創薬と結晶構造解析-2.key

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さやあきくぼ
7 years ago
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1 ( ( )

2 ature Reviews Cancer 1, 11 (2001) Arachidonic acid cascade CX-1 / CX-2 cyclooxygenase (magic bullet) (??) (CX) CX E2 (?) BIAP(?) CX

3 Arachidonic acid cascade Phospholipid Aspirin Celecoxib CX-1 Arachidonic acid Prostaglandin G2 Prostaglandin H2 CX-2 H PGD2 PGE2 PGF2a PGI2 TXA2 CX CX-1 CX CX 60% (? ) CX-1 CX-1 CX-2 SAIDs CX-1 CX-2 CX-2 CX-1 4 (4 ) CX-2

4 Aspirin CX PDB ID: 1PTH at.struct. Biol., 2, 637(1995) PDB ID: 1PTH at.struct. Biol., 2, 637(1995) CX-1 CX-1 CX-2 CX-1 100mM

5 H Aspirin H Aspirin こんな感じですどんな所に結合しているかをイメージしやすいようにや (何か変ではないですか?) はりCX-1の分子表面を描いてみます加えたのはアスピリンですが見えたのはサリチル酸ですこれは先週話したプロドラッグというのとはちょっと違います数枚後のスライドでもう一度見ます後ろに見えているのはヘムです CXはシクロオキシゲナーゼの他にヒドロペルオキシダーゼの機能を持っていてヘムはヒドロペルオキシダーゼの機能に必要な補酵素ですつまりCXはアラキドン酸からPGG2 PGG2からPGH2の2段階の反応を一つの酵素で触媒していますなので昔はプロスタグランジンH2合成酵素と呼ばれていました中心の窪みにアスピリンが見えます拡大してみると

6 H Aspirin CX-1 ( ) ( )

7 H Aspirin Aspirin Celecoxib H Tyr385 Ser Ser530 CX-1 CX-2 CX-1 CX-2

8 Celecoxib CX-2 PDB ID: 1CX2 ature, 384, 644 (1996) PDB ID: 1CX2 ature, 384, 644 (1996) 1996 CX-2 CX-2 1mM

9 Celecoxib Celecoxib セレコキシブはこんな感じで結合しています表面も見てみます向こうに見えているのはさっきと同じようにヘムですアスピリンと同じように基質が通る穴の中にセレコキスブが結合しているのが良く分ります拡大してみましょう

10 Celecoxib (?) (?)

11 Celecoxib CX-2 Celecoxib CX-1 Celecoxib ature, 384, 644 (1996) CX-2 ( ) (?) CX-1 ature CX-2 ( ) CX-1 ( ) CX-2 CX-2 CX-1 CX-1 CX-2 60% CX-2 Val523 CX-1 Ile

12 50 celecoxib 5 CX-2 5 aspirin PAS, 96, 7563 (1999) CX-1 CX-2 IC80 (80% ) 10 CX-2 4 CX-1 CX-1/CX-2 ( ) ( ) MRSA VRSA

13 Penicillin Staphylococcus aureus HIV (?) (?)

14 Penicillin Penicillin β-lactamase β-lactamase Cefalotin Cefotaxime Biochemistry, 40, 9207 (2001) β- β % ( ) % % β-? β- β- β- β-

15 β-lactamase ESBL: extended spectrum β-lactamase β-lactamase ESBL: extended spectrum β-lactamase J.Biol.Chem., 277, 46601(2002) PDB ID: 1IYQ β- β-β- G β- β- ESBL 1993 β- (TH-1) G ( ) TH mm 50%

16 β-lactamase ESBL: extended spectrum β-lactamase β-lactamase ESBL: extended spectrum β-lactamase G G

17 β-lactamase amide ESBL: extended spectrum β-lactamase R H S H Ser70 free carboxylate β- β- Ser70 β β β β

18 Cefalotin Cefotaxime Penicillin Staphylococcus aureus β-lactamase Methicillin PDB ID: 1IYP PDB ID: 1IY TH-1 () β- ( ) (MRSA VRSA?) (?) β- β-

19 Penicillin Staphylococcus aureus Penicillin Staphylococcus aureus β-lactamase β-lactamase Methicillin PBP2 MRSA Methicillin PBP2 MRSA Vancomycine β- ( PBP) (PBP2 )

20 HIV Penicillin Staphylococcus aureus β-lactamase Methicillin PBP2 MRSA Vancomycine VRSA HIV HIV (?) RA DA

21 HIV-1 Reverse Transcriptase HIV-1 Reverse Transcriptase nevirapine H PDB ID: 1HYS EMB J., 20, 1449 (2001) PDB ID: 1HYS EMB J., 20, 1449 (2001) HIV p66 p51 2 p66 p51 DA/RA HIV 1996

22 HIV-1 Reverse Transcriptase HIV-1 Reverse Transcriptase nevirapine nevirapine H H PDB ID: 1VRT at.struct.biol., 2, 293(1995) PDB ID: 1VRT at.struct.biol., 2, 293(1995)

23 HIV-1 Reverse Transcriptase HIV-1 Reverse Transcriptase nevirapine H Val106 Tyr188 nevirapine Gly190 Lys103 PDB ID: 1VRT at.struct.biol., 2, 293(1995) Tyr181 ( ) 2 Tyr K103 21% Y181C 13%

24 magic bullet

創薬と結晶構造解析-3.key

創薬と結晶構造解析-3.key ( 460-377 3 2 3 ? Neuraminidase and Tamiflu http://www.roche.com/research_and_development/innovation_and_technologies.htm 2? ( ) Ligand-based drug design Ligand-based drug design (Pharmacophore-based drug