他 :Clozapine が 水 中 毒 に 有 効 だった1 例. 臨 床 精 神 薬 理,8: , ) 川 上 宏 人, 勝 見 千 晶 :Clozapine により 暴 力 と 多 飲 症 が 改 善 し,アドヒアランスも 改 善 した1 例. 臨 床 精 神 薬 理,13: ,2010

23 13) 市 川 亮, 大 森 まゆ:Clozapine により 多 飲 水 が 改 善 し 社 会 復 帰 に 至 った 統 合 失 調 症 の 1 例. 臨 床 精 神 薬 理,13: , ) 岩 永 英 之, 橋 本 喜 次 郎, 佐 藤 康 博, 他 :Clozapine 投 与 にて 水 中 毒 をともなう 行 動 制 限 をなくすことができた 慢 性 期 解 体 型 統 合 失 調 症 の1 例. 臨 床 精 神 薬 理,13: , ) 梶 山 浩 明, 藤 川 徳 美, 齋 藤 浩, 他 : 多 飲 に 対 してQuetiapine が 有 効 であった1 例. 臨 床 精 神 薬 理,5: , ) 三 澤 仁, 伊 藤 耕 一, 加 藤 温, 他 :Quetiapine の 投 与 によって 病 的 多 飲, 陽 性 症 状 の 改 善 をみた 精 神 分 裂 病 患 者 の1 例. 精 神 医 学,44: , ) 福 田 真 道, 藤 井 康 男 : 多 飲 水, 水 中 毒 と 新 しい 抗 精 神 病 薬 治 療. 臨 床 精 神 薬 理,5: , ) 小 林 一 弘 : 水 中 毒 に 対 するquetiapine の 効 果. 明 日 の 臨 床,19:1-32, ) 山 村 茂 樹 :クエチアピンの 追 加 投 与 により19 年 ぶりに 退 院 した 統 合 失 調 症 の1 例. Pharma Medica,21:97-100, ) 稲 永 和 豊, 服 部 信 行, 三 木 浩 司, 他 :アリピプラゾールによる 多 飲 の 治 療 経 験. 筑 水 会 神 経 情 報 研 究 所 筑 水 会 病 院 年 報,25:25-30, ) 新 井 一 郎, 山 崎 潤 :Olanzapine 口 腔 内 崩 壊 錠 への 置 換 により 就 労 の 程 度 と 多 飲 水 傾 向 が 改 善 した 統 合 失 調 症 の1 例. 最 新 精 神 医 学,14:69-72, ) 稲 田 貴 士, 西 田 勇 彦, 堺 潤, 他 :Perospirone へのスイッチングにより 多 飲 が 改 善 し た 統 合 失 調 症 患 者 の1 例. 臨 床 精 神 薬 理,6: , ) 山 下 智 子, 宮 岡 剛, 堀 口 淳 :Blonanserin の 使 用 で 高 PRL 血 症 と 多 飲 傾 向 が 改 善 し た 統 合 失 調 症 の1 例. 精 神 科,17: , ) 中 村 純, 國 芳 雅 広, 大 山 司 郎, 他 :DA2 及 び5-HT2 受 容 体 の 不 均 衡 状 態 が 推 定 され る 多 飲 水 中 毒 に 対 するrisperidone の 効 果. 臨 床 精 神 薬 理,1:69-77, )Kawai N, Baba A, Suzuki T : Risperidone failed to improve polydipsia-hyponatremia of the schizophrenic patients. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 56 : , ) 渡 部 和 成 :Risperidone 内 用 液 により 水 中 毒 防 止 の 行 動 制 限 を 要 しなくなった 慢 性 統 合 失 調 症 の 多 飲 症 例. 臨 床 精 神 薬 理,8: , ) 岩 崎 真 三, 浅 野 哲 弘, 近 澤 一 夫, 他 : 多 飲 水 を 伴 い 長 期 隔 離 中 の 重 症 慢 性 統 合 失 調 症 患 者 に 生 じた 持 続 的 精 神 運 動 性 興 奮 状 態 にrisperidone 内 用 液 (RIS-OS)が 有 効 であった1 例 RIS-OS 維 持 療 法 の 有 用 性 も 含 めて. 新 薬 と 臨 牀,58: , )Verghese C, De Leon J, Simpson GM : Neuroendorine factors influencing polydipsia in psychiatric patients : An hypothesis. Neruropsychopharmacology, 9 : , )Verghese C, De Leon J, Josiassen RC : Problems and progress in the diagnosis and treatment of polydipsia and hyponatremia. Schizophrenia Bulletin, 22 : , ) 市 江 亮 一, 藤 井 康 男 : 多 飲 症 水 中 毒 への 対 策. 臨 床 精 神 薬 理,7: , )Goldstein, JA : Captopril in the treatment of psychogenic polydipsia. Journal of

24 Clinical Psychiatry, 47 : 99, )Lawson WB, Williams B, Pasion, R : Effects of captopril on psychosis and distributed water regulation. Psychopharmacology Bulletin, 24 : , )Sebastian CS, Bernardin AS : Comparison of enalapril and captopril in the management of self-induced water intoxication. Biological Psychiatry, 27 : , )Kathol RG, Wilcoz JA, Turner RD, et al. : Pharmacologic approaches to psychogenic polydipsia : Case reports. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 10 : , )Goldstein MB, Folsom T : The successful treatment of psycogenic polydipsia and water intoxication with propranolol. Clinical and Health Affairs, 74 : 29-32, )Kishi Y, Kurosawa H, Endo S : Is propranolol effective in primary polydipsia? In J Psychiatry Med, 28 : , )Nishikawa T, Tsuda A, Tanaka M, et al. : Involvement of the endogenous opioid system in the drinking behavior of schizophrenic patients displaying self-induced water intoxication : a double-blind controlled study with naloxone. Clin Neuropharmacol, 19 : , ) 三 賀 史 樹, 黒 谷 正 明, 野 村 総 一 郎 : 精 神 分 裂 病 に 合 併 した 病 的 多 飲 水 に 対 する demeclocycline の 効 果. 日 本 精 神 神 経 医 学 雑 誌,19:21-26, ) 柿 本 泰 男 : 抗 精 神 病 薬 の 長 期 使 用 による 水 中 毒 3 症 例 の 治 療 の 試 み キンドリングの 視 点 から( 第 2 報 ). 精 神 医 学,52: , )White MG, Fetner CD : Treatment of the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone with lithium carbonate. N Engl J Med, 292 : , )Vieweg WV1, Godleski LS, Hundley PL, et al. : Lithium, polyuria and abnormal diurnal weight gain in psychosis. Acta Psychiatr Scand, 78 : , )Brookes G, Ahmed AG : Pharmacological treatments for psychosis-related polydipsia. Cochrane Database Syst Rev, 4 : CD003544, ) 北 元 健, 上 條 吉 人 : 精 神 疾 患 患 者 における 身 体 合 併 症. 臨 床 精 神 医 学,43: , 2014

25 CQ5-6 錐 体 外 路 系 副 作 用 に 推 奨 される 治 療 法 および 予 防 法 は? 推 奨 A. 錐 体 外 路 系 副 作 用 発 症 後 の 治 療 錐 体 外 路 系 副 作 用 (extra pyramidal symptom: EPS)が 発 現 した 際 の 一 般 原 則 として, 他 の 薬 剤 性 副 作 用 の 場 合 と 同 様 に, 原 因 薬 剤 を 減 量 し, 重 篤 な 場 合 は 一 旦 中 止 することを 推 奨 する(1D) しかし, 原 因 薬 剤 が 精 神 症 状 に 効 果 を 示 している 場 合 には, 益 と 害 を 勘 案 して 対 処 をはかる 必 要 がある 以 下, 副 作 用 症 状 ごとに 述 べる (1) 薬 剤 性 パーキンソン 症 状 1 EPS を 生 じやすい FGAs を 用 いてパーキンソン 症 状 が 生 じた 場 合 は,パーキンソン 症 状 を 生 じにくい SGAs への 変 更 を 推 奨 する(1A) SGAs を 用 いても, 同 副 作 用 が 問 題 となる 場 合,クロザピン,クエチアピン,またはオランザピンへの 変 更 が 望 ましい(2D) 2 精 神 症 状 の 慎 重 な 評 価 の 上, 可 能 であるならば, 内 服 している 抗 精 神 病 薬 の 減 量 を 推 奨 する(1D) 3 12を 選 択 できない 場 合 や 抗 精 神 病 薬 の 調 整 のみでは, 効 果 に 乏 しい 場 合 は, 抗 コリン 薬 (ビペリデン,トリヘキシフェニジル)やドパミンアゴニスト(アマンタジン)の 併 用 が 望 ましい(2D) (2) 急 性 ジストニア 抗 コリン 薬 (ビペリデンやトリヘキシフェニジル), 抗 ヒスタミン 薬 (プロメタジン)の 内 服, 抗 コリン 薬 筋 注 を 弱 く 推 奨 する(2D) また, 高 力 価 FGAs の 投 与 により 急 性 ジストニアを 生 じた 場 合 は,アリピプラゾール, オランザピン,クエチアピンへの 変 更 が 望 ましい(2D) 急 性 ジストニアは 抗 精 神 病 薬 の 用 量 の 高 低 で 比 較 した 場 合, 低 用 量 群 で 発 現 リスクが 低 いというメタ 解 析 結 果 があり(D), 抗 精 神 病 薬 減 量 も 選 択 肢 の 一 つとして 弱 く 推 奨 する (2D) (3)アカシジア 強 い 不 安 焦 燥 感 を 伴 い, 希 死 念 慮, 自 殺 企 図, 他 害 の 危 険 性 が 予 想 されるような 緊 急 性 の 高 い 場 合 は, 薬 物 療 法, 精 神 療 法, 環 境 調 整 等, 積 極 的 な 介 入 を 行 うことを 推 奨 する(1D) アカシジア 症 状 が 軽 度 の 場 合 は, 患 者 側 と 十 分 に 話 し 合 った 上 で, 内 服 している 抗 精 神 病 薬 の 減 量 を 行 うことを 推 奨 する(1D) 高 力 価 高 用 量 の FGAs が 処 方 されている 場 合 は SGAs への 変 更 を 推 奨 する(1C) また,

26 SGAs への 変 更 が 何 らかの 理 由 によりできない 場 合 は, 中 力 価 または 低 力 価 FGAs を 用 いる のが 望 ましい(2D) 抗 コリン 薬,β 遮 断 薬 ( プロプラノロール),クロナゼパム,ミアンセリン,ミルタザピン, トラゾドン,シプロヘプタジン,ビタミン B6 の 併 用 はしないことが 望 ましい(2D) (4) 遅 発 性 ジスキネジア 遅 発 性 ジスキネジア(tardive dyskinesia: TD) 発 症 後 に,クロザピン,オランザピン, クエチアピンへの 変 更 により 副 作 用 軽 減 が 図 れる 可 能 性 があり(D),これらの 薬 剤 への 変 更 が 望 ましい(2D) 抗 コリン 薬 減 量 により,TD 重 症 度 が 軽 減 したという 小 規 模 の RCT 結 果 を 踏 まえ, 抗 コ リン 薬 が 併 用 されている 場 合 には, 減 量 が 望 ましい(2D) (5) 遅 発 性 ジストニア 治 療 方 法 は 確 立 したものはないが, 抗 精 神 病 薬 の 選 択 においては,クロザピンへの 変 更 が 望 ましい(2D) B. 錐 体 外 路 系 副 作 用 の 予 防 (1) 薬 剤 性 パーキンソン 症 状 の 予 防 FGAs よりも SGAs を 選 択 することを 強 く 推 奨 する(1A) SGAs 間 での 選 択 としては,クロザピン,クエチアピン,またはオランザピンから 1 剤 を 選 ぶことが 望 ましい(2D) (2) 急 性 ジストニアの 予 防 FGAs よりも SGAs を 選 択 することを 推 奨 する(1C) 抗 コリン 薬 (ビペリデンやトリヘキシフェニジル), 抗 ヒスタミン 薬 (プロメタジン)が 予 防 に 有 効 であり(D), 治 療 開 始 数 週 間 までの 一 時 使 用 を 控 えめに 推 奨 する(2D) (3)アカシジアの 予 防 高 力 価 かつ 高 用 量 の FGAs を 避 け,SGAs を 選 択 する(1C) あるいは,SGAs が 何 らか の 理 由 で 選 択 できない 場 合 は, 中 力 価 または 低 力 価 FGAs を 用 いるのが 望 ましい(2D) SGAs 内 での 選 択 については, 特 定 の 薬 剤 の 推 奨 はなしとする (4) 遅 発 性 ジスキネジア(TD)の 予 防 FGAs よりも SGAs を 選 択 することを 推 奨 する(1D) (5) 遅 発 性 ジストニアの 予 防

27 現 段 階 ではエビデンスがほとんどないため, 特 定 の 薬 剤 の 推 奨 はなしとする 解 説 EPS は, 抗 精 神 病 薬 の 投 与 開 始 か 増 量 後 に 生 じやすい 急 性 副 作 用 と( 急 性 ジストニア, アカシジア,パーキンソン 症 状 )と, 投 与 数 か 月 経 ってから 出 現 することが 多 い 遅 発 性 副 作 用 ( 遅 発 性 ジスキネジア, 遅 発 性 ジストニア)に 分 かれる まず,これらの 副 作 用 を, 種 々の 精 神 症 状 ( 不 安 焦 燥 激 越, 抑 うつ, 緊 張 病 症 状, 転 換 症 状 など)と 鑑 別 診 断 するこ とが 最 も 必 要 である 1) EPS に 対 する 薬 物 療 法 には, 副 作 用 の 発 症 をできるだけ 少 なくするための 予 防 と, 副 作 用 が 生 じてしまった 場 合 の 対 処 治 療 とがある 1) 実 地 診 療 の 過 程 としては, 初 発,あるいは 未 治 療 患 者 に 対 しては, 発 症 予 防 を 考 えて 処 方 計 画 を 行 うが, 本 ガイドラインでは,EPS をすでに 発 症 している 場 合 にどのような 対 処 を 行 うかを 先 述 し, 予 防 について 後 述 する A. 錐 体 外 路 系 副 作 用 発 症 後 の 治 療 (1) 薬 剤 性 パーキンソン 症 状 薬 剤 性 パーキンソン 症 状 は, 薬 剤 投 与 後 数 週 間 以 内 に 発 症 する 中 年 以 降 に 発 症 しやす く, 多 くの 場 合, 抗 精 神 病 薬 の 用 量 依 存 性 に 発 症 リスクが 高 まるが, 脳 器 質 疾 患 の 存 在 や 加 齢 など 個 人 の 脆 弱 性 も 発 症 に 影 響 する 2) 特 発 性 パーキンソン 症 状 と 似 て, 筋 固 縮, 寡 動, 構 音 障 害, 嚥 下 障 害, 姿 勢 調 節 障 害 などを 認 めるが, 薬 原 性 の 場 合, 両 側 性 が 一 般 的 で, 静 止 時 振 戦 が 見 られないことがあること 等 の 違 いがある 3) 薬 剤 性 パーキンソン 症 状 は, 患 者 の 行 動 を 妨 げ, 不 活 発, 転 倒, 誤 嚥 などの 原 因 になるほか, 遅 発 性 ジスキネジアのリス クともなるため,その 対 処 は 重 要 である 4) 1 クロザピン 5,6),オランザピン 7-13),クエチアピン 14-16),アリピプラゾール 17-19),ペ ロスピロン 20),リスペリドン 21-25),ブロナンセリン 26),パリペリドン 27-29) はハロペリド ールより EPS が 少 ない(A)という 多 くの 知 見 があり,もし,EPS を 生 じやすい FGAs を 用 いてパーキンソン 症 状 が 生 じた 場 合 は,パーキンソン 症 状 を 生 じにくい SGAs への 変 更 を 推 奨 する 30) (1A) SGAs 間 の 比 較 については, 抗 パーキンソン 病 薬 の 併 用 率 を 直 接 比 較 した RCT を 基 にし たメタ 解 析 結 果 が 報 告 されている 31) その 結 果 によれば,リスペリドンは, 対 クロザピン, オランザピン,クエチアピンより 抗 パーキンソン 病 薬 の 併 用 が 多 い アリピプラゾールは オランザピンより 併 用 が 多 いが,リスペリドンとは 同 等 であった クロザピンはリスペリ ドンよりも 併 用 率 が 極 めて 少 ないが,オランザピンとは 差 がない オランザピンはアリピ プラゾール,リスペリドンよりも 少 ないが,クロザピンとは 同 等 で,クエチアピンよりは

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