Microsoft Word - 第9回_小林様_final.doc

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1 スパースな 薬 物 濃 度 データの 活 用 -モデリング&シミュレーションの 実 践 に 向 けて- Excel,SAS 編 小 林 聡 晃 日 本 たばこ 産 業 株 式 会 社 要 約 : 2001 年 SAS ユーザー 会 で 報 告 された, 経 口 1-コンパートメントモデルを 利 用 したスパースサ ンプリングデータの 解 析 手 順 について,2 投 与 量 群,3 時 点,4 匹 のラットの 薬 物 濃 度 データを 用 いて, SAS 及 び Excel による 追 試 を 実 施 する.まず, 投 与 群 ごとの PK パラメータを Excel のソルバーおよ び SAS の NLIN プロシジャを 用 いて 推 定 する. 次 に, 動 物 ごとの PK パラメータを SAS NLIN プロシ ジャでは 固 定 効 果 モデルを,NLMIXED プロシジャではランダム 効 果 を 含 めたモデルを 用 いて 解 析 する.さらに, 各 ラットから 1 時 点 だけを 選 んだテータを 用 いて, 固 定 効 果 モデルを 活 用 した 1 動 物 1 時 点 だけの 場 合 の PK パラメータの 算 出 について, 共 通 パラメータが 既 知 の 場 合 と 未 知 の 場 合 の 推 定 方 法 を 紹 介 する. AUC の 推 定 結 果 について 比 較 したところ, 平 均 値 には 大 きな 違 いは 見 られな かったが, 採 血 ポイントや 推 定 方 法 が 動 物 ごとの 推 定 値 に 大 きな 影 響 を 与 えることが 示 された.ス パースなデータであっても 強 い 仮 定 の 設 定 と 推 定 パラメータの 絞 込 みにより PK パラメータの 推 定 は 可 能 であったが, 解 析 計 画 時 のモデル 設 定 が 重 要 であり, 初 期 値 やモデルに 適 切 な 制 約 条 件 を 設 定 しなければ 収 束 解 が 得 られなかった. キーワード: スパースサンプリング,Excel,ソルバー,SAS, 経 口 1-コンパートメントモデル, 固 定 効 果 モデル,ランダム 効 果 モデル 目 次 1.スパースサンプリングデータ 投 与 群 ごとの PK パラメータ 算 出 固 定 効 果 を 含 めた PK パラメータ 算 出 ランダム 効 果 を 含 めた PK パラメータ 算 出 固 定 効 果 モデルを 活 用 した PK パラメータ 算 出 まとめ

2 本 発 表 ではスパースサンプリング TK データ を 用 いた 解 析 について 報 告 する. スパー ス とは とびとび という 意 味 である. 非 臨 床 研 究 もしくは 臨 床 試 験 での 実 際 の 現 場 では, スパースサンプリングTKデータの 解 析 測 定 対 象 となる 動 物 や 人 間 によっては 採 血 -Excel,SAS 編 - 回 数 に 制 限 があるため, 採 血 回 数 を 極 力 減 2011 年 10 月 22 日 らすことが 望 まれる. 日 本 たばこ 産 業 株 式 会 社 X 薬 をラットに 単 回 投 与 して 得 られた 血 液 中 小 林 聡 晃 の 薬 物 濃 度 データを 題 材 にして,PK パラ メータを 算 出 する.Excel を 用 いて 解 析 方 法 をわかりやすく 示 すと 共 に,SAS の NLIN と NLMIED プロシジャを 用 いた 解 析 方 法 について 報 告 する. 内 容 スパースサンプリングされたTKデータ - X 薬 をラットに 単 回 投 与 したあとの 薬 物 濃 度 - 1 匹 から3ポイント 採 血 PKパラメータを 算 出 する スパースサンプリングされた TK データを 紹 介 する. 次 のスライドでデータの 詳 細 を 示 す

3 スパースサンプリングデータ ラットにX 薬 を 単 回 投 与 した 後 の 薬 物 濃 度,1 動 物 3 時 点 用 量 ID 1 時 間 2 時 間 4 時 間 8 時 間 12 時 間 24 時 間 D mg/kg D mg/kg 実 験 条 件 を 以 下 に 示 す. 投 与 量 ごとに 群 を 2 つ 設 定 し,D1 群 では 10mg/kg, D2 群 では 20mg/kg がラットに 投 与 された. 1 動 物 あたり 3 時 点 で 採 血 を 行 い, 薬 物 濃 度 を 測 定 した. 3

4 目 的 SASユーザー 会 で 高 橋 が 報 告 した 結 果 を 再 現 する とともに,その 計 算 過 程 を 示 す ( 固 定 効 果 とランダ ム 効 果 の 導 入 ) 1 動 物,1 時 点 だけで 薬 物 濃 度 が 測 定 された 場 合, そのデータから 動 物 ごとのAUCなどのPKパラメータ を 推 定 する 問 題 を 取 り 上 げる 固 定 効 果 モデルを 利 用 した 解 析 を 拡 張 し,3 通 りの 推 定 方 法 を 紹 介 する AUCの 推 定 結 果 について 比 較 検 討 する SAS によるスパースサンプリングデータの 解 析 は 2001 年 に 高 橋 が SAS ユーザー 会 で 報 告 した.この 解 析 を 再 現 すると 共 に,Excel で 計 算 過 程 を 示 す. そして, 本 発 表 で 1 動 物,1 時 点 だけで 薬 物 濃 度 が 測 定 された 場 合,そのデータから 動 物 ごとの AUC などの PK パラメータを 算 出 で きることを 示 す. 4 4 解 析 内 容 1: 投 与 群 ごとのPKパラメータ 推 定 ( 追 試 ) 2: 固 定 効 果 を 含 めた 動 物 ごとのPKパラメータ 算 出 ( 追 試 ) 3:ランダム 効 果 を 含 めた 動 物 ごとのPKパラ メータ 算 出 ( 追 試 ) 4: 固 定 効 果 モデルを 活 用 した 動 物 ごとのPKパ ラメータ 算 出 5 5 解 析 内 容 は 左 記 の 4 つである.2001 年 に 高 橋 によって 発 表 された 内 容 を 追 試 した 解 析 については( 追 試 )と 表 記 した. 2,3,4 については, 症 例 ごとにパラメータの 仮 定 を 設 定 することで,PK パラメータの 推 定 を 行 った. 1: 投 与 群 ごとの PK パラメータ 算 出 2: 固 定 効 果 を 含 めた PK パラメータ 算 出 3:ランダム 効 果 を 含 めた PK パラメータ 算 出 4:1 動 物,1 時 点 のスパースデータでの PK パラメータ 算 出 4

5 使 用 したモデル 経 口 1-コンパートメントモデル 経 口 投 与 された 薬 剤 が 消 化 管 で 吸 収 され, 血 液 中 に 移 行 するまでにかかる 時 間 を 考 慮 pred = dose_x*ke*ka*(exp(-ke*(time-t_lag))-exp(-ka*(time-t_lag)))/cl/(ka-ke); AUC = dose/cl; pred:モデル 予 測 値 dose_x: 投 与 量 ka: 薬 物 吸 収 速 度 定 数 ke: 薬 物 消 失 速 度 定 数 time: 時 間 t_lag: 消 化 管 に 投 与 された 薬 物 が 実 際 に 吸 収 し 始 まるまでの 時 間 差 cl:クリアランス 芳 賀 本 での 統 計 的 パラメータ 6 芳 賀 本 ではモデルを 簡 略 化 するために, 統 計 的 パラメータが 使 用 されている. 本 発 表 では 薬 物 動 態 の 領 域 で 利 用 される 経 口 1-コンパートメントモデルを 使 用 する. このモデルは, 吸 収 による 時 間 遅 れを 考 慮 した 経 口 1-コンパートメントモデルである. 吸 収 による 時 間 遅 れを T_lag と 定 義 する. まず, 非 線 形 最 小 二 乗 法 を 利 用 して 投 与 群 1: 投 与 群 ごとのPKパラメータ 算 出 非 線 形 最 小 二 乗 法 を 利 用 する 平 方 和 =(モデル 予 測 値 - 実 測 値 )^2 初 期 値 から 値 を 変 化 させ, 平 方 和 を 最 小 とする 値 を 推 定 値 として 採 用 する 1: 1: 初 期 値 入 力 2: 2: 予 測 値 計 算 3: 3: 残 差 平 方 和 を 計 算 4: 4: 残 差 平 方 和 を 最 小 にするパラメータをExcelソル バーで 求 める 7 7 ごとの PK パラメータ 算 出 を 行 った. 5

6 1: 投 与 群 ごとのPKパラメータ 算 出 10 mg 投 与 群 ID Time Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y 非 線 形 最 小 二 乗 法 による 初 期 値 設 定 pred = dose_x*ke*ka*(exp(-ke*(time-t_lag))-exp(-ka*(time-t_lag)))/cl/(ka-ke); ke ka cl t_lag 平 方 和 =( 予 測 値 - 実 測 値 )^2 Y 予 測 値 最 小 自 乗 平 方 和 Excel での 解 析 を 示 す. 各 セルでの 関 係 を 示 している. 実 測 値 は 上 部 の 表 のデータである. 予 測 値 とはモデルに 基 づく 値 を 意 味 する. 予 測 値 のデータを 下 部 の 表 に 示 している. 実 測 値 と 予 測 値 の 差 について 平 方 和 を 求 めている 箇 所 が, 右 下 のセルであ る. 6

7 1: 投 与 群 ごとのPKパラメータ 算 出 10 mg/kg 投 与 群 初 期 値 :ke=0.14 ka=0.5 cl=0.3 t_lag=0.5 Excelではソルバーを 利 用 変 化 させるセル 目 的 セル ke ka cl t_lag ID 平 方 和 =( 予 測 値 - 実 測 値 )^2 1 Y 予 測 値 最 小 自 乗 平 方 和 まず, 薬 物 動 態 パラメータである ke, ka, cl, t_lag について 初 期 値 を 与 える.その 後,Excel のソル バー 機 能 を 利 用 して, 薬 物 動 態 パラメータを 変 化 させ, 平 方 和 が 一 番 小 さくなる 値 を 探 している.そ して, 平 方 和 が 一 番 小 さくなった 値 が 薬 物 動 態 パラメータの 推 定 値 となる. 7

8 1: 投 与 群 ごとのPKパラメータ 算 出 20 mg/kg 投 与 群 初 期 値 :ke=0.14 ka=0.5 cl=0.3 t_lag=0.5 Excelではソルバーを 利 用 変 化 させるセル 目 的 セル ke ka cl t_lag ID 平 方 和 =( 予 測 値 - 実 測 値 )^2 11 Y 予 測 値 最 小 自 乗 平 方 和 前 のスライドと 同 様 に 20mg 投 与 群 についても PK パラメータを 算 出 する. 8

9 1: 投 与 群 ごとのPKパラメータ 算 出 SAS proc nlin data=dd.tk outest=out; parameters ke=0.14 ka=0.5 t_lag=0.5 CL=0.3 ; model Y=dose_x*ke*ka*(exp(-ke*(time-t_lag))-exp(-ka*(time-t_lag)))/CL/(ka-ke); by dose_x; run; /*AUC 算 出 */ data AUC1; set out; if _TYPE_='FINAL'; AUC=dose_x/CL; run; 参 照 文 献 :2001 年 SASユーザー 会 論 文 集 ( 高 橋 ) 年 SAS ユーザー 会 論 文 集 ( 高 橋 )での 資 料 の 引 用 を 示 す. ここでは,SAS の nlin プロシジャが 用 いられている. 1: 投 与 群 ごとのPKパラメータ 算 出 SAS dose_x ke ka cl t_lag AUC Excelでの 推 定 結 果 とSASでの 推 定 結 果 が 一 致 した 12 SAS での 実 行 結 果 を 示 す. 先 ほど 紹 介 した Excel での 推 定 結 果 と 一 致 することがわかる. 9

10 2: 固 定 効 果 を 含 めたPKパラメータ 算 出 ID1,5,11,15について 各 ラットを 固 定 効 果 とし た 解 析 用 量 ID 1 時 間 2 時 間 4 時 間 8 時 間 12 時 間 24 時 間 D mg/kg D mg/kg 次 に, 固 定 効 果 を 含 めたモデルで PK パラメータの 算 出 を 行 った. ID1,5,11,15 を 解 析 対 象 とした. 赤 色 の 行 が 対 象 となるデータである. 10

11 2: 固 定 効 果 を 含 めたPKパラメータ 算 出 固 定 効 果 の 導 入 モデル 式 動 物 間 で 薬 物 吸 収 速 度 定 数 と 薬 物 消 失 速 度 定 数 が 同 じであり, 分 布 容 積 及 びクリアランスが 異 なると 仮 定 する Beta= dose_x*ke*ka/cl/(ka-ke)として, 動 物 ごとに 異 なるBetaをモデル 中 に 設 定 する pred = dose_x*ke*ka/ cl/(ka-ke) *(exp(-ke*(time-t_lag))-exp(-ka*(time-t_lag))); pred =(Beta1 *A1+ B5*A5 + B11*A11 + B15*A15) * (-exp(-(beta2*(time- Beta4))) + exp(-(beta3*(time-beta4))) ) ); ID A1 A5 A11 A 固 定 効 果 をモデルに 導 入 する 際 に, 以 下 の 仮 定 を 設 定 した. 動 物 間 で t-lag,ka 及 び ke は 共 通 であ り,cl は 異 なるとした.モデルでは 固 定 効 果 (スライド 中 では 赤 色 の 四 角 で 囲 んだ 箇 所 )が Beta にあ たる.Beta1 が ID1 のラットの 成 分 を 示 し,B5,B11,B15 は ID1 のラットとの Beta の 差 を 示 している. 11

12 2: 固 定 効 果 を 含 めたPKパラメータ 算 出 固 定 効 果 の 導 入 変 化 させるセル 目 的 セル ke ka beta1 t_lag B5 B11 B ID 平 方 和 =(LN( 予 測 値 )-LN( 実 測 値 ))^2 1 Y 予 測 値 Y 予 測 値 最 小 自 乗 平 方 和 Excel での 推 定 方 法 を 示 す.1で 示 した 方 法 と 同 様 である. 違 いは 推 定 するパラメータが 増 えている だけである. 12

13 2: 固 定 効 果 を 含 めたPKパラメータ 算 出 固 定 効 果 の 導 入 SAS /*3. 症 例 1,5,11,15を 固 定 効 果 とした 解 析 */ /* 収 束 しない*/ /* 両 辺 対 数 をとることで 対 応 */ data tk3; set dd.tk; if ID in (1,5,11,15); if ID=1 then A1=1 ; else A1=0 ; if ID=5 then A5=1 ; else A5=0 ; if ID=11 then A11=1 ; else A11=0 ; if ID=15 then A15=1 ; else A15=0 ; if Y =. then delete ; logy=log(y); run; proc nlin data=tk3 outest=esttk3 ; parameters Beta1=6 Beta2=0.4 Beta3=0.1 Beta4=0.5 B5=0 B11=0 B15=0; model logy = log((beta1 + B5*A5 + B11*A11 + B15*A15) * (-exp(-(beta2*(time- Beta4))) + exp(-(beta3*(time-beta4))) ) ); run; 16 SAS の 実 行 プログラムを 示 す.モデル 式 で 両 辺 対 数 をとることで, 数 値 計 算 を 収 束 することができ た. 2: 固 定 効 果 を 含 めたPKパラメータ 算 出 固 定 効 果 の 導 入 SAS パラメータ 推 定 値 近 似 標 準 誤 差 近 似 95% 信 頼 限 界 Beta Beta Beta Beta B B B Excelでの 推 定 結 果 とSASでの 推 定 結 果 が 一 致 した 17 推 定 された 結 果 は Excel での 推 定 結 果 と 一 致 した. 13

14 2: 固 定 効 果 を 含 めたPKパラメータ 算 出 固 定 効 果 の 導 入 ラット 数 に 依 存 してプログラム( 行 列 の 設 定 ) が 変 わることになる 実 用 的 ではない ID A1 A5 A11 A if ID in (1,5,11,15); if ID=1 then A1=1 ; else A1=0 ; if ID=5 then A5=1 ; else A5=0 ; if ID=11 then A11=1 ; else A11=0 ; if ID=15 then A15=1 ; else A15=0 ; 18 固 定 効 果 を 含 める 場 合,ラットの 数 に 依 存 して 行 列 の 設 定 を 変 更 する 必 要 がある. 実 験 によって N 数 が 変 化 するたびにプログラムを 変 更 することとなる.したがってこの 方 法 は 理 解 しやすいが, 実 用 的 ではない. 3:ランダム 効 果 を 含 めたPKパラメータ 算 出 薬 物 消 失 速 度 と 薬 物 吸 収 速 度 について, 被 験 者 間 で 共 通 と 仮 定 クリアランスに 対 してランダム 効 果 を 導 入 cl=exp(beta1+b) Excelではラット 数 に 依 存 してプログラムが 変 わることになるので,Excel 形 式 のファイルは 作 成 しなかった ことが 可 能 となる そこで,モデルにランダム 効 果 を 含 めること を 考 える. 今 回 は,クリアランスがラットごとに 異 なると 仮 定 した.Excel ではラット 数 に 依 存 してプログラムを 変 更 することになるので, ファイルを 作 成 しなかった.ラットごとにクリア ランスが 異 なることをモデルに 反 映 させる. 固 定 効 果 の 場 合 は 個 体 数 と 同 じ 数 の 水 準 を 設 定 するが,ランダム 効 果 の 場 合 は,ラットご との 効 果 の 違 いは,ある 母 集 団 に 従 うと 仮 定 し 母 集 団 のパラメータを 推 定 する.したがっ て,ラット 数 に 依 存 せずにモデルを 設 定 する 14

15 3:ランダム 効 果 を 含 めたPKパラメータ 算 出 proc nlmixed data=tk3 ; /* ランダム 係 数, 統 計 スタイル */ parms beta1=6 beta2=0.4 beta3=0.1 beta4=0.5 v1=1 to 100 by 1 v2=0.1 to 1.2 by 0.1 / best=10 ; pred = log((beta1 + B) * ( -exp(-(beta2*(time-beta4))) + exp(-(beta3*(time-beta4))) ) ); model logy ~ normal(pred, v2) ; random B ~ normal(0, v1) subject=id out=random ; predict pred out=dd.pred ; run ; 20 SAS の nlmixed プロシジャを 利 用 した.プログラムを 示 す.B がランダム 効 果 である.ラットごとのラン ダム 効 果 B が random というデータセットに 出 力 される.モデル 推 定 された 薬 物 濃 度 については dd.pred というデータセットに 出 力 される. 3:ランダム 効 果 を 含 めたPKパラメータ 算 出 Parameter Estimates Standard Parameter Estimate Error DF t Value Pr > t Alpha Lower Upper Gradient beta E-7 beta beta beta v E-6 v PK パラメータの 算 出 結 果 を 示 す.V1,V2 は 誤 差 分 散 を 表 す. 15

16 3:ランダム 効 果 を 含 めたPKパラメータ 算 出 各 ラットでのランダム 効 果 の 推 定 ID Effect Estimate 1 B B B B 各 ラットでのランダム 効 果 の 推 定 結 果 を 示 す. ランダム 効 果 を 含 めることでラットごとの 薬 物 濃 度 を 推 定 することができる : 固 定 効 果 モデルを 活 用 したPKパラメータ 算 出 1 動 物,1 時 点 だけで 薬 物 濃 度 が 測 定 された 場 合, そのデータから 動 物 ごとのAUCなどのPKパラメータ を 推 定 する 問 題 を 取 り 上 げる 3 通 りの 推 定 方 法 を 紹 介 し, AUCの 推 定 結 果 について 比 較 検 討 する 4-1: 1 動 物, 複 数 時 点 で 測 定 された 場 合 4-2: 1 動 物,1 時 点 で 測 定 された 場 合 4-2-1: 共 通 のパラメータが 既 知 の 場 合 4-2-2: 共 通 のパラメータが 未 知 の 場 合 4-3:AUC 推 定 結 果 の 比 較 析 で 得 られた AUC 推 定 結 果 を 比 較 して, 考 察 を 行 う 動 物,1 時 点 で 測 定 された 薬 物 濃 度 の データを 利 用 して, 薬 物 動 態 パラメータを Excel で 推 定 することを 試 みた. パラメータ 推 定 の 際 に, 固 定 効 果 モデルを 活 用 した. 最 初 に, 複 数 時 点 (データ 全 部 ) を 使 って 解 析 する 手 順 を 説 明 する.ついで, 各 症 例 から1 時 点 の 値 だけを 取 り 出 したデー タについて 解 析 をする. 共 通 のパラメータが 既 知 の 場 合 を 仮 定 した 解 析 と 共 通 のパラ メータが 未 知 の 場 合 を 仮 定 した 解 析 でそれ ぞれ 推 定 を 行 った. 最 後 に, 上 記 3 つの 解 16

17 4-1:1 動 物, 複 数 時 点 のスパース データでのPKパラメータ 算 出 用 量 ID 1 時 間 2 時 間 4 時 間 8 時 間 12 時 間 24 時 間 D mg/kg D mg/kg まず,1 動 物, 複 数 時 点 のデータで PK パラメータの 推 定 を 行 った. 17

18 4-1:1 動 物, 複 数 時 点 のスパース データでのPKパラメータ 算 出 経 口 1-コンパートメントモデル pred = (beta i) * (-exp(-(ka*(time-t_lag))) + exp(-(ke*(time-t_lag))) ; 仮 定 動 物 間 で 薬 物 吸 収 速 度 定 数, 薬 物 消 失 速 度 定 数, 吸 収 時 間 が 同 じであ り, 分 布 容 積 及 びクリアランスが 異 なると 仮 定 する Beta= dose_x*ke*ka/cl/(ka-ke)として, 動 物 ごとに 異 なるBetaをモデル 中 に 設 定 する 25 薬 物 濃 度 は 経 口 1-コンパートメントモデルに 従 い, ka, ke, t_lag を 共 通 のパラメータとし, 動 物 間 で cl が 異 なると 仮 定 する. 4-1:1 動 物, 複 数 時 点 のスパース データでのPKパラメータ 算 出 Tmax,Cmax,AUCの 算 出 式 Tmax=(ln(ke)-ln(ka))/(ke-ka) Cmax=(-exp(-(ka*(Tmax -t_lag))) + exp(-(ke*(tmax -t_lag))) AUC = (beta i) * (ka-ke)/(ka*ke) Beta i= dose_x*ke*ka/cl/(ka-ke) 26 AUC 等 の PK パラメータは 上 記 の 式 によって 表 すことができる.1 動 物 あたりの AUC を 算 出 する 際 に はこの 式 を 利 用 した. 18

19 解 析 手 順 1: 初 期 値 入 力 2: 予 測 値 計 算 3: 残 差 平 方 和 を 計 算 4: 残 差 平 方 和 を 最 小 にするパラメータをExcel ソルバーで 求 める 解 析 手 順 を 以 下 に 示 す. 1: 初 期 値 入 力 2:モデルに 基 づいた 予 測 値 を 算 出 3: 実 測 値 と 予 測 値 から 残 差 平 方 和 を 算 出 4: 残 差 平 方 和 を 最 小 にするパラメータを Excel のソルバー 機 能 を 利 用 して 求 める

20 TK 3 時 点 使 用 の 場 合 のPKパラメータの 推 定 解 析 手 順 Excelファイル y 変 化 共 通 共 通 共 通 用 量 ID b1 b2_ka b3_ke b4_lag Tmax Cmax AUC AUC 平 均 D mg/kg D mg/kg S= y^ e D mg/kg D mg/kg Excel ソルバーを 用 いて, 残 差 平 方 和 が 最 小 になるように, 背 景 色 が 黄 色 のデータを 変 化 させる. 20

21 4-1:1 動 物, 複 数 時 点 のスパース データでのPKパラメータ 推 定 結 果 用 量 ID D1 1 10mg/kg D mg/kg 変 化 共 通 共 通 共 通 b1 b2_ka b3_ke b4_lag Tmax Cmax AUC AUC 平 均 PK パラメータの 推 定 結 果 を 示 す. 各 動 物 での PK パラメータと AUC などの 算 出 結 果 を 見 ると, 用 量 に 依 存 して, 各 投 与 群 で AUC の 平 均 値 が 増 加 していることがわかる. 21

22 4-2:1 動 物,1 時 点 のスパースデータ でのPKパラメータ 算 出 用 量 ID 1 時 間 2 時 間 4 時 間 8 時 間 12 時 間 24 時 間 D mg/kg D mg/kg 次 に,1 動 物,1 時 点 のスパースデータでの PK パラメータ 算 出 を 行 った. 解 析 対 象 とするデータを, 色 をつけて 示 す. Q&A では, 解 析 対 象 とするデータの 選 び 方 が 恣 意 的 であるとの 指 摘 を 受 けた.データの 選 択 方 法 については 今 後 の 課 題 としたい. 22

23 4-2:1 動 物,1 時 点 のスパースデータ でのPKパラメータ 算 出 4-2-1: 共 通 のパラメータが 既 知 の 場 合 4-2-2: 共 通 のパラメータが 未 知 の 場 合 1 動 物,1 時 点 のデータで PK パラメータ 算 出 を 行 った. 薬 物 吸 収 速 度 定 数 :ka, 薬 物 消 失 速 度 定 数 :ke, 吸 収 時 間 :t_lag を 共 通 のパラ メータとした.これらのパラメータの 値 が 既 知 である 場 合 と 未 知 である 場 合 について 解 析 を 行 った : 共 通 のパラメータが 既 知 の 場 合 強 い 仮 定 の 下 で, 非 線 形 最 小 2 乗 法 を 利 用 ka,ke,t_lagを 動 物 間 で 共 通 かつ 既 知 ( 4-1:1 動 物, 複 数 時 点 のスパースデータでのPKパ ラメータ 推 定 結 果 を 利 用 する) Beta iのみ 推 定 対 象 とする pred = (beta i) * (-exp(-(ka*(time-t_lag))) + exp(-(ke*(time-t_lag))) ; このモデルを 利 用 して, 残 差 平 方 和 が 最 小 となるパラメータを 探 索 する 32 ka, ke, t_lag を 共 通 の 既 知 パラメータとし, Beta i のみを 推 定 対 象 とした.このように 推 定 すべきパ ラメータの 数 を 絞 り 込 むことで, 少 ないデータであっても PK パラメータを 推 定 することができる. ただし, 現 実 に 解 析 する 際 には 事 前 に 薬 物 動 態 パラメータを 固 定 化 することは 稀 であるため, 強 い 仮 定 と 表 記 した. 23

24 4-2-1: 共 通 のパラメータが 既 知 の 場 合 TK データ 1 症 例 1 時 点 変 化 共 通 共 通 共 通 症 例 t y y^ e b1 b2_ka b3_ke b4_lag Tmax Cmax AUC AUC 平 均 背 景 色 が 黄 色 の 部 分 が Excel ソルバー 上 で 変 化 させ, 上 記 の 推 定 結 果 を 得 た. 24

25 4-2-1: 共 通 のパラメータが 既 知 の 場 合 推 定 結 果 変 化 共 通 共 通 共 通 b1 b2_ka b3_ke b4_lag Tmax Cmax AUC AUC 平 均 AUC 等 の 薬 物 動 態 パラメータが 推 定 できることがわかる. 25

26 4-2-2: 共 通 のパラメータが 未 知 の 場 合 取 得 データに 対 して 推 定 するパラメータが 多 い ため, 母 集 団 薬 物 動 態 パラメータ の 推 定 結 果 を 利 用 する pred = (beta i) * (-exp(-(ka*(time-t_lag))) + exp(-(ke*(time-t_lag))) ; 1 動 物 1 時 点 のデータを 投 与 群 ごとにまとめ, 薬 物 動 態 パラメータ(beta,ka,ke,t_lag)を 推 定 する これらの 推 定 結 果 を 母 集 団 薬 物 動 態 パラメータ とみなす その 後,Beta iのみ 推 定 対 象 とする 35 次 に, 共 通 のパラメータが 未 知 の 場 合 の 解 析 について 説 明 する. 取 得 したデータ(1 時 点,1 動 物 )に 対 して, 推 定 するパラメータが 多 いため, 母 集 団 薬 物 動 態 パラメータ の 推 定 結 果 を 利 用 する. 1 動 物 1 時 点 のデータを 投 与 群 ごとにまとめ, 薬 物 動 態 パラメータを 推 定 し,これらの 推 定 結 果 を 母 集 団 薬 物 動 態 パラメータ とみなす.その 後,Beta i のみを 推 定 対 象 とし, 推 定 を 行 う : 共 通 のパラメータが 未 知 の 場 合 以 下 の 仮 定 を 設 定 した 1: 母 集 団 薬 物 動 態 パラメータ(ka,ke,t_lag)は 投 与 群 によらず 動 物 間 で 一 定 であること 2: 母 集 団 薬 物 動 態 パラメータは,Betaのみ 投 与 群 及 び 動 物 間 で 異 なる 36 26

27 4-2-2: 共 通 のパラメータが 未 知 の 場 合 母 集 団 薬 物 動 態 パラメータの 推 定 TK データ 1 症 例 1 時 点 症 例 t y1 y2 yhat1 yhat2 e1 e2 1, , , , , , , , Si S 計 1.48 初 期 値 投 与 群 1 投 与 群 2 症 例 1 症 例 2 b Tmax Ka b Cmax Ke b AUC lag 投 与 群 ごとにデータをまとめて, 母 集 団 データを 構 成 した.このデータから, 動 物 間 で 共 通 とするパ ラメータを 推 定 した.この 方 法 を 適 用 するには 動 物 間 での 変 動 が 大 きくないことが 前 提 となる. 27

28 4-2-2: 共 通 のパラメータが 未 知 の 場 合 各 動 物 でのパラメータの 推 定 変 化 共 通 共 通 共 通 b1 b2_ka b3_ke b4_lag tmax Cmax AUC AUC 平 均 動 物 間 で 異 なるパラメータ b1 を 求 め,AUC 等 の 薬 物 動 態 パラメータを 推 定 した. 28

29 4-3:AUC 推 定 結 果 の 比 較 1 症 例 3 時 点 (4-1) 1 時 点 母 集 団 (4-2-1) 1 時 点 のみ(4-2-2) dose 症 例 AUC_a AUC_b AUC_c 平 均 標 準 偏 差 平 均 標 準 偏 差 AUCの 平 均 値 についてはあまり 大 きな 違 いは 見 られなかった 採 血 ポイントの 選 択 や 推 定 方 法 によって, 動 物 ごとのAUCの 推 定 値 は 大 きな 影 響 を 受 けることがわかった 39 最 後 に,それぞれの 方 法 で 算 出 した AUC を 比 較 する. 投 与 群 ごとの AUC の 平 均 値 については 大 き な 違 いが 見 られなかった. 一 方, 動 物 間 ごとの AUC の 推 定 値 は 採 血 ポイントの 選 択 や 推 定 方 法 によ って 大 きな 影 響 が 受 けることがわかった. 29

30 まとめ PKパラメータの 算 出 過 程 をExcelで 示 した スパースデータでも 強 い 仮 定 の 設 定 と 推 定 パ ラメータ 数 の 削 減 を 行 えば,PKパラメータの 推 定 が 可 能 であることを 示 した 本 発 表 では PK パラメータの 算 出 過 程 を Excel で 示 した.また,スパースデータでも 強 い 仮 定 の 設 定 と 推 定 すべきパラメータの 数 を 減 らせば,PK パラメータの 推 定 が 可 能 であ ることを 示 した 考 察 今 回 の 解 析 では, 1 動 物 1 時 点 データと1 動 物 3 時 点 データから 得 られたAUC 推 定 値 について,1 部 の 動 物 については 大 きな 乖 離 ( 最 大 200% 程 度 )が 見 ら れた 真 値 に 近 い 推 定 値 を 得 るための 手 法 が 望 ま れる 解 析 計 画 時 にモデルの 設 定 を 行 うことが 重 要 である データに 対 して 推 定 すべきパラメータが 多 いため, 初 期 値 やモデルに 適 切 な 制 約 条 件 を 設 定 しなけれ ば 収 束 解 を 得 られなかった 今 回 の 解 析 では,1 動 物 1 時 点 のデータと 1 動 物 3 時 点 のデータから 得 られた AUC 推 定 値 について 1 部 の 動 物 については 大 きな 乖 離 ( 最 大 200% 程 度 )が 見 られた. 真 値 に 近 い 推 定 値 を 得 るための 手 法 が 望 まれる. 解 析 計 画 時 にモデルの 設 定 を 行 うことが 重 要 である.データに 対 して, 推 定 すべきパラ メータが 多 いため, 初 期 値 やモデルには 適 切 な 制 約 条 件 が 必 要 である. また, どの 時 点 でデータを 測 定 するか? と いうことが 重 要 となる. 解 析 方 針 に 応 じて, 吸 収 相 もしくは 消 失 相 のいずれかに 着 目 すれば, 推 定 対 象 となるパラメータの 数 を 絞 り 込 め, 推 定 結 果 も 安 定 するだろう. 30

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