Editors-in-Chief Jose Jose A. Obeso, A. Obeso, MD, MD, PhD PhD Department of Neurology of Neurology University University of Navarra of Navarra Pamplo

Transcription

1 ISSN X Highlights from the Official Journal of the Movement Disorder Society Vol.5 No.2 October 2011

2 Editors-in-Chief Jose Jose A. Obeso, A. Obeso, MD, MD, PhD PhD Department of Neurology of Neurology University University of Navarra of Navarra Pamplona, Pamplona, Spain Spain C. Warren C. Warren Olanow, Olanow, MD, MD, FRCPC FRCPC Departments of Neurology of Neurology and and Neuroscience Mount Mount Sinai Sinai School School of Medicine of Medicine New New York, York, New New York, York, USA USA Associate Editors Editors Erwan Erwan Bézard Bézard Bordeaux, Bordeaux, France France Kailash Kailash P. Bhatia P. Bhatia London, London, United United Kingdom Kingdom David David J. Burn J. Burn Newcastle, Newcastle, United United Kingdom Kingdom Karl Kieburtz Karl Kieburtz Rochester, Rochester, New New York, York, USA USA Serge Serge Przedborski Przedborski New New York, York, New New York, York, USA USA Kapil Kapil Sethi Sethi Augusta, Augusta, Georgia, Georgia, USA USA Assistant Assistant Editor Editor Manuel Manuel Alegre Alegre Pamplona, Pamplona, Spain Spain Steven Steven Frucht Frucht New New York, York, New New York, York, USA USA CME CME Editor Editor Kelly Kelly Lyons Lyons Kansas Kansas City, Kansas, City, Kansas, USA USA Editorial Editorial Office Office Julie Julie Nash Nash Managing Managing Editor, Editor, Movement Movement Disorders Disorders Phone: Phone: ; International Editorial Editorial Board Board Dag Aarsland Dag Aarsland Stavanger, Stavanger, Norway Norway Maren Maren E. Bodden E. Bodden Marburg, Marburg, Germany Germany Paolo Paolo Calabresi Calabresi Perugia, Perugia, Italy Italy Richard Richard Camicioli Camicioli Edmonton, Edmonton, Alberta, Alberta, Canada Canada Mark Mark R. Cookson R. Cookson Bethesda, Bethesda, Maryland, Maryland, USA USA Ted Dawson Ted Dawson Baltimore, Baltimore, Maryland, Maryland, USA USA Alfonso Alfonso Fasano Fasano Rome, Rome, Italy Italy Glenda Glenda Halliday Halliday Sydney, Sydney, Australia Australia Nobutaka Nobutaka Hattori Hattori Tokyo, Tokyo, Japan Japan Robert Robert Hauser Hauser Tampa, Tampa, Florida, Florida, USA USA Karl Kieburtz Karl Kieburtz Rochester, Rochester, New New York, York, USA USA Christine Christine Klein Klein Luebeck, Luebeck, Germany Germany Paul Paul Krack Krack Grenoble, Grenoble, France France Stephane Stephane Lehericy Lehericy Paris, Paris, France France Andres Andres Lozano Lozano Toronto, Toronto, Ontario, Ontario, Canada Canada Pablo Pablo Martinez-Martin Madrid, Madrid, Spain Spain Mike Mike McDermott McDermott Rochester, Rochester, New New York, York, USA USA Giuseppe Giuseppe Meco Meco Rome, Rome, Italy Italy Janis Janis Miyasaki Miyasaki Toronto, Toronto, Ontario, Ontario, Canada Canada Tetsutaro Tetsutaro Ozawa Ozawa Niigata, Niigata, Japan Japan Walter Walter Paulus Paulus Göttingen, Göttingen, Germany Germany Ralf Reilmann Ralf Reilmann Muenster, Muenster, Germany Germany Webster Webster Ross Ross Honolulu, Honolulu, Hawaii, Hawaii, USA USA Terrance Terrance Sanger Sanger Palo Alto, Palo California, Alto, California, USA USA Susanne Susanne A. Schneider A. Schneider Luebeck, Luebeck, Germany Germany W.M. W.M. Michael Michael Schüpbach Schüpbach Paris, Paris, France France Klaus Klaus Seppi Seppi Innsbruck, Innsbruck, Austria Austria Andrew Andrew Singleton Singleton Bethesda, Bethesda, Maryland, Maryland, USA USA David David G. Standaert G. Standaert Birmingham, Birmingham, Alabama, Alabama, USA USA Fabrizio Fabrizio Stocchi Stocchi Chieti, Chieti, Italy Italy Louis Louis Tan Tan Singapore, Singapore, Singapore Singapore Mathias Mathias Toft Toft Oslo, Oslo, Norway Norway Claudia Claudia Trenkwalder Kassel, Kassel, Germany Germany Josep Josep Valls-Solé Valls-Solé Barcelona, Barcelona, Spain Spain Bob van BobHilten van Hilten Leiden, Leiden, The Netherlands The Netherlands Jens Jens Volkmann Volkmann Kiel, Germany Kiel, Germany Daniel Daniel Weintraub Weintraub Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania, USA USA VC 2011 VC Movement 2011 Movement Disorder Disorder Society. Society. All rights Allreserved. rights reserved. No part Nofpart this of publication this publication may bemay reproduced, be reproduced, stored stored transmitted or transmitted in any means in any means without without the prior thepermission prior permission in writing in writing from the from copyright the copyright holder. holder. Authorization Authorization to photocopy photocopy items for items internal for internal and personal and personal use is granted use is granted by the by copyright the copyright holder holder for libraries for libraries and other andusers otherregistered users registered with their withlocal theirreproduction local Reproduction Rights Rights Organisation Organisation (RRO), (RRO), e.g. Copyright Clearance right Clearance Center Center (CCC), (CCC), 222 Rosewood 222 Rosewood Drive, Danvers, Drive, Danvers, MA 01923, MA 01923, USA USA ( provided provided the appropriate the appropriate fee is paid fee isdirectly paid directly to the RRO. to thethis RRO. consent This consent does not does extend not extend to other tokinds other kinds e.g. Copy- of copying of copying such asuch copying as copying for general for general distribution, distribution, for advertising for advertising or promotional or promotional purposes, purposes, for creating for creating new collective new collective works works for resale. or for resale. Special Special requests requests should should be addressed be addressed to to com. Printed com. Printed the United in the United States States of America of America by Theby Sheridan The Sheridan Press. Press. Movement Movement Disorders Disorders (Print Wiley ISSN (Print ; ISSN Publishing ; Online Online ISSN Japan ) ISSN K.K ) is published published monthly, monthly, except except semi-monthly semi-monthly in February in February and August, and August, on behalf on behalf of the of Movement the Movement Disorder Disorder Society Society by Wiley by Wiley Subscription Subscription Services, Services, Inc., ainc., Wileya Company, Wiley Company, 111 River 111Street, River Street, Hoboken, Hoboken, NJ NJ Periodicals Periodicals Postage Postage paid atpaid Hoboken, at Hoboken, NJ andnjadditional additional offices. offices. Postmaster: Postmaster: Send all Send address all address changes changes to Movement to Movement Disorders, Disorders, Journal Journal Customer Customer Services, Services, John Wiley John & Wiley Sons, & Sons, Inc., 350 Inc., Main 350St., Main Malden, St., Malden, MA MA Send subscription Send subscription inquiries inquiries to: Subscription to: Subscription Department, Department, c/o John c/owiley John & Wiley & Sons, Sons, Inc., 111 Inc., River 111Street, River Street, Hoboken, Hoboken, NJ 07030; NJ 07030; (201) (201) Institutional Institutional prices prices for 2011 forare: 2011Print are: & Print Online: & Online: US$1883 US$1883 (US), US$2219 (US), US$2219 (Rest of (Rest World), of World), (Europe), (Europe), (UK). Prices (UK). Prices are are exclusive exclusive of tax. of Asia-Pacific tax. Asia-Pacific GST, Canadian GST, Canadian GST and GST European and European VAT will VAT bewill applied be applied at the at appropriate the appropriate rates. For rates. more For information more information on current on current tax rates, tax please rates, please go to vat. The vat. price Theincludes price includes online online access access to the to current the current and alland online all online back backtofiles January to January 1st 2007, 1st where 2007, where available. available. For other Forpricing other pricing options, options, including including access access information information and terms and terms and conditions, and conditions, go to Wiley Publishing Japan K.K. please please visit visit Delivery Delivery Terms Terms and Legal and Title: LegalWhere Title: Where the subscription the subscription price includes price includes print issues print issues and delivery and delivery is to the is to recipient s the recipient s address, address, delivery delivery terms terms are are Delivered Delivered Duty Unpaid Duty Unpaid (DDU); (DDU); the recipient the recipient is responsible is responsible for paying for paying any import any import duty or duty taxes. or taxes. Title totitle all issues to all issues transfers transfers FOB our FOB shipping our shipping point, point, freight freight prepaid. prepaid. We will Wendeavour will endeavour to fulfiltoclaims claims for missing for missing or damaged or damaged copies copies within within six months six months of publication, of publication, within within our reasonable our reasonable discretion discretion and subject and subject to availability. to availability. Back issues: Back issues: Single Single issues issues from current from current and recent and recent volumes volumes are available are available at the at current the current single single issue price issuefrom price from cs-journals@wiley.com. Earlier Earlier issues issues may bemay obtained be obtained from Periodicals from Periodicals Service Service Company, Company, 11 Main 11Street, Main Street, Germantown, Germantown, NY 12526, NY 12526, USA. USA. Tel: +1Tel: , Fax: 4700, +1Fax: , , psc@periodicals.com. Change Change of Address: of Address: Please Please forward forward 6 weeks 6 weeks prior toprior move: to move: present present mailing mailing label with label change with change of address. of address. Please Please enclose enclose a copya of copy the of the mailing mailing label or label citeor your citesubscriber your subscriber reference reference number number in order in torder expedite to expedite handling. handling. Missing Missing copies copies will bewill supplied be supplied when losses when losses have been havesustained been sustained transit in transit and where and where reserve reserve stock permits. stock permits. Members Members send claims send claims care of: care Movement of: Movement Disorder Disorder Society, Society, attn: Membership attn: Membership Department, Department, 555 E. 555 Wells E. St., Wells 11th St., floor, 11thMilwaukee, floor, Milwaukee, WI 53202, WI 53202, USA. Non-members USA. Non-members send claims send claims care of: care John of: Wiley John& Wiley Sons, & Sons, Inc., Attn: Inc., Journals Attn: Journals Admin Admin Dept. UK, Dept. 111 UK, River 111Street, River Street, Hoboken, Hoboken, NJ NJ If claims If claims are notare resolved not resolved satisfactorily, satisfactorily, please please write towrite Subscription to Subscription Distribution, Distribution, c/o John c/owiley John& Wiley Sons, & Inc., Sons, 111 Inc., River 111Street, River Street, Hoboken, Hoboken, NJ NJ Cancellations: Cancellations: Subscription Subscription cancellations cancellations will notwill benot accepted be accepted after the after firsthe issue firsthas issue been hasmailed. been mailed. Journal Journal Customer Customer Services: Services: For ordering For ordering information, information, claims claims and any andenquiry any enquiry concerning concerning your journal your journal subscription subscription please please go to go or contact or contact your nearest your nearest office. office. Americas: Americas: cs-journals@wiley.com; Tel: +1Tel: or or (toll 6770 free (toll infree the in USA the& USA Canada). & Canada). Europe, Europe, Middle Middle East and East Africa: and Africa: cs-journals@wiley.com; Tel: +44 Tel: (0) +44 (0) Asia Pacific: Asia Pacific: cs-journals@wiley.com; Tel: +65 Tel: Japan: Japan: For Japanese For Japanese speaking speaking support, support, cs-japan@wiley.com; Tel: +65 Tel: or 8010 Tel (toll-free): or Tel (toll-free): Visit 480. our Visit Online our Online Customer Customer Get-Help Get-Help available available in 6 languages in 6 languages at at For submission For submission instructions, instructions, subscription subscription and alland other allinformation other information visit visit onlinelibrary.wiley.com/journal/ /(issn) The Journal The Journal to which to which you areyou submitting are submitting your manuscript your manuscript employs employs a plagiarisma plagiarism detection detection system. system. By submitting By submitting your manuscript your manuscript to thisto this journal journal you accept you accept that your thatmanuscript your manuscript may bemay screened be screened for plagiarism for plagiarism against against previously previously published published works. works. Indexed Indexed by: Abstracts by: Abstracts in Anthropology in Anthropology (Baywood (Baywood Publishing), Publishing), Current Current Advances Advances in Neuroscience in Neuroscience (Elsevier), (Elsevier), CurrentContents: Clinical Clinical Medicine Medicine (Thomson (Thomson ISI), Current ISI), Current Contents: Contents: Life Sciences Life Sciences (Thomson (Thomson ISI), EMBASE ISI), EMBASE (Elsevier), (Elsevier), HEED: HEED: Health 2011 Health Economic Economic Evaluations Evaluations Database Database (Wiley-Blackwell), Index Index Medicus/MEDLINE/PubMed (NLM), (NLM), Journal Journal Citation Citation Reports/Science Edition Edition (Thomson (Thomson ISI), MEDLINE/ ISI), MEDLINE/ PubMed PubMed (NLM), (NLM), Neuroscience Neuroscience Citation Citation Index (Thomson Index (Thomson ISI), RECAL ISI), RECAL Legacy Legacy Database, Database, Reference Reference Update Update (Thomson (Thomson ISI), RILM ISI), Abstracts RILM Abstracts of Music of Music Literature Literature (RILM), (RILM), Science Science Citation Citation Index (Thomson Index (Thomson ISI), ISI), Science Science Citation Citation Index Expanded Index Expanded TM (Thomson TM (Thomson ISI), SCOPUS ISI), SCOPUS (Elsevier), (Elsevier), Web ofweb Science of Science (Thomson (Thomson ISI). ISI). Disclaimer: Disclaimer: The Publisher, The Publisher, themovement themovement Disorder Disorder Society Society andeditorscannot beheld beheld responsibleforerrorsoranyconsequences arisingfromtheuseof informationcontainedinthis journal; journal; the viewsand the viewsand opinions opinions expressed expressed donotnecessarilyreflectthose of the Publisher, of the Publisher, the Movement the Movement DisorderSociety and Editors, and Editors, neither neither does the does publicationof the publicationof advertisementsconstitute anyendorsementbythepublisher, themovement themovement Disorder Disorder Society Society andeditors andeditors oftheproducts oftheproducts advertised. advertised. Movement Movement 2011 Disorders Disorders Wiley accepts Publishing accepts articlesforopen Japan Access Access publication. K.K. publication. Please Please visit visit Wiley s Wiley s Corporate Corporate Citizenship Citizenship initiative initiative seekstoaddressthe environmental, environmental, social, social, economic, economic, and ethical and ethical challenges challenges facedinour facedinour business business and whichare and whichare importanttoour importanttoour diverse diverse stakeholdergroups. Since Since launching launching theinitiative, theinitiative, wehave wehave focused focused onsharing onsharing ourcontent ourcontent with those withinneed, those inneed, enhancing enhancing communityphilanthropy, reducingourcarbonimpact, creating creating global global guidelines guidelines andbest andbest practices practices forpaper forpaper use, establishinga use, establishinga vendor vendor code of code ethics, of ethics, andengagingour colleagues colleagues andotherstakeholders inourefforts. inourefforts. Follow Follow our progressat our progressat Visit our Visit journal journal online atwileyonlinelibrary.com. This journal This journal is printedon is printedon acid-free acid-free paper. paper. The Publisher, The Publisher, the Movement the Movement Disorders Disorders Society Society andtheeditors andtheeditors do not do not implywarrantyof products, products, nor quality, nor quality, validity, validity, orapprovalof orapprovalof educationmaterial offered offered bysuchadvertisements. ProductionJapan@wiley.com Corporate Sales Associate Director:Kimiyoshi Ishibashi

3 Vol.5 No.2 October 2011 Full Articles 2 12 Abstracts Selected from Movement Disorders Vol. 26 No. 4-7, 2011

4 パーキンソン 病 の 運 動 症 状 発 現 前 の 非 運 動 症 状 に 関 する 批 判 的 評 価 : 早 期 診 断 と 神 経 保 護 試 験 の 設 計 における 潜 在 的 有 用 性 A Critical Appraisal of the Premotor Symptoms of Parkinson s Disease: Potential Usefulness in Early Diagnosis and Design of Neuroprotective Trials Anthony E. Lang, MD, FRCPC University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada 早 期 運 動 徴 候 を 示 して 医 師 を 受 診 するパーキンソン 病 患 者 では, 神 経 変 性 過 程 が 既 に 成 立 している パーキ ンソン 病 では, 典 型 的 な 臨 床 像 を 呈 する 何 年 も 前 から 様 々な 非 運 動 症 状 がみられることは,ますます 多 くのエ ビデンスで 示 されている 有 効 な 疾 患 修 飾 療 法 の 探 索 が 進 んでいることを 考 えれば, 運 動 症 候 群 の 発 現 を 遅 延 さらには 予 防 することを 明 確 な 目 標 として,まだ 運 動 症 状 のないごく 初 期 の 患 者 に,いかに 疾 患 修 飾 療 法 を 適 用 していくのかを 検 討 することは 理 に 適 っている しか し,これらの 非 運 動 症 状 の 多 くは 非 特 異 的 であり, 一 般 集 団 においても 珍 しくはない 真 の,パーキンソン 病 の 運 動 症 状 発 現 前 の 症 状 としてこれらの 症 状 を 示 してい る 個 人 を 特 定 できるようにすることが, 重 要 な 課 題 の 1 つである パーキンソン 病 関 連 の 病 理 学 的 異 常 の 有 無 を 判 定 でき, 適 用 範 囲 が 広 く 信 頼 性 も 高 いバイオマー カー( 疾 患 重 症 度 と 進 行 速 度 に 関 するバイオマーカーも 含 む)が 開 発 されるまでは, 運 動 症 状 発 現 前 の 潜 在 的 症 状 を, 選 択 した 集 団 でさらに 評 価 していくことが, 今 後 の 疾 患 修 飾 療 法 研 究 の 基 礎 として 役 立 つであろう 本 論 文 では,パーキンソン 病 の 運 動 症 状 発 現 前 の 症 状 に ついて, 現 在 までの 知 見 をレビューし, 早 期 診 断 と 神 経 保 護 試 験 の 設 計 における 潜 在 的 意 義 を 考 察 する Movement Disorders, Vol. 26, No. 5, 2011, pp Key Word パーキンソン 病, 運 動 前 ( 運 動 症 状 発 現 前 ), 非 運 動 症 状,スクリーニング, 神 経 保 護, 嗅 覚,REM 睡 眠 行 動 障 害 運 動 前 症 状 の 概 念 パーキンソン 病 患 者 が 様 々な 非 運 動 症 状 を 示 すことは, 近 年 ますます 認 識 されるようになってきた 1 これらの 非 運 動 症 状 の 一 部 は,ドパミン 補 充 療 法 に 反 応 するだけで なく,ドパミン 刺 激 レベルの 変 動 に 応 じて fluctuation を 示 す 場 合 もある 2 一 方, 非 運 動 症 状 の 大 部 分 はレボド パ 抵 抗 性 で, 非 ドパミン 作 動 系 に 影 響 を 及 ぼす 病 変 に 由 来 すると 考 えられている 1 これらの 多 くは 疾 患 経 過 の 後 期 に 発 現 し, 進 行 性 かつ 治 療 抵 抗 性 の 運 動 機 能 障 害 (disability)に 大 きく 関 与 する これに 対 し,ある 種 の 非 運 動 症 状 は, 本 疾 患 のごく 初 期 にみられる 可 能 性 があり, 運 動 症 状 に 先 立 って 生 じる 場 合 もある そのため, 運 動 症 状 発 現 前 という 意 味 で, 運 動 前 (premotor) という 用 語 が 使 われる Table 1 には, 潜 在 的 な 運 動 前 症 状 (ごく 初 期 の 病 理 学 的 変 化 に 起 因 するものと 定 義 )とみなしう る 強 力 あるいは 示 唆 的 なエビデンスが 得 られている 症 状 の 一 覧 を 示 す Table 2 には, 既 存 文 献 で 最 も 強 く 支 持 さ れている 運 動 前 症 状 について, 臨 床 像 と 病 変 との 考 えら れる 相 関 性 を 提 示 している 本 レビューではこれらに 焦 点 を 当 てて 検 討 する 明 らかなパーキンソン 病 の 発 症 前 に 生 じうる 症 状 につ いては, 多 くの 文 献 で 報 告 されている その 古 典 的 な 例 として 最 もよく 知 られているのは,リスク 回 避 的 な パー キンソン 性 格 (Parkinson personality) であろう このよ うな 症 状 は, 理 論 上,パーキンソン 病 になりやすい 素 因 (す 2

5 well established at the time that patients first present with early classical motor features, how long the process has been going on and where exactly it begins are matters of debate. In fact, these probably vary from patient L A N G to TABLE patient, 1. Possible given the premotor pronounced features heterogeneity of Parkinson s of the disorder. Table 1 Indeed, パーキンソン as wedisease move 病 の away 潜 在 的 from な 運 動 the 前 belief 症 状 that this is a single uniform condition to the recognition of Strongest the concept evidenceof Parkinson s diseases, 3 our understand- Olfactory of premotor deficit symptoms will also need to change. It ing Constipation is critical that we actively reappraise how we define Par- Depression disease. 3 Some would argue that it is a clinical Sleep disorders (EDS, RBD) kinson s Suggested syndrome linksthat includes a sustained good response to lev- Other autonomic typically dysfunction associated (eg, cardiac) with degeneration of the sub- odopa, stantia Anxiety nigra compacta (SNc) dopaminergic neurons. Others Visual disturbances would insist that a definite diagnosis also Cognitive changes requires the presence of Lewy body pathology at post- Apathy One then needs to question whether the same Restless legs syndrome mortem. pathology Fatigue in the absence of the classical clinical motor syndrome Personality characteristics (with or without a broad spectrum of other clinical features) constitutes Parkinson s disease. There EDS: are EDS excessive a= variety 日 中 過 daytime 眠 of (excessive problems sleepiness daytime with sleepiness) each of the approaches to RBD: rapid eye movement behavior disorder defining RBD = REM Parkinson s 睡 眠 行 動 障 disease 害 (rapid based eye movement exclusively sleep onbehavior clinical disorder) these features, features underlying to established biochemical disease disturbances, and to the expected etiology, later evolution of the more typical motor syndrome. In the absence of definitive biomarkers of established disease 776 (including Movementmarkers Disorders, Vol. of 26, disease No. 5, 2011 severity and rate of なわちリスク 因 子 )として 働 くか,または, 実 際 には 既 progression), as disease-modifying therapy is being に developed, 成 立 している it is疾 logical 患 過 程 toのごく consider 初 期 how の 病 像 these として premotor 認 めら れる パーキンソン features might be used 病 の to 病 define 変 が, the 黒 質 presence 緻 密 部 への of disease 出 現 よ in advance of the development of more overt motor りもかなり symptoms. 前 For に, example, 様 々な 末 this 梢 および could 中 permit 枢 神 経 a 系 sea領 change 域 に 存 在 inしうることは, the design of clinical 現 在 では trials, 広 く 認 from 識 されている このよう attempting to slow the progression of established motor features to attempting 病 to 変 prevent を 原 因 とする their development 症 状 は, 臨 床 altogether. 前 (preclinical), な 前 駆 (prodromal), 運 動 前 (premotor) など, 様 々な 用 Definition of Parkinson s Disease 語 で 表 現 されてきた 実 際 にこれらの 症 状 が 黒 質 外 病 変 と 関 Although 連 しているとすれば,これらは it is generally accepted 実 that のところ, the underlying 疾 患 独 degenerative disease process of Parkinson s disease is 自 の 特 徴 として 認 識 されるべき 臨 床 像 ということになる well established at the time that patients first present (すなわち,その with early classical 後 の motor 疾 患 発 features, 症 に 関 する how単 long なるリスク the process 因 子 ではなく, has been going 既 に 成 on 立 and した where 疾 患 状 exactly 態 に 起 因 it する) これらの begins are matters of debate. In fact, these probably vary from patient 症 to状 patient, と 既 に 成 given 立 した the 病 態 pronounced との 関 連 性 heterogeneity,また, 予 測 される of the その disorder. 後 の 典 Indeed, 型 的 な as 運 動 we 症 move 候 群 への away 進 展 from との the 関 連 belief 性 につい that this is a single uniform condition to the recognition of て, the concept 最 も 的 確 of に Parkinson s 表 現 しているのは diseases, 運 3 動 our 前 (premotor) understanding of 用 premotor 語 であろう symptoms 現 時 点 では, will also 既 に need 成 立 toした change. 病 態 にIt is critical that we actively reappraise how we define Par- という 関 kinson s する 決 定 disease. 的 なバイオマーカー( 3 Some would argue 疾 患 that 重 症 it 度 is と a進 clinical 行 速 度 に syndrome 関 するマーカーも that includes 含 む)は a sustained 存 在 せず,その good response 一 方 では to levodopa, typically associated with degeneration of the sub- 疾 患 stantia 修 飾 療 nigra 法 が 開 compacta 発 されつつある こうした (SNc) dopaminergic 状 況 を neurons. 考 える と,より Others would 明 らかな insist 運 動 症 that 状 の a 発 definite 現 前 に 病 態 diagnosis の 存 在 を 確 also 定 requires the presence of Lewy body pathology at postmortem. One then needs するために,これらの 運 動 to 前 question 症 状 をいかに whether 利 用 the できるか same について pathology 検 in 討 することは the absence 理 of に the 適 っている classical clinical 例 えば, motor 臨 床 syndrome (with or without a broad spectrum of other 試 験 の 設 計 を 大 きく 転 換 させ, 既 に 成 立 した 運 動 症 状 の clinical features) constitutes Parkinson s disease. There 進 are 行 aを variety 遅 らせるという of problems 従 来 with のものから, each of the 運 approaches 動 症 状 の 完 to 全 defining Parkinson s disease based exclusively on clinical な 予 防 を 目 指 すものへと 変 えていくことが 可 能 であろう features, underlying biochemical disturbances, etiology, 776 Movement Disorders, Vol. 26, No. 5, 2011 believed to originate from disease in the peripheral autonomic nervous system. Although Parkinson s disease is generally considered a central nervous system A. E. Lang and pathology, TABLEwhich 2. Premotor are beyond features: thepossible scope of this review. Table As 2 our 運 clinical pathological 動 understanding 前 症 状 : 臨 床 of 像 と the 病 correlates etiology 変 との 潜 and 在 的 pathogenesis of Parkinson s disease continues to progress, we な 相 関 Clinical feature Possible sites of causative pathology need to repeatedly revisit our definition of what constitutes Olfactory thedysfunction disorder and moveolfactory away bulb, fromanterior olderolfactory definitions nerve, that were based on inadequate amygdala, or incorrect perirhinal information. cortex Autonomic disturbances Sympathetic ganglia, amygdala, (cardiac dennervation, parabrachial nerve, dorsal vagal postural Pathological hypotension, Basis complex, ofintermediolateral Premotor column urinary bladder dysfunction, Features of spinal cord, enteric neurons excessive sweating, The constipation, concept etc.) of premotor symptoms and the possibility Depression and behavioral/ Raphe nuclei; locus ceruleus; amygdala; of diagnosing the disease at this stage have been stimulated by the work of Braak and his colleagues 4 and emotional dysfunction mesolimbic, mesocortical, mesothalamic DAergic systems; who have provided evidence that a-synuclein cingulatepathology cortex begins in the RBD, anterior sleep disturbances olfactory nucleus PPN, and ceruleus-subceruleus; lower brain stem thalamus, (dorsal motor nucleus of the vagus) hypothalamus and spreads upward from PPN: PPNpedunculopontine the = 大 medulla, 脳 脚 橋 核 (pedunculopontine only nucleus affecting the nucleus) SNc at Braak stage 3. RBD: This rapid work, eye movement involving behavior postmortem disorder RBD = REM 睡 眠 行 動 障 害 (rapid eye movement study ofsleep brains behavior of individuals disorder) who did not demonstrate motor Parkinson s disease or dementia in life but who were found to have Lewy bodies at autopsy (incidental Lewy body disease [ILBD]), relies heavily on the belief that individuals with ILBD would have developed overt Parkinson s disease パーキンソン 病 の 定 義 had they lived long enough. Strong support for the concept that ILBD is presymptomatic PD comes from studies パーキンソン showing 病 that 患 者 these が 古 cases 典 的 な have 早 期 運 substantia 動 症 状 を nigra 最 初 に neuronal 呈 した 際,その densities 基 礎 and にある levels 神 経 of 変 tyrosine 性 過 程 は hydroxylase 既 に 成 立 して staining in the striatum and epicardium that are intermediate おり,この between 点 は normal 一 般 に and 認 識 Parkinson s されている しかし,それま disease. 5 Understanding でどのくらいの the premotor 期 間 にわたり symptoms 変 性 of 過 PD 程 が is継 largely 続 してきたの based on the acceptance that ILBD represents early Parkinson s disease; か,また,その however, 正 it確 should な 初 発 be 部 位 acknowledged がどこなのかについては, that this is not なお a universally 論 争 の 的 となっている accepted belief. 本 6 疾 患 の 著 しい 不 均 一 性 を Several of the premotor features to be discussed are 考 えると, 実 際 のところ,これらはおそらく 患 者 ごとに 異 believed to originate from disease in the peripheral autonomic なるのであろう nervous system. 事 実,パーキンソン Although Parkinson s 病 は 単 一 かつ disease 均 一 is な 病 generally 態 であるという considered 考 え 方 a から central 離 れ, パーキンソン nervous system 病 群 (Parkinson s diseases) という 概 念 を 認 めるのであれば 3, TABLE 2. Premotor features: possible 運 動 前 (premotor) clinical pathological 症 状 に 関 する correlates 我 々の 理 解 も 変 えて いく 必 要 があろう パーキンソン 病 の 定 義 方 法 を 積 極 的 Clinical feature Possible sites of causative pathology Olfactory に 再 評 dysfunction 価 することが 不 可 欠 Olfactory であるbulb, 3 ある anterior 者 olfactory は,レボドパ nerve, に 対 する 持 続 的 かつ 良 好 な amygdala, 反 応 が 得 perirhinal られ, cortex 典 型 的 には 黒 Autonomic disturbances Sympathetic ganglia, amygdala, 質 (cardiac 緻 密 部 dennervation, のドパミン 作 動 性 parabrachial ニューロン nerve, 変 性 dorsal を 伴 vagal う 臨 床 的 postural hypotension, complex, intermediolateral column 症 urinary 候 群 bladder としてパーキンソン dysfunction, 病 of spinal を 定 義 cord, するであろう enteric neurons 一 方, excessive sweating, 別 の 者 は, 確 定 診 断 には, 剖 検 時 の Lewy 小 体 病 変 の constipation, etc.) Depression 所 見 も 必 and 要 behavioral/ であると 主 張 Raphe するであろう こうした nuclei; locus ceruleus; amygdala; 点 を 考 emotional dysfunction mesolimbic, mesocortical, and 慮 すると, 古 典 的 な 臨 床 運 mesothalamic 動 症 候 群 ( DAergic 他 の 広 systems; 範 囲 にわた cingulate cortex RBD, る 臨 sleep 床 症 disturbances 状 の 有 無 を 問 わない)がなくても, PPN, ceruleus-subceruleus; 同 thalamus, 一 の 病 理 学 的 変 化 がパーキンソン 病 hypothalamus を 引 き 起 こしているのかとい う 疑 問 が 当 然 浮 かんでくる 臨 床 症 状, 基 礎 にある 生 化 PPN: pedunculopontine nucleus RBD: rapid eye movement behavior disorder 学 的 異 常, 病 因, 病 理 学 的 変 化 のみに 基 づいてパーキン ソン 病 を 定 義 するというアプローチには,それぞれ 様 々 な 問 題 があり,これらについては 本 レビューで 検 討 しな 3

6 パーキンソン 病 の 運 動 症 状 発 現 前 の 非 運 動 症 状 に 関 する 批 判 的 評 価 運 動 前 症 状 の 病 理 学 的 基 礎 Braak 4 Braak Braak stage 3 Lewy Lewy incidental Lewy body disease; ILBD ILBD ILBD presymptomatic ILBD 5 ILBD 6 Lewy Lewy neurite 7 Auerbach REM rapid eye movement sleep behavior disorder RBD - 10 感 度 特 異 度 陽 性 適 中 率 に 関 する 諸 問 題 Table 1 1 LRRK2 G2019S 4

7 A. E. Lang RBD irbd Lewy Lewy Lewy irbd 11 抑 うつと 不 安 有 力 なエビデンスが 得 られてい る 運 動 前 症 状 Mayo Clinic Mayo Clinic performance 5 DR5 14 DR5 認 知 機 能 症 状 および 微 弱 な 運 動 症 状 Adler ILBD 2 Trails B 15 ILBD ILBD Mirelman LRRK2 G2019S 16 自 律 神 経 障 害 - 便 秘 Honolulu-Asia Aging Study Honolulu-Asia Aging Study 1 ILBD 22 Mayo Clinic

8 パーキンソン 病 の 運 動 症 状 発 現 前 の 非 運 動 症 状 に 関 する 批 判 的 評 価 パーキンソン 病 における 便 秘 の 特 異 度 は 非 常 に 低 く, 早 期 運 動 前 症 状 の 鑑 別 においてこの 症 状 が 単 独 で 役 立 つと は 考 えにくい 興 味 深 いことに, 黒 質 緻 密 部 または 青 斑 における Lewy 小 体 の 非 存 在 下 で, 晩 年 における 便 秘 と 死 亡 時 の 黒 質 ニューロン 密 度 低 下 との 間 に 関 連 が 認 めら れている 24 残 念 ながら,この 研 究 は, 腸 管 または 迷 走 神 経 背 側 運 動 核 におけるシヌクレイン 病 変 については 言 及 していない 自 律 神 経 障 害 - 心 臓 の 脱 神 経 現 在 では, 心 臓 のノルアドレナリン 作 動 性 交 感 神 経 ニューロンの 病 変 は,パーキンソン 病 の 一 般 的 な 特 徴 と して 広 く 認 識 されている 実 際,Lewy 小 体 病 変 (パーキ ンソン 病 および Lewy 小 体 型 認 知 症 )のある 患 者 と, 対 照 被 験 者 ならびにパーキンソニズム( 例, 多 系 統 萎 縮 症, 進 行 性 核 上 性 麻 痺 )または 認 知 症 ( 例,アルツハイマー 病 ) を 呈 する 他 の 疾 患 の 患 者 との 鑑 別 において,[ 123 I]-MIBG 心 筋 シンチグラフィーがきわめて 有 効 であることが 報 告 されている 25 ただし,この 所 見 は,[ 123 I]-MIBG 心 筋 シンチグラフィーを 評 価 したすべての 研 究 によって 支 持 26 されているわけではない( 例 えば Chung らの 研 究 ) こ れらの 変 化 がパーキンソン 病 のごく 初 期 に 生 じうること を 示 す 根 拠 は, 増 えつつある 前 述 のように,シヌクレ イン 病 変 は ILBD 患 者 の 心 臓 交 感 神 経 にも 認 められる 5 Orimo らは,αシヌクレイン 凝 集 に 関 与 する 逆 行 変 性 過 程 (dying-back process)について,きわめて 強 力 なエビ デンスを 示 した チロシンヒドロキシラーゼ 免 疫 反 応 性 軸 索 が 保 持 されている 早 期 ILBD では, 遠 位 において 優 位 なαシヌクレイン 凝 集 体 の 蓄 積 が 認 められる この 関 係 は 晩 期 ILBD やパーキンソン 病 では 逆 転 し, 前 者 では チロシンヒドロキシラーゼ 免 疫 反 応 性 軸 索 が 減 少 し, 後 者 では 軸 索 と 細 胞 体 でより 近 位 の 凝 集 が 認 められる 27 したがって,パーキンソン 病 では, 傍 脊 椎 交 感 神 経 節 の ノルアドレナリン 作 動 性 ニューロンが 脱 落 する 前 に,α シヌクレイン 凝 集 とそれに 続 く 心 臓 交 感 神 経 の 遠 位 軸 索 の 変 性 が 生 じる もし,この 理 論 が 正 しければ, 心 臓 脱 神 経 がごく 初 期 の 運 動 前 症 状 の 1 つであることを 示 すエ ビデンスが 実 証 される 可 能 性 がある( 後 述 ) 嗅 覚 消 失 Braak 分 類 4 によると,パーキンソン 病 の 中 枢 神 経 系 病 変 の 中 でも, 前 嗅 核 および 嗅 索 はごく 初 期 にαシヌクレ イン 凝 集 の 影 響 を 受 ける 生 体 の 嗅 覚 機 能 評 価 には 様 々 な 方 法 がある 臭 気 同 定 検 査 例 えば University of Pennsylvania Smell Identification Test(UPSIT) や, 嗅 覚 による 検 出 ( 閾 値 ) 同 定 識 別 を 組 み 合 わせた 検 査 法 ( 例 えば Sniffin Sticks)などがある パーキンソン 病 の 初 期 に 生 じうる 運 動 前 症 状 の 1 つとして 嗅 覚 障 害 を 評 価 する 場 合, 大 規 模 集 団 スクリーニングに 容 易 に 適 用 できるこ とが,これらの 嗅 覚 検 査 の 主 な 利 点 となろう より 複 雑 な 評 価 法 としては, 嗅 覚 事 象 関 連 電 位 の 測 定 や 拡 散 強 調 磁 気 共 鳴 画 像 の 撮 影 のほか, 場 合 によっては 生 検 もあり うる 一 般 集 団 では, 頭 部 外 傷, 喫 煙, 上 気 道 感 染 症 な どによる 嗅 覚 障 害 が 比 較 的 よくみられ,アルツハイマー 病 や 多 系 統 萎 縮 症 といった 他 の 神 経 変 性 疾 患 の 症 状 とし ても 認 められる 場 合 がある 28 したがって,パーキンソ ン 病 における 嗅 覚 障 害 の 特 異 性 は 比 較 的 低 い その 一 方, 現 在 では, 嗅 覚 障 害 がパーキンソン 病 の 特 徴 的 な 初 期 症 状 であり, 患 者 が 最 初 に 運 動 徴 候 を 呈 した 際 には, 通 常, 嗅 覚 障 害 が 明 確 であることが, 広 く 認 識 されている パー キンソン 病 患 者 400 例 を 対 象 とした 最 近 の 多 施 設 共 同 試 験 では, 患 者 ( 病 期 は 問 わない)の 96.7%に 有 意 な 嗅 覚 障 害 ( 嗅 覚 低 下 と 嗅 覚 消 失 )のエビデンスが 認 められ, この 値 は 年 齢 で 補 正 すると 74.5%に 低 下 した 29 特 発 性 嗅 覚 消 失 (idiopathic olfactory loss) と 診 断 された 患 者 30 例 を 対 象 とした 試 験 では,11 例 が 経 頭 蓋 的 超 音 波 検 査 に おいて,パーキンソン 病 でみられるような 黒 質 のエコー 輝 度 上 昇 を 示 した このうち10 例 でドパミントランスポー ター(dopamine transporter; DAT)SPECT を 実 施 したとこ ろ,5 例 に 大 脳 基 底 核 におけるドパミン 取 り 込 みの 明 らか な 低 下 が 認 められ, 別 の 2 例 はボーダーラインの 所 見 で あった 30 健 常 高 齢 者 では, 嗅 覚 消 失 に 伴 い,DAT スキャ ンで 線 条 体 ドパミン 脱 神 経 を 示 すエビデンス 31 と, 経 頭 蓋 的 超 音 波 検 査 でのエコー 輝 度 上 昇 領 域 の 拡 大 および Unified Parkinson s Disease Rating Scale(UPDRS)Part Ⅲ 32 ( 運 動 機 能 )のスコア 上 昇 が 認 められている 長 期 的 な Honolulu-Asia Aging Study のデータでも, 生 前 の 嗅 覚 機 能 低 下 と 剖 検 時 ILBD 病 変 との 間 に 明 らかな 関 連 性 が 認 められた 33 また,Honolulu-Asia Aging Study は, 臭 気 同 定 検 査 成 績 の 最 低 四 分 位 を 上 位 2 つの 四 分 位 と 比 較 し た 場 合,その 後 のパーキンソン 病 発 症 に 関 するオッズ 比 は 5.2 であると 報 告 している 34 この 関 連 性 は 4 年 を 超 え る 追 跡 調 査 では 明 確 ではなく,この 点 は 重 要 である 同 様 の 結 果 は,どちらか 一 方 がパーキンソン 病 を 発 症 した 6

9 A. E. Lang 双 生 児 ペアにおける 臭 気 同 定 能 力 の 試 験 でも 明 らかで あった 非 罹 患 同 胞 19 例 のうち 2 例 は( 二 卵 性 および 一 卵 性 が 各 1 例 ),7.3 年 の 追 跡 調 査 後 にパーキンソン 病 を 発 症 した 両 者 とも 試 験 参 加 時 の UPSIT スコアは 正 常 で あったが, 追 跡 調 査 期 間 中 には, 他 の 17 例 の 非 罹 患 双 生 児 よりも 有 意 に 大 きなスコア 低 下 が 認 められた(-68% 対 -24%) 35 また,Ponsen らは,パーキンソン 病 患 者 の 近 親 者 で,かつ 嗅 覚 低 下 を 示 す 40 例 を 追 跡 調 査 している このうち,2 年 後 の 時 点 でパーキンソン 病 を 発 症 してい たのは 4 例 であったのに 対 し 36,その 3 年 後 となる 5 年 後 の 時 点 では, 新 たにパーキンソン 病 を 発 症 していたの は 1 例 のみであったと 報 告 している 37 これらの 結 果 を 統 合 すると, 嗅 覚 障 害 は, 運 動 症 状 発 現 前 の 短 い 期 間 に のみ 生 じる 可 能 性 が 示 唆 される この 知 見 は, 運 動 前 症 状 に 関 するスクリーニング 計 画 立 案 時 に 考 慮 すべきであ り, 後 述 のように, 単 純 な 嗅 覚 評 価 と 他 のスクリーニン グ 評 価 とを 組 み 合 わせて 使 用 する 必 要 性 を 強 く 訴 えるも のである 睡 眠 障 害 - 日 中 過 眠 (excessive daytime sleepiness) 睡 眠 異 常 がパーキンソン 病 と Lewy 小 体 型 認 知 症 にお いて 必 ずみられる 症 状 であることは, 現 在 では 広 く 認 め られている Honolulu-Asia Aging Study では, 日 中 過 眠 を 伴 う 男 性 のパーキンソン 病 発 症 リスクは, 日 中 過 眠 を 伴 わない 男 性 に 比 べてはるかに 高 かった(オッズ 比 :3.3) これとは 対 照 的 に, 不 眠, 昼 寝, 早 朝 ふらつき 感 (earlymorning grogginess), 頻 回 な 夜 間 覚 醒 など, 他 の 睡 眠 関 連 症 状 とパーキンソン 病 リスクとの 間 には,ほとんど 関 連 が 認 められなかった 38 睡 眠 障 害 - REM 睡 眠 行 動 障 害 (RBD) 現 在 では,RBD とαシヌクレイン 病 変 との 強 い 関 連 性 が 比 較 的 よく 実 証 されているものの,さらなる 大 規 模 集 団 試 験 での 検 討 が 必 要 であり, 臨 床 像 と 病 変 との 相 関 性 もさらに 検 討 する 必 要 がある 1996 年 に 発 表 された 39 Schenck らの 画 期 的 な 研 究 を 発 端 とし,いくつかの 研 究 において, 特 発 性 REM 睡 眠 行 動 障 害 の 患 者 は, 多 くの 場 合 何 年 にもわたって 同 睡 眠 障 害 症 状 のみを 経 験 し, その 後 パーキンソニズムまたは 認 知 症 を 発 症 することが 多 いことが 明 らかにされている Postuma らの 最 近 の 報 告 によると, 神 経 変 性 疾 患 を 示 す 新 たなエビデンスが 生 じるリスクは,5 年 後 で 17.7%,10 年 後 で 40.6%,12 年 後 で 52.4%である(26 例 中 14 例 がパーキンソン 病,7 例 が Lewy 小 体 型 認 知 症,4 例 がアルツハイマー 病 の 基 準 を 満 たす 認 知 症,1 例 が 多 系 統 萎 縮 症 を 発 症 ) 40 RBD の 発 症 から 他 の 症 状 発 現 までの 潜 伏 期 間 は 長 期 にわたる 可 能 性 があり,Claassen らの 知 見 はこれを 強 調 している Claassen らは,その 後 にパーキンソニズムおよび / または 認 知 症 (パーキンソン 病,Lewy 小 体 型 認 知 症 または 多 系 統 萎 縮 症 )を 発 症 した irbd 患 者 550 例 を 検 討 し,こ のうち 27 例 (4.9%)において,RBD の 発 症 と 他 の 臨 床 症 状 の 発 現 との 間 に 15 年 以 上 の 潜 伏 期 間 があったことを 示 した この 27 例 中 13 例 はその 後 パーキンソン 病 と 診 断 されており,RBD と 運 動 症 状 発 現 との 間 の 潜 伏 期 間 は 15 ~ 50 年 ( 平 均 28.4 年 )であった 41 irbd がパーキンソン 病 の 運 動 前 症 状 であるとの 考 えを さらに 支 持 する 研 究 として,αシヌクレイン 病 変 の 出 現 が 知 られている 他 の 神 経 系 において,iRBD 患 者 での 病 変 の 有 無 が 評 価 されている 例 えば,iRBD 患 者 では 嗅 覚 機 能 が 低 下 している irbd は, 経 頭 蓋 的 超 音 波 検 査 に おける 中 脳 のエコー 輝 度 上 昇 とも 関 連 付 けられている 45 しかし, 嗅 覚 検 査 と 経 頭 蓋 的 超 音 波 検 査 を 併 用 した 最 近 の 1 件 の 報 告 では, 意 外 なことに,2 つの 検 査 で 明 らかに なった 異 常 の 間 に 相 関 は 認 められていない 44 irbd では, 心 筋 の 123 I-MIBG 取 り 込 みの 心 臓 / 縦 隔 比 がパーキンソン 病 や Lewy 小 体 型 認 知 症 に 匹 敵 するレベルまで 低 下 して おり,これらの 疾 患 の 患 者 と 対 照 被 験 者, 多 系 統 萎 縮 症 患 者, 進 行 性 核 上 性 麻 痺 患 者 を 鑑 別 できる 25 多 系 統 萎 縮 症 では RBD がよく 認 められるため, 多 系 統 萎 縮 症 との 鑑 別 は 特 に 重 要 である 123 I-MIBG 検 査 で 認 められる 心 臓 の 脱 神 経 は, 心 拍 変 動 として 現 れると 考 えられる 最 近 になって Azhu Valappil らは, 心 拍 変 動 に 関 する 様 々な 測 定 値 を 用 いた 判 別 解 析 パラダイムにより,iRBD 患 者 と 対 照 被 験 者 とを 識 別 できると 報 告 した 46 興 味 深 いことに, この 研 究 に 参 加 し,3 回 のポリソムノグラフィ 検 査 を 受 け た 患 者 1 例 では,3 年 間 の 追 跡 調 査 期 間 中 に 心 拍 変 動 に おいて 劇 的 な 低 下 (drop)が 認 められた この 患 者 は, 最 後 の 評 価 から 3 ヵ 月 後 にパーキンソン 病 を 発 症 した (William Langston, 私 信 ) Postuma らは 最 近,iRBD 患 者 と 対 照 被 験 者 とを 比 較 し,1 拍 ごとの RR 間 隔 の 変 動 ( 時 間 領 域 および 周 波 数 領 域 )について 明 瞭 かつ 有 意 な 差 を 認 めた 47 Postuma らのグループは,iRBD 患 者 を 対 象 に, その 後 神 経 変 性 疾 患 の 他 のエビデンスを 示 す 患 者 と 示 さ 7

10 パーキンソン 病 の 運 動 症 状 発 現 前 の 非 運 動 症 状 に 関 する 批 判 的 評 価 ない 患 者 とを 鑑 別 できる 特 徴 について, 慎 重 な 検 討 を 重 ねている 1 拍 ごとの RR 間 隔 の 変 動 に 関 する 彼 らの 研 究 では,パーキンソニズムまたは 認 知 症 を 6.7 年 間 の 追 跡 調 査 期 間 中 に 発 症 した 被 験 者 としなかった 被 験 者 におい て,これらのどの 測 定 値 にも 差 は 認 められなかった 47 最 初 のポリソムノグラフィ 検 査 データを 慎 重 に 評 価 した ところ,その 後 パーキンソン 病 を 発 症 した 患 者 としなかっ た 患 者 を 識 別 する 唯 一 の 特 徴 は, 顎 部 の 緊 張 性 活 動 亢 進 であった 48 さらに,Postuma らは 最 近 になって,その 後 パーキンソニズムまたは 認 知 症 を 発 症 した irbd 患 者 で は, 嗅 覚 障 害 と 色 覚 障 害 の 発 現 頻 度 が 有 意 に 高 く, 大 部 分 の 症 例 では,パーキンソニズムまたは 認 知 症 を 発 症 す る 5 年 以 上 前 にこれらの 異 常 が 検 出 可 能 であったと 報 告 している 49 ただし, 興 味 深 いことに, 初 発 症 状 が 振 戦 であったパーキンソン 病 患 者 4 例 中 3 例 では,パーキン ソン 病 発 症 の 間 近 になって 初 めて 嗅 覚 障 害 と 色 覚 障 害 の エビデンスが 認 められており, 上 述 の Honolulu-Asia Aging Study 34 や 双 生 児 試 験 35 の 知 見 と 一 致 している 運 動 前 症 状 を 利 用 した 早 期 診 断 および 臨 床 試 験 の 設 計 における 課 題 パーキンソン 病 の 運 動 前 症 状 を 評 価 する 際 の 倫 理 的 問 題 は, 他 の 疾 患 のハイリスク 者 における 発 症 前 検 査 (preclinical testing) の 場 合 と 同 様 であるが 50,パーキン ソン 病 ではどの 運 動 前 症 状 についても 特 異 度 が 比 較 的 低 く, 問 題 はさらに 複 雑 である 現 時 点 においてこのよう な 検 査 が 正 当 化 されるのは, 例 えば 予 防 的 治 療 試 験 の 対 象 集 団 の 同 定 など, 研 究 推 進 目 的 のみに 限 られるで あろう パーキンソン 病 の 有 病 率 は 比 較 的 低 いため( 一 般 集 団 では 約 1/1000), 本 疾 患 の 罹 患 確 率 が 高 い 比 較 的 少 数 の 人 を 特 定 するには,きわめて 大 人 数 をスクリーニングす る 必 要 がある 別 の 選 択 肢 としては, 疫 学 的 に 確 認 され たハイリスク 集 団 ( 例, 非 喫 煙 者 ), 遺 伝 的 リスクのある 集 団 例,パーキンソン 病 のごく 近 い 近 親 者 をもつ 集 団, とりわけ, 確 定 した 遺 伝 子 変 異 (GBA,LRRK2 など)を もつ 集 団, 他 の 潜 在 的 な 運 動 前 症 状 ( 上 述 のいくつかの データから 支 持 されるもの)のある 集 団 など,パーキン ソン 病 検 出 確 率 の 高 いサブグループを 標 的 とすることが 考 えられる 実 際 のところ,このようなアプローチでは, OMP 疾 患 の 様 々なタイプの リスク やマーカー,その 後 のパーキンソン 病 発 症 に 関 する 素 因 (trait) マーカー ( 例, 非 喫 煙, 農 薬 曝 露,GBA または LRRK2 変 異 ), 既 に 成 立 した 疾 患 に 関 する 状 態 (state) マーカー( 評 価 例 の 少 なくとも 一 部 に 認 められる 運 動 前 症 状 など)が 複 合 的 に 使 用 される ただし, 現 在 利 用 可 能 な 環 境 リスク 因 子 と 比 較 的 特 異 性 の 低 い 非 運 動 症 状 ( 運 動 前 症 状 の 可 能 性 もある)を 用 いても, 必 要 なスクリーニング 例 数 は あまり 減 少 せず,また, 確 定 した 遺 伝 子 変 異 や irbd の 発 現 は 比 較 的 まれであるため, 大 規 模 集 団 スクリーニン グにおけるその 有 用 性 は 制 限 される( 初 期 研 究 では 非 常 に 興 味 深 いと 思 われるが) Siderowf と Stern 50 が 要 約 しているように, 段 階 的 スク リーニング 法 も 利 用 できるであろう すなわち,まず 大 人 数 を 対 象 に, 簡 便 かつ 安 価 な 方 法 で, 高 感 度 であるも のの 特 異 度 は 低 い 症 状 を 評 価 し, 続 いて, 最 初 のスクリー ニング 陽 性 例 を 対 象 に,より 高 価 で 特 異 性 の 高 いツール を 用 いて 第 2 段 階 のスクリーニングを 実 施 する 特 異 度 の 低 いパーキンソン 病 の 運 動 前 症 状 を 神 経 保 護 試 験 の 唯 一 のスクリーニング 手 段 として 用 いても, 試 験 に 登 録 さ れる 偽 陽 性 例 が 増 加 するだけであり, 結 果 として 試 験 の 検 出 力 は 低 下 し,パーキンソン 病 発 症 リスクのない 人 を 潜 在 的 に 有 害 な 実 験 的 治 療 的 介 入 にさらすこととなる すなわち, 臨 床 試 験 目 的 ではおそらく, 検 査 の 特 異 度 が 最 も 重 要 な 特 性 であり, 一 方, 感 度 は 試 験 の 検 出 力 に 影 響 せず,サンプルサイズの 増 加 により 相 殺 可 能 であるた め,やや 重 要 性 が 低 い 50 当 然 のことながら, 安 全 かつ 有 効 な 神 経 保 護 療 法 が 明 らかとなれば,すべてのハイリ スク 者 の 同 定 および 治 療 において 特 異 度 および 感 度 はと もに 等 しく 重 要 となる 非 常 に 早 期 のパーキンソン 病 診 断 における 複 数 のスク リーニング 検 査 の 併 用 効 果 については, 以 前 から 検 討 さ れてきた 通 常 は, 家 族 歴 に 基 づいてパーキンソン 病 の ハイリスク 者 を 特 定 し,これらを 対 象 にスクリーニング を 開 始 するのが 一 般 的 であった Montgomery らは, 運 動 機 能 ( 手 首 屈 曲 / 伸 展 タスクにおける 運 動 速 度 ), 嗅 覚 機 能 (UPSIT), 気 分 の 評 価 からなる 一 連 の 検 査 法 を 提 案 し た 51 この 方 法 の 問 題 点 の 1 つとして, 非 常 に 大 人 数 を 対 象 とするスクリーニングでは, 運 動 機 能 の 評 価 は 実 際 的 ではない また, 上 述 の Adler らの 比 較 的 大 規 模 な 剖 検 追 跡 調 査 研 究 の 結 果 から, 早 期 の 微 弱 な 運 動 症 状 は ILBD の 高 感 度 な 評 価 尺 度 とはならない 可 能 性 が 示 唆 さ 8

11 A. E. Lang % Remaining Neurons Cell loss with normal aging Influence on Timing, & Course of Premotor Symptoms Non-Dopaminergic Degeneration Causing Premotor Features Uncertainties with respect to DA cell loss 1. Timing of onset of degeneration 2. Speed of degenerative process 3. Threshold for premotor symptoms Theoretical natural history of DA cell loss in PD Level of DA cell loss associated with development of motor symptoms Time - years Figure 1 可 能 性 のある 様 々な 発 症 時 期 (1), 神 経 変 性 速 度 (2),その 結 果 生 じる 運 動 前 症 状 の 発 現 に 関 する 閾 値 (3) 黒 質 緻 密 部 ドパミン(DA) ニューロン 消 失 の 理 論 上 の 経 過,ならびに 線 条 体 ドパミン 欠 乏 に 続 発 する 古 典 的 運 動 症 状 発 現 の 閾 値 と 対 比 して 示 す [カラーの 図 は wileyonlinelibrary.com のオンライン 版 で 閲 覧 可 能 ] れる 15 別 の 研 究 者 らは,パーキンソン 病 患 者 の 近 親 者 を 対 象 として 嗅 覚 スクリーニング 検 査 を 行 い, 次 いで DAT SPECT を 実 施 している 例,Parkinson Associated 50 Risk Syndrome(PARS) 試 験 最 近,Ponsen らは,パー キンソン 病 患 者 の 近 親 者 のうち, 嗅 覚 低 下 者 と 嗅 覚 正 常 者 を 比 較 評 価 した 5 年 間 の 追 跡 調 査 データを 報 告 してい る 嗅 覚 が 低 下 した 近 親 者 40 例 中 5 例 (12.5%)がその 後 パーキンソン 病 の 徴 候 を 示 したのに 対 し,それ 以 外 の 349 例 はパーキンソン 病 の 徴 候 を 示 さなかった パーキ ンソン 病 を 発 症 したすべての 嗅 覚 低 下 者 において, 試 験 開 始 時,SPECT の 異 常 所 見 が 認 められた 37 別 の 研 究 グ ループは, 嗅 覚 検 査 と 経 頭 蓋 的 超 音 波 検 査 を 併 用 してい る 例,Prospective validation of RIsk factors for the development of Parkinson Syndromes(PRIPS) 試 験 32 我 々 のグループは,さらに 別 の 手 法 として,LRRK2 変 異 のあ るパーキンソン 病 患 者 の 近 親 者 を 発 端 とし, 変 異 キャリ ア( 調 査 時 点 では 無 症 状 )および 非 キャリアを 対 象 に, 神 経 学 的 機 能, 気 分, 嗅 覚, 色 覚 からなる 広 範 囲 の 一 連 の 評 価 を 盲 検 下 で 行 い,さらに 居 住 歴, 職 歴, 曝 露 に 関 する 質 問 票 調 査 も 行 った 上 述 のように,パーキンソン 病 の 基 礎 にあるシヌクレイン 病 変 をもつ 可 能 性 が 高 い 別 の 患 者 集 団 としては,iRBD 患 者 が 挙 げられる 一 般 集 団 における irbd の 有 病 率 は 低 く,これが 本 患 者 集 団 を 用 いる 際 の 大 きな 制 約 となる しかし, 神 経 変 性 疾 患 の 新 たな 特 徴 が 発 現 するリスクは 50%を 上 回 ることから, irbd の 研 究 により,バイオマーカーの 探 索 および 疾 患 修 飾 療 法 の 試 験 に 役 立 つ 重 要 情 報 が 得 られる 可 能 性 はきわ めて 高 い 現 在 進 行 中 の 研 究 では, 特 に, 嗅 覚, 色 覚 お よび 自 律 神 経 機 能 が 評 価 されている 最 近,Iranzo らは, irbd 患 者 を 対 象 に 経 頭 蓋 的 超 音 波 検 査 および DAT SPECT を 評 価 する 現 在 進 行 中 の 前 向 き 試 験 について, 初 期 結 果 を 報 告 した irbd 患 者 43 例 中 27 例 (63%)が, 試 験 参 加 時,DAT 結 合 の 低 下 もしくは 黒 質 のエコー 輝 度 上 昇 を 示 した これら 27 例 のうち 8 例 (30%)が, 最 初 の 2.5 年 間 の 追 跡 調 査 期 間 中 に 神 経 変 性 疾 患 の 新 たな 特 徴 を 示 したのに 対 し(パーキンソン 病 5 例, 認 知 症 2 例, 多 系 統 萎 縮 症 1 例 ), 上 記 の 特 徴 がなかった 16 例 の 被 験 者 ではこのような 経 過 は 認 められなかった( 検 査 併 用 時 のシヌクレイノパチーの 予 測 に 関 する 感 度 :100%, 特 異 度 :55%) 52 まず 比 較 的 簡 便 かつ 安 価 なスクリーニン グ 検 査 で 対 象 を 絞 り,さらに 電 気 生 理 学 的 検 査 を 行 うこ とで, 臨 床 試 験 サンプルをさらに 充 実 させることができ 9

12 10 パーキンソン 病 の 運 動 症 状 発 現 前 の 非 運 動 症 状 に 関 する 批 判 的 評 価 ると 考 えられる 例 えば, 経 頭 蓋 的 超 音 波 検 査 で 黒 質 に エコー 輝 度 上 昇 が 認 められた 健 常 者 では,2 連 発 (pairedpulse) 経 頭 蓋 磁 気 刺 激 法 を 用 いた 場 合,パーキンソン 病 患 者 の 観 察 所 見 と 同 様 に, 皮 質 内 抑 制 の 低 下 を 示 すエビ デンスが 認 められている 53 以 上 のような 研 究 に 由 来 するデータを, 将 来 の 神 経 保 護 試 験 の 設 計 に 活 用 する 場 合, 明 らかな 疾 患 への 移 行 または 疾 患 の 進 行 に 関 する 定 義 について, 使 用 評 価 項 目 に 応 じて 明 らかにしておくことが 非 常 に 重 要 であろ う この 定 義 には, 画 像 または 電 気 生 理 学 的 パラメータ の 変 化, 新 規 症 状 の 発 現, 既 存 症 状 の 進 展 などが 含 まれ ると 考 えられる さらに, 今 後 のいかなる 神 経 保 護 試 験 においても, 予 測 される 移 行 率 がサンプルサイズを 計 算 する 際 の 基 礎 となるであろう 50 現 在 進 められてい る 研 究 では, 様 々な 運 動 前 症 状 の 発 現 とドパミン 関 連 障 害 の 発 現 ( 機 能 的 画 像 検 査 の 異 常 所 見 および / または 運 動 徴 候 の 出 現 で 定 義 )との 時 間 的 関 連 性 を 確 立 していく 必 要 がある(Figure 1) 運 動 前 症 状 の 病 理 学 的 基 礎 に 関 する 我 々の 理 解 が 深 まれば,その 時 間 的 経 過 を 追 跡 する 機 会 が 得 られよう また,ドパミン 欠 損 や 運 動 症 状 につ L A N G いて 認 められているような,パーキンソン 病 発 症 の 際 の neuroprotective trial. 50 Ongoing studies need to establish 経 変 the 性 病 temporal 変 の 閾 値 が, relationship 運 動 前 症 between 状 にも 存 在 theするのか occurrence 否 神 かを of明 the らかにすることもできるであろう(Figure various premotor features and the development 1) この of dopaminergic disturbances as defined by functional ような 関 連 性 を 実 証 できるかどうかは, 今 後 のスクリー imaging abnormalities and/or the development of motor ニング signs 手 (Fig. 段 の 特 1). 性 Advances に 大 きく 左 in右 our されると understanding 考 えられ,これ of the ま pathological で 用 い ら れ basis て き of た the よ premotor う な ご く features 大 ま か may な provide 評 価 an opportunity to track their time course and understand whether there超 isえる a threshold 手 段 を 確 of 立 neurodegenerative する 必 要 がある (characterization)を 本 分 pathology 野 の 進 歩 required は, 今 後 の for 神 their 経 保 護 development 試 験 の 設 計 に (Fig. 大 きな 1), 影 as recognized for dopamine deficiency and motor features. 響 を The 与 えるであろう ability to demonstrate 試 験 設 計 における such a 最 relationship 優 先 事 項 とし will ては, depend 基 礎 greatly にある 神 on経 the 変 性 nature 過 程 に of 関 future する 信 頼 screening 性 の 高 いバ tools that need to move beyond the very gross characterizations that have been used to date. Progress in these areas イオマーカーが 必 要 とされている ただし, 感 度 および 特 will 異 度 が have 非 常 considerable に 高 いバイオマーカーが impact on the 利 用 design 可 能 となった of future neuroprotective trials. The highest priority in this としても,その 性 質, 入 手 可 能 性,コストにより, 神 経 regard is the need for reliable biomarkers of the underlying 護 療 法 degenerative 候 補 を 評 価 する process. 初 期 試 Even 験 では,まず, if a very sensitive 本 稿 でレand ビューしたような specific biomarker 複 数 の were 運 動 available, 前 症 状 の 陽 depending 性 例 を 事 前 on に 選 its 保 characteristics, availability, and cost, for initial studies 択 し,これに evaluating 続 putative いて, 最 neuroprotective 高 リスクレベルにまで treatments, 絞 り it 込 may ま れたサンプルに still be necessary 対 してバイオマーカーを to preselect individuals 適 with 用 する a composite of the premotor features reviewed here and only 必 要 が あるかもしれない apply the biomarker technique to an enriched sample at greatest risk of having the disease. Acknowledgments: Thanks 謝 辞 to Dr. Connie Marras for very constructive input on the manuscript and Dr. Andrew Siderowf for initial 本 helpful 論 文 suggestions. の 原 稿 について 非 常 に 建 設 的 な 助 言 をいただいた Dr. Connie Marras と, 研 究 開 始 時 に 有 用 な 助 言 をいただいた References 1. Lim SY, Fox SH, Lang AE. Overview of the extranigral aspects of Parkinson disease. Arch Neurol. 2009;66: Chaudhuri KR, Schapira AHV. Non-motor symptoms of Parkinson s disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet still be necessary to preselect individuals with a composite of the premotor features reviewed here and only apply the biomarker technique to an enriched sample at greatest risk of having the disease. Acknowledgments: Thanks to Dr. Connie Marras for very constructive Andrew input Siderowf on the に manuscript 感 謝 する and Dr. Andrew Siderowf for initial Dr. helpful suggestions. REFERENCES References 1. Lim SY, Fox SH, Lang AE. Overview of the extranigral aspects of Parkinson disease. Arch Neurol. 2009;66: Chaudhuri KR, Schapira AHV. Non-motor symptoms of Parkinson s disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurol. 2009;8: Marras C, Lang A. Invited Article: Changing concepts in Parkinson disease moving beyond the decade of the brain. Neurology. 2008; 20;70: Braak H, Tredici KD, Rub U, De Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson s disease. Neurobiol Aging. 2003;24: Dickson DW, Fujishiro H, DelleDonne A, et al. Evidence that incidental Lewy body disease is pre-symptomatic Parkinson s disease. Acta Neuropathol. 2008;115: Burke RE, Dauer WT, Vonsattel JPG. A critical evaluation of the Braak staging scheme for Parkinson s disease. Ann Neurol. 2008; 64: Miki Y, Mori F, Wakabayashi K, Kuroda N, Orimo S. Incidental Lewy body disease restricted to the heart and stellate ganglia. Mov Disord. 2009;24: Wakabayashi K, Takahashi H, Takeda S, Ohama E, Ikuta F. Parkinson s disease: the presence of Lewy bodies in Auberback s and Meissner s plexuses. Acta Neuropathol. 1988;76: Fumimura Y, Ikemura M, Saito Y, et al. Analysis of the adrenal gland is useful for evaluating pathology of the peripheral autonomic nervous system in Lewy body disease. J Neuropathol Exp Neurol. 2007;66: Minguez-Castellanos A, Chamorro CE, Escamilla-Sevilla F, et al. Do alpha-synuclein aggregates in autonomic plexuses predate Lewy body disorders? A cohort study. Neurology. 2007;68: Wald NJ, Morris JK, Rish S. The efficacy of combining several risk factors as a screening test. J Med Screen. 2005;12: Gaig C, Tolosa E. When does Parkinson s disease begin?mov Disord. 2009;24:S656 S Shiba M, Bower JH, Maraganore DM, et al. Anxiety disorders and 782 depressive Movement disorders Disorders, preceding Vol. 26, No. Parkinson s 5, 2011 disease: a case-control study. Mov Disord. 2000;15: Wald NJ, Hackshaw AK, Frost CD. When can a risk factor be used as a worthwhile screening test?bmj. 1999;319: Adler CH, Connor DJ, Hentz JG, et al. Incidental Lewy body disease: clinical comparison to a control cohort. Mov Disord. 2010; 25: Mirelman A, Gurevich T, Weiss A, et al. Gait in healthy carriers and non-carriers of the LRRK2 G2019S mutation: preliminary evidence of subtle pre clinical motor changes. Mov Disord. 2010; 25(Suppl 2):S477 (Abstract). 17. Cersosimo MG, Benarroch EE. Neural control of the gastrointestinal tract: Implications for Parkinson disease. Mov Disord. 2008; 23: Benarroch EE, Schmeichel AM, Sandroni P, Low PA, Parisi JE. Involvement of vagal autonomic nuclei in multiple system atrophy and Lewy body disease. Neurology. 2006;66: Lebouvier T, Chaumette T, Damier P, et al. Pathological lesions in colonic biopsies during Parkinson s disease. Gut. 2008;57: Abbott RD, Petrovitch H, White LR, et al. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson s disease. Neurology. 2001;57: Abbott RD, Ross GW, White LR, et al. Environmental, life-style, and physical precursors of clinical Parkinson s disease: recent findings from the Honolulu-Asia Aging Study. J Neurol. 2003; 250(Suppl 3):III30 III Abbott RD, Ross GW, Petrovitch H, et al. Bowel movement frequency in late-life and incidental Lewy bodies. Mov Disord. 2007; 22: Savica R, Carlin JM, Grossardt BR, et al. Medical records documentation of constipation preceding Parkinson disease. A case-control study. Neurology. 2009;73: Petrovitch H, Abbott RD, Ross GW, et al. Bowel movement frequency in late-life and substantia nigra neuron density at death. Mov Disord. 2009;24: Miyamoto T, Miyamoto M, Suzuki K, Nishibayashi M, Iwanami M, Hirata K. I-123-MIBG cardiac scintigraphy provides clues to the underlying neurodegenerative disorder in idiopathic REM sleep behavior disorder. Sleep. 2008;31: Chung EJ, Lee WY, Yoon WT, Kim BJ, Lee GH. MIBG Scintigraphy for differentiating Parkinson s disease with autonomic dysfunc- 250( 22:1 Mov the u beha Mov nerv Rela sono derly derly Abbo quen 23. Savic men trol 24. Petro quen 25. Miya M, H 26. Chun phy tion 27. Orim aggr 28. Doty Haeh loss 30. Som mati 31. Won Olfa 32. Berg tia n 33. Ross dysfu 34. Ross dysfu 35. Mar in t