56: 巻 4 号 (2016:4) The cumulative occurrence of the time (month) from onset to diagnosis ( , n = 190). The time from onset to diagnosis

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1 56:241 1 * 予 後, 陽 圧 式 人 工 呼 吸 器,ALS 評 価 スケール, 残 存 運 動 機 能,レスパイト 昔, 結 核 が 難 病 であったように, 生 活 を 豊 かにし, 公 衆 衛 生 を 向 上 させ 医 学 の 進 歩 により 人 類 は 難 病 を 克 服 してきた. しかし, 現 在 においても 依 然 として 原 因 不 明 の 難 病 が 存 在 す る. 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 (amyotrophic lateral sclerosis; ALS) は 難 病 の 一 つで 上 下 肢 球 麻 痺 の 進 行 に 伴 い 呼 吸 不 全 に 至 る 致 死 的 神 経 変 性 疾 患 である 1)~ 3).その 症 状 が 進 行 する 中, 呼 吸 不 全 が 進 行 し 非 侵 襲 的 人 工 呼 吸 器 (non-invasive ventilation; NIV)や 気 管 切 開 を 伴 う 侵 襲 的 人 工 呼 吸 器 (tracheostomy and invasive ventilation; TIV)が 生 命 維 持 のために 必 要 となる. 多 くの ALS は 意 識 が 清 明 で 精 神 活 動 が 正 常 なままで 呼 吸 筋 麻 痺 への 対 応 が 求 められる 4). 現 在 まで TIV 装 着 に 至 った ALS 症 例 に 対 する 装 着 要 因 やその 後 の 予 後 に 関 する 統 計 的 な 検 討 はほとんどなされていない 5). 歴 史 を 振 り 返 ると, 人 工 呼 吸 器 が 希 少 で 使 用 に 制 限 があり 呼 吸 器 装 着 の 選 択 肢 すらなかった 時 代 から, 人 工 呼 吸 器 が 普 及 したが 本 人 家 族 の 意 思 を 十 分 確 認 せず 救 急 処 置 の 一 環 と して TIV 装 着 が 行 なわれたこともあった 6).その 反 省 を 踏 ま え, 呼 吸 器 装 着 に 対 する 事 前 意 思 確 認 の 上 で TIV 装 着 を 行 な うようになったのが 1980 年 代 後 半 から 1990 年 代 に 掛 けてで あった 7). 本 稿 の 対 象 患 者 は 1990~2013 年 までの 自 験 例 の データ 解 析 で, 大 阪 医 科 大 学 附 属 病 院 にて 診 断 時 から 呼 吸 不 全 に 至 るまで 経 過 観 察 し, 事 前 意 思 確 認 を 行 なった ALS 症 例 190 例 ( 一 部 に 2010 年 まで 160 例 )を 対 象 に 検 討 した( 除 外 症 例 などの 詳 細 は 原 著 論 文 に 記 載 8) ) 年 代 を 経 て ALS を 支 える 医 療 環 境 は 2000 年 前 後 で 大 き く 変 化 した.リルゾール 投 与 は 1999 年 3 月, 日 本 で 発 売 開 始 され,その 効 果 の 程 は 限 定 的 ではあるが ALS 患 者 に 保 険 適 応 が 認 められた 唯 一 の 薬 剤 として 大 きなインパクトを 与 えた. American Academy of Neurology(AAN) 9) と World Federation of Neurology(WFN) 10) から ALS 治 療 ガイドラインが 1999 年 に 発 表 され 標 準 的 治 療 が 行 われるようになった.その 後, 経 皮 的 胃 ろう 増 設 術 (PEG)や NIV が 多 くの 専 門 医 療 施 設 で 普 及 した. 介 護 保 険 制 度 が 2000 年 4 月 から 導 入 され 医 療 介 護 看 護 など 多 職 種 連 携 によるチーム 医 療 が 実 践 されるように なった 11).2002 年 日 本 神 経 学 会 治 療 ガイドライン(その 後 2013 年 改 訂 版 )が 発 表 され, 病 因 病 態 診 断 鑑 別 診 断 薬 物 療 法 告 知 の 方 法 に 加 えて 3 大 ケアポイント( 呼 吸 管 理 栄 養 管 理 言 語 ), 緩 和 ケア, 支 援 ネットワーク, 在 宅 ケアま で 言 及 したものであった 12). 中 でも 嚥 下 栄 養 管 理 の 重 要 性 が 強 調 された 13).その 他,カフアシストの 保 険 適 応 (2010 年 *Corresponding author: 大 阪 医 科 大 学 内 科 学 (1) 神 経 内 科 大 阪 府 高 槻 市 大 学 町 2 番 7 号 1) 大 阪 医 科 大 学 内 科 学 (1) 神 経 内 科 (Received October 22, 2015; Accepted February 18, 2016; Published online in J-STAGE on March 30, 2016) doi: /clinicalneurol.cn

2 56: 巻 4 号 (2016:4) The cumulative occurrence of the time (month) from onset to diagnosis ( , n = 190). The time from onset to diagnosis has become to be faster in ALS patients after 2000 (11 months, red dot) compared with those (15 months, black line) before 2000 (P = 0.024) by calculation from cumulative curve. 度 ), ALS 啓 発 活 動 (その 後 アイス バケツ チャレンジ), ヘルパーによる 痰 吸 引 の 承 認 (2012 年 )など 社 会 的 関 心 の 高 まりがみられた. 当 院 における 2000 年 前 後 の 変 化 をみると ALS が 発 症 して から 診 断 に 至 るまでの 期 間 は 2000 年 以 前 が 平 均 15 ヶ 月 で あったのがそれ 以 後 は 平 均 11 ヶ 月 へ 短 縮 され 早 期 に 診 断 さ れる 態 勢 は 徐 々にできつつあると 考 える(Fig. 1).また, 多 くの 施 設 において ALS 症 例 の 平 均 年 齢 の 高 齢 化 が 認 められ た 14)15).この 原 因 は 本 邦 における 平 均 寿 命 の 延 長 に 伴 って 高 齢 ALS 症 例 が 多 く 診 断 されるようになった 結 果 と 考 える. 具 体 的 には, 脳 卒 中 や 心 筋 梗 塞 など 致 死 的 疾 患 の 死 亡 が 減 少 し 神 経 変 性 疾 患 の 有 病 率 が 相 対 的 に 増 加 したことがあげられる. 自 らの 意 思 で TIV を 決 定 したのは 160 例 中 52 例 ( 33% )で 2010 年 以 後 では 30 例 中 7 例 (23%), 合 計 では 31%であっ た.この 数 値 は 地 域 差 や 施 設 間 格 差 こそあれ 2009 年 全 国 で 行 われた 断 面 的 調 査 報 告 (29%) 16) とほぼ 同 様 で 専 門 施 設 にお ける 日 本 の 平 均 的 数 値 と 考 えられる.その 内 訳 を 2000 年 前 後 で 比 較 検 討 すると, 装 着 年 齢 が 65 歳 以 下 の 場 合 にはほぼ 半 数 で TIV 装 着 が 行 なわれた. 一 方,65 歳 以 上 の 群 では 10%か ら 25%へと 年 代 を 経 て TIV 装 着 率 が 増 加 した(P = 0.027). 高 齢 群 における TIV 装 着 率 上 昇 も 日 本 全 体 の 人 口 動 態 におけ る 平 均 寿 命 延 長 が 理 由 の 一 つと 考 えられる 17). NIV は 1998 年 から 新 たな 治 療 法 の 一 つとして 保 険 導 入 さ れ 当 院 では 2000 年 以 前 には 5 症 例 のみであったが,2000 年 以 降 は ALS における 標 準 的 な 補 助 呼 吸 治 療 法 となった 18). NIV から TIV への 変 換 については,すでに NIV を 装 着 されて The choice (%) of TIV more than two decades before (blue box) and after (yellow box) 2000 divided into patients 65 or >65 years old at the time of TIV ( , n = 190). A higher proportion of TIV in ALS patients under 65 years was noted than those over 65 years. Patients 65 years old showed a steady high rate of TIV over the past two decades, whereas choice of TIV in patients >65 years significantly increased from 10% to 25% (*P = 0.027) more than past two decades. TIV = tracheostomy invasive ventilation. いる 症 例 は TIV 装 着 へ 移 行 する 傾 向 が 認 められた. 人 工 呼 吸 器 のコンパクト 化 と 共 に, 回 路 を 変 えるだけで TIV へシフト が 可 能 な 機 種 もあり,TIV 装 着 率 を 上 げる 要 因 の 一 つと 推 測 される.ただ,NIV 装 着 ALS 患 者 の 中 で NIV 装 着 による 延 命 効 果 が 長 期 に 得 られたため 当 初 TIV への 転 換 を 希 望 されたが 転 換 を 断 念 された 症 例 も 見 受 けられた. 特 筆 すべき 傾 向 とし て,2010 年 以 後 は NIV 装 着 率 が 増 加 し TIV 装 着 率 が 減 少 す る 傾 向 があり 今 後 注 目 される(Fig. 3). TIV 装 着 なしでは 死 に 至 る 時 点 を 1 次 エンドポイント,TIV 装 着 後 の 死 亡 を 2 次 エンドポイントとすると,2013 年 まで 190 症 例 の 生 存 期 間 中 央 値 は 1 次 エンドポイント(32 ヶ 月 ) に 比 べて 有 意 に 延 長 (75 ヶ 月 P < 0.001)した.TIV 装 着 後 の 死 亡 原 因 は 肺 炎 気 胸 心 不 全 悪 性 腫 瘍 合 併 19) に 加 え 原 因 不 明 の 突 然 死 20) があり 経 過 中 に 急 性 呼 吸 不 全 を 呈 した 肺 塞 栓 も 認 められた 21)22).NIV 使 用 による 生 存 期 間 中 央 値 は 43 ヶ 月, 自 然 経 過 に 比 べ 11 ヶ 月 延 長 し 有 意 な 延 命 効 果 が 得 られた (P = NIV vs natural course).しかし,この 効 果 は TIV に 比 べて 有 意 に 短 かった(P = NIV vs TIV).NIV は TIV のように 呼 吸 を 完 全 に 維 持 バックアップするのではなく,あ

3 Mechanical ventilation in ALS 56:243 The frequency (%) of ventilation support (TIV and NIV) in each 5 years from 1990 until 2013 (n = 190). NIV had become a standard option in ALS after The rate of TIV increased from 1990 until After 2010, it seems that the standard use of NIV reduced the frequency of TIV. TIV = tracheostomy invasive ventilation, NIV = non-invasive ventilation. Kaplan-Meier plots for patients with natural course, NIV and TIV ( , n = 190). Median survivals were 32 months (black line, natural course), 43 months (blue dot, NIV) and 75 months (red line, TIV), respectively. ALS のみでなくその 他 の 疾 患 でも 年 齢 は 重 要 な TIV 後 の 予 後 因 子 として 認 められている 23)~ 25). 在 宅 療 養 者 は 病 院 療 養 者 に 比 べ TIV 装 着 後 の 生 存 期 間 が 有 意 に 長 かった.また, 配 偶 者 の 存 在 も 有 意 に TIV 装 着 後 の 生 存 を 延 長 させた. 配 偶 者 による 在 宅 ケアはきめ 細 やかで 高 い QOL が 得 られ 病 院 に 比 べ 在 宅 での 低 い 感 染 リスクなどが 予 後 に 関 与 すると 想 定 される 26).よって, 継 続 的 に 在 宅 ケアを 支 援 する 事 は 患 者 の 予 後 に 関 わる 重 要 な 治 療 と 考 えることが できレスパイト(respite) 入 院 の 意 義 があると 言 える. 即 ち, レスパイト 入 院 とは 介 護 者 の 休 息 息 抜 き 入 院 を 意 味 し 患 者 の 病 態 には 変 化 がないが 家 族 の 肉 体 的 精 神 的 疲 労 を 軽 減 す る 目 的 で 行 なわれている. 配 偶 者 の 健 康 を 維 持 し 在 宅 療 養 の 継 続 を 推 し 進 めるためにもレスパイト 入 院 を 受 け 入 れる 支 援 態 勢 が 必 要 と 考 える. くまでも 呼 吸 筋 リハビリテーション 効 果, 呼 吸 筋 休 息 効 果 お よび 夜 間 無 呼 吸 防 止 効 果 など 換 気 補 助 によるものとされる 年 から 2010 年 まで 160 例 を 対 象 に TIV 装 着 後 の 予 後 分 析 を 行 なった. 年 齢 は 最 も 重 要 な 予 後 因 子 の 一 つであり 装 着 時 65 歳 以 下 の 症 例 群 は,より 高 齢 群 に 比 べて TIV 装 着 後 の 長 期 生 存 が 得 られた. 陽 圧 換 気 による 人 工 呼 吸 器 管 理 の 予 後 には 肺 の 柔 軟 性 (コンプライアンス)などが 関 与 しており, 1) 年 齢, 性 年 齢 は TIV を 導 入 するかを 決 定 する 重 要 な 因 子 である. 一 方, 近 年 の 高 齢 者 における TIV 装 着 率 増 加 は 一 つの 特 徴 と 言 える.TIV の 男 女 比 は 男 性 に 高 率 で 元 来 男 性 の ALS 発 症 率 が 女 性 に 比 べ 高 いこともあり, 臨 床 的 に 男 性 が TIV 装 着 を 行 い 女 性 が 介 護 する 姿 が 多 く 見 受 けられ 男 女 差 が 認 められる 報 告 27) もあるが, 当 院 集 計 では 有 意 な 差 は 認 めなかった. 2) 配 偶 者 配 偶 者 の 重 要 性 は 前 述 したように TIV 後 の 予 後 が 良 好 であ る 事 からも 実 証 されているが,その 存 在 は TIV 装 着 への 意 思

4 56: 巻 4 号 (2016:4) Survival analyses of post-tiv period (from primary endpoint to secondary endpoint) modified from reference 8)) (n = 160). variables HR (95% C.I.) MST (M) P Age ( 65 y/> 65 y) 0.11 ( ) 74/ (before/after) 0.64 ( ) 42/ Male/Female 1.05 ( ) 43/ Spouse (+/ ) 0.31 ( ) 52/ Bulbar/Spinal onset 1.44 ( ) 45/ Faster/Slower PE 1.54 ( ) 42/ PEG (+/ ) 0.82 ( ) 49/ Preserved LMN (+/ ) 0.89 ( ) 48/ Hospital/Home 2.92 ( ) 29/ PE; primary endpoint. LMN; lower motor neuron. Spinal onset = upper limbs onset + lower limbs onset. The comparisons in clinical characteristics of ALS patients who had underwent and refused TIV modified from reference 8) (n = 160). Variables TIV (+) (n = 52) TIV ( ) (n = 108) P After/before 2000 (n) 30/22 50/ Male/Female (n) 35/17 56/ Age (under/over 65 years) 38/14 44/64 <0.001 Spouse (n) 44 (85%) 70(65%) Bulbar onset (n) 12 (23%) 28 (26%) Onset to Diagnosis (M) 11.4± ± Onset to primary endpoint (M) 31.2± ± Faster primary endpoint 32M 33 (63%) 46 (42%) ΔALSFRS-R (under/over 0.67) 11/20 29/ NIV (n) 20 (38%) 22 (20%) Preserved LMN (n) 19 (37%) 24 (22%) bulbar/limb preservation 13/6 19/ Survival analyses of post-tiv period (from primary endpoint to secondary endpoint) modified from reference 8) (n = 160). M = month, n = number of patients. 決 定 上, 重 要 な 因 子 の 一 つである. 配 偶 者 は,その 決 断 にお いて 大 きな 負 担 を 受 け 止 める 覚 悟 の 上 で 主 たる 介 護 者 として の 役 割 を 果 たし ALS 患 者 の TIV 受 容 を 後 押 しする.また, 配 偶 者 は TIV 装 着 患 者 の 療 養 生 活 を 共 に 生 き 共 に 人 生 の 喜 びを 授 受 する 役 割 として 重 要 であり, 他 も 同 様 に 配 偶 者 の 重 要 性 について 報 告 がある 28). 3) 残 存 運 動 機 能 残 存 した 下 位 ニューロン 機 能 (LMN)の 存 在 は TIV 装 着 を 決 心 する 要 因 となる.われわれの 検 討 では ALS 患 者 のうち TIV 装 着 状 態 で 27%に 何 らかの LMN 機 能 ( 球, 上 肢, 下 肢 ) が 残 存 し, 中 でも 下 肢 発 症 型 では 言 語 や 嚥 下 機 能 が 保 持 され ている 症 例 が 多 い 事 を 示 した 29)30). 身 体 的 能 力 を 維 持 した 状 態 は 直 接 QOL に 関 連 し ALS 患 者 における TIV 選 択 にかかわ る 身 体 的 要 因 と 考 えられる. 自 験 例 の 中 には 将 来,TIV 装 着 時 に 球 症 状 が 残 存 していれば TIV 受 容 する ことを 表 明 さ れた 方 がおられた. 4) 呼 吸 器 装 着 までの 期 間 と 進 行 度 呼 吸 器 なしでの 平 均 生 存 期 間 は 32 ヶ 月 であったが,この 平 均 より 早 期 にエンドポイントを 迎 えた 患 者 群 は 遅 い 群 に 比 べ て TIV 装 着 率 が 有 意 に 高 かった. 同 時 に, 診 断 時 の 進 行 度 (ΔALSFRS-R 31) )が 速 いほど TIV 装 着 率 が 高 かった. 早 期 に 呼 吸 器 装 着 の 決 断 を 迫 られた 症 例 では 病 態 進 行 への 受 容 が 少 なく,さらに 急 速 な 病 状 の 進 行 は,より 重 篤 な 呼 吸 苦 の 自 覚 を 惹 起 し TIV 受 容 を 導 いている 可 能 性 が 示 唆 された.

5 Mechanical ventilation in ALS 56:245 Multivariate logistic regression analysis for variables related to TIV adaptation modified from reference 8) (n = 160). variables OD 95% CI P Age at TIV Gender (M/F) Onset to Diagnosis Primary endpoint Preserved LMN Spouse NIV 社 会 共 通 の 民 族 的 文 化 的 な 背 景 があるのかもしれない. 一 方, 西 欧 諸 国 では ALS 患 者 での TIV 装 着 率 は 低 く 北 米 2%, カナダ 1.5%,ノルウェイで 男 性 7%, 女 性 3.8%, 等 報 告 さ れている 35)~ 40). 近 年,イタリア,デンマークやスペインから ALS 患 者 の 約 30%に TIV を 施 行 したとの 報 告 がなされてい る 23)41)42).また, 本 邦 では 人 工 呼 吸 器 に 関 わる 費 用 は 保 険 診 療 にて 全 額 補 助 されていることがあげられる.それ 以 外, 日 本 ALS 協 会 によるピアーコンサルテーションなど 継 続 した 活 動 も 重 要 と 思 われる.なお, 日 本 と 米 国 における 神 経 内 科 医 の TIV に 対 する 対 応 の 相 違 については 述 べられている 43)44). 以 上,TIV 装 着 の 選 択 に 関 わる 要 因 について 単 変 量 解 析 を 基 に 考 察 した(Table 2).さらに, 多 変 量 解 析 の 結 果 では 年 齢 配 偶 者 転 帰 までの 期 間 が 独 立 した 要 因 であることが 示 された(Table 3, 著 者 論 文 8) より 改 変 ).これら 以 外 にも 数 値 では 表 わせない 要 因 として, 患 者 の 生 命 への 強 い 意 志 ( 生 き 抜 く 気 持 ち), 宗 教 観, 経 済 力, 従 来 の 生 活 満 足 度, 総 合 的 介 護 力, 夫 婦 親 子 関 係,そして 医 師 の 態 度 と 個 人 的 価 値 観 などが 意 思 決 定 に 深 く 関 与 するものと 推 測 される. 日 本 における TIV 装 着 率 は 世 界 中 のどこよりも 高 率 であ る 32).その 理 由 はいくつか 考 えられる.まず,TIV 装 着 率 は 日 本 だけではなくアジアで 比 較 的 高 率 であることがあげられ る. 台 湾 における ALS 患 者 の TIV 装 着 率 は 21% 33) であり 韓 国 からも 比 較 的 高 率 であることが 報 告 されている 34).アジア 海 外 との 相 違 点 は,もう 一 つ 人 工 呼 吸 器 離 脱 問 題 である. オランダでは Withdrawal of invasive mechanical ventilation として 法 制 度 化 されている 45). 著 者 論 文 8) の Editorial board Tracheostomy ventilation in ALS: a Japanese bias 46) において も,この 問 題 が 議 論 されている. 当 院 では TIV 装 着 症 例 の 中 で 自 らの 意 思 で 人 工 呼 吸 器 離 脱 を 希 望 された 症 例 はなかった が, 取 り 外 しを 希 望 された 症 例 の 存 在 が 全 国 アンケート 調 査 の 結 果 からも 報 告 されている 47)~ 49).TIV 装 着 後 の 人 工 呼 吸 器 からの 自 己 意 思 による 離 脱 は 専 門 医 の 間 でも 意 見 が 分 かれる 所 であるが, 現 在, 法 的 な 整 備 はなされておらず 全 体 として のコンセンサスも 得 られていない. 今 後, 人 工 呼 吸 器 離 脱 問 題 の 是 非 は 大 きな 検 討 課 題 の 一 つであろう. 本 論 文 に 関 連 し, 開 示 すべき COI 状 態 にある 企 業, 組 織, 団 体 はいずれも 有 りません. The rate of TIV all over the World. In Western countries, TIV has seldom been applied for ALS except Italy, Spain and Denmark.

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