総説オレオサイエンス第 20 巻第 4 号 (2020) 157 Copyright C2020 by Japan Oil Chemists Society コリン化合物の重要性と運動機能への影響 The Importance of the Choline Compound and Influe

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ひろじいんそん
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総説 157 Copyright C2020 by Japan Oil Chemists Society コリン化合物の重要性と運動機能への影響 The Importance of the Choline Compound and Influence on Exercise Function 大久保剛仙台白百合女子大学人間学部健康栄養学科 981-3107 宮城県仙台市泉区本田町 6-1

1 総説 157 Copyright C2020 by Japan Oil Chemists Society コリン化合物の重要性と運動機能への影響 The Importance of the Choline Compound and Influence on Exercise Function 大久保剛仙台白百合女子大学人間学部健康栄養学科宮城県仙台市泉区本田町 6-1 Takeshi OHKUBO Sendai Shirayuri Women s College Dep. of Health Nutrition 6-1 Honda-Cho, Izumi-Ku, Sendai-Shi, Miyagi, , Japan 論文要旨 : コリン化合物は, 生体の細胞膜を構成し, 神経伝達物質のアセチルコリンの前駆物質としての役割を担っているこのように生体にとっては重要な物質である運動の視点で見ると, トップアスリートでも激しい運動をすると体内のコリン化合物は消費されていくそして, 神経伝達が上手く行かずにパーフォーマンスが落ちてくるこれらのメカニズムを検証しながらコリン化合物と運動機能との関係を概説する Abstract: Choline compound constitutes the cell membrane of our body and acts as a precursor of the neurotransmitter (acetylcholine). It is an important material for the human body. When even the top athlete carries out an intense activity, the internal choline compound is used. And the performance decreases because neurotransmission does not function well. While inspecting these mechanisms, I give an outline of the relations of a choline compound and exercise function. Key words: exercise, phospholipid, choline 1 コリンについてコリンと聞いてピンと来る読者の方は正直少ないと思われる実際, 日本においてはコリンという物質は栄養学の観点からすれば, まだまだ馴染みの薄い物質であるコリンは,4 級アンモニウムカチオンでメチル基を有する化合物であり, 大豆や卵に多く含まれるホスファチジルコリン ( レシチン ) や乳に含まれるスフィンゴミエリンなどの色々な分子の形態で食品中に存在しているまた, コリンは,1 生体の細胞膜の構造を維持する上で重要であり,2 神経伝達物質のアセチルコリンの前駆物質としての役割を担い,3 One carbon metabolism いわゆるメチル基の代謝系でメチル基を供給する代謝サイクルにおいて重要な役割を果たしている更に最近では, One carbon metabolism を介して,DNA あるいは,RNA, 蛋白にメチル基が結合するため, エピゲノムに関しても連絡者 : 大久保剛 t-ohkubo@sendai-shirayuri.ac.jp 考慮しなければならないと言われているエピゲノムとは, 本来ヒトが備え持っている DNA 配列を変化させることなく表現型や遺伝子発現量を変化させるため, 食事 ( コリン摂取などの食環境 ) によって後天的に遺伝子の表現型に変化を及ぼす可能性が示唆されている食環境によるエピゲノムの例としては, オランダ冬の飢餓が有名である 1944 年 11 月から翌年の 4 月までナチスドイツによって食糧補給が遮断されたオランダ西部において, この時期に出生した子供たちが成人してから顕著に成人病を発症する割合が高くなっていることが報告されているつまり, 胎児期, 乳幼児期の親や本人の食環境が後々まで本人の健康に影響することを示している 1) このため, アメリカでは FDA( 食品医薬品局 :Food and Drug Administration) が既にコリンをビタミン様物質として認めており, ライフステージに応じて摂取基準が定められている特に妊婦, 授乳期の女性などはコリンの摂取強化が指摘されている 9

2 158 2 コリン補給の重要性コリン補給が不足すると肝機能が低下することが知られている Zeisel らは, 被験者に対してコリン欠乏食を 3 週間に渡り摂取させた通常にコリンを摂取していた群に比べて血漿中のコリン濃度が 30% 低下したその結果, 血清中の alanine aminotransferase activity(alt) が上昇し, 有意な肝機能の低下を認めた 2) なお, 実験後にコリン摂取を戻すと速やかに ALT 値は減少したまた, コリン補給不足は One carbon metabolism に関連した化合物の欠乏を招くビタミン B12 欠乏による貧血, だるさ, めまい, 葉酸欠乏による免疫機能低下, 消化管機能異常, メチオニン欠乏による肝臓解毒能低下などが発生する可能性があるこのように, 色々な場面でコリンが不足すると負の影響が出てくるしかし, 脚気とビタミン B1( チアミン ) 欠乏のように 1 対 1 対応で明確な病態とコリン欠乏が結びつかないために日本ではまだコリンがビタミンであるという認識が無く, 栄養学的にも重要視されていないのが現状である 3 コリンはビタミン様物質である ( アメリカの取組み ) アメリカでは 2001 年 8 月 30 日に Nutrient Content Claims Notification for Choline Containing Foods が FDA から公表された 3) このような経緯は,Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline (Food and Nutrition Board, Institute of Medicine (IOM), NAS, 1998, page 390) のコリンの項目に掲載された学術的な根拠に基づいて判断されたものである 4) この中で, コリンの適正摂取量 (AI) に関しては, 2) Zeisel らのコリン欠乏食実験による肝機能低下の結果から成人の AI は男性 550 mg/ 日, 女性 425 mg/ 日と設定された一方, コリンの過剰摂取がもたらす悪影響としては, コリン作動性の副作用 ( 例えば, 発汗, 下痢 ) および魚臭様体臭と共に低血圧が挙げられるそのため成人に対する上限摂取許容量 (UL) を 3.5g/ 日と定めている前述の流れから, アメリカではコリンを必須栄養素とする提言がなされている 6) 1 コリンは, 特に脳の記憶中心 ( 海馬 ), 脳発達に重要な役割を果たす必須栄養であること 2 調査の結果, 妊娠期や授乳期の母体はコリンの貯えが少なくなっていることが分かっている 3 妊娠期や授乳期の母親の食事中のコリンの不足は, 彼女らの子供に対する生涯にわたり影響する可能性が示唆されている 4 総コリンが豊富な食品としては, ビーフやチキンのレバー, 卵, 小麦胚芽, ベーコン, 乾燥大豆, ポークなどが挙げられる従って, コリンは必須栄養素として考慮する必要があるとしているこのため,UDSA( アメリカ農務省 :United States Department of Agriculture) が主要食品に含まれているコリン量に関して情報を提供し, コリン摂取に役立てているまたコリンが豊富コリンの優れた供給減ですなどの表示が可能となり, 栄養成分表ではビタミンの欄にコリン mg と記載されているここで,USDA のコリン含有量食品データベースを見ると, レシチンを豊富に含む生大豆の場合,100 g で 120 mg 相当のコリンが摂取できる成人男性の場合, 大豆だけで効率良くコリンを補給しようとしても 458 g の生大豆を 1 日に摂取する必要がある食事だけで目標のコリン量を摂取することは容易ではない 4 スポーツにおけるコリン補給の重要性運動神経と筋肉の接合部は連続しておらず, 終板という構造が存在するこの部分は神経筋接合部 (neuromuscular junction) とも呼ばれ, 神経細胞の興奮を神経伝達物質であるアセチルコリンを介して筋肉に伝え, 刺激を起こさせるトレーニングを積んだマラソンランナーが 26 km 走ったところ血漿コリン濃度が約 40% 減少した 5) (Fig. 1) コリンはアセチルコリンの前駆物質であるためにこのような大きな減少は神経筋接合部からアセチルコリンの放出を低下させ, 筋組織での神経伝達機能が低下, 耐久性の減少を招く可能性があるつまり, コリンが不足することで筋肉の運動機能が低下し競技パーフォーマンスの低下へとつながる言い換えるならば, 競技中に速やかな血中コリン濃度の上昇が起った場合, 競技パーフォーマンスの低下を防げる可能性のあることが示唆される Fig. 1 Change of blood choline density by the marathon. Blood choline density decreases when I do intense exercise such as the marathon. 10

3 159 5 小胞体ストレスとコリン膜タンパク質を合成する小胞体では, タンパク質は通常フォールディングと呼ばれる, きちんと畳まれた状態になっているこのフォールディングの不完全なタンパク質 (unfolded protein) が小胞体の中に蓄積することで誘導される細胞応答が小胞体ストレス応答である小胞体ストレス応答が活性化すると, 小胞体シャペロンの発現誘導, 翻訳抑制, 小胞体関連タンパク質分解経路の亢進が起こり, 小胞体内の unfolded protein を減少させようとするしかし,unfolded protein が過剰に蓄積し, 小胞体ストレスの強さが細胞の恒常性を保つ回避能力を超えてしまうと, 細胞死 ( アポトーシス ) が誘導され, 神経変性疾患など様々な疾患の原因となると考えられている一方で, 小胞体ストレス応答はリン脂質合成を促進して小胞体膜を大きくし, 小胞体の容量を増大させることが知られているこの機序としては, 小胞体ストレスにより転写因子である X-box binding protein1(xbp1) や ATF6α の活性化体を強制発現することで Phosphatidylcholine(PC) の合成速度が増加し,PC と Phosphatidylethanolamine(PE) の総量が増加することが報告されている 6,7) これらが細胞膜の形成に寄与している筋肉線維や結合組織の肥大といった筋肉肥大の過程は, 遺伝子によって細胞内のタンパク質合成を制御し多くのタンパク質を生産する必要があるつまり, 筋肉を肥大させるために激しい運動を行った場合, 受けた筋肉損傷を修復するために大量のタンパク質合成を必要とするこの時, 小胞体ストレスが発生し, 小胞体ストレス応答によりこの状態を解消しようとするまた, 筋肉細胞と成り得る筋芽細胞の分化が, 小胞体の機能阻害と関連している可能性が明らかになってきた 8) この時, コリン供与体を摂取することで供給不足が想定される PC の合成亢進が効率的になる可能性があり, 筋肉の修復の亢進の可能性が示唆される 6 sn-(3)- グリセロホスホコリン (α-gpc) について 6 1 α-gpc の特徴についてコリン摂取を想定した場合, コリンは様々な分子形態で存在しているコリンは通常, ホスホコリン, グリセロホスホコリン, スフィンゴミエリン, ホスファチジルコリン ( レシチン ) などエステル結合した分子形態で存在するこのため, コリンの AI 値は, 単にコリンの摂取量のみならず, これらのエステル結合した化合物の摂取も考慮する必要がある Fig. 2 Primary chemical structure of L-alpha-Glycerylphosphorylcholine. 具体的には,α-GPC の分子量が小さいため, ホスファチジルコリン ( レシチン ) に比べて分子量は約 30% 程度になる等モル量のコリン ( 同じコリン量 ) の摂取を考えた場合,α-GPC はホスファチジルコリンより 3 分の 1 の摂取量で済むことになる α-gpc の分子量が小さい理由は, ホスファチジルコリン (PC) から脱アシル化して脂肪酸を取り除くためである (Fig. 2) 物性としては水溶性で, 熱にも安定な物質であるまた, 構造がグリセリンに類似しているためほのかな甘味を呈するまた, 吸収に関しては,PC のような脂質の場合は小腸からカイロミクロンを形成してリンパを介して肝臓へ運ばれるが,α-GPC は水溶性であるために門脈から速やかに肝臓へ運ばれるこのため, 水溶性ビタミンのように速やかに吸収される一方, 食品としての安全性の観点から α-gpc の経口投与と経静脈投与によるマウスを用いた急性毒性試験を行った結果, 経口投与では LD 50 が 2000 mg/kg 以上, 経静脈投与では LD 50 が雄で 655 mg/kg, 雌で 706 mg/ kg であったまた, いずれの投与方法でも解剖所見において主要臓器における異常は見られなかったため, 安全な物質であると言える注 ) LD 50 ( 半数致死量物質の急性毒性の指標, 投与した動物の半数が死亡する用量を示す ) 6 2 生活運動機能強化としての α-gpc 前述の通り, 小胞体ストレスとコリンの関係に触れたが, 筋肉 ( タンパク質合成 ) の増強に α-gpc が有効なのではないかと考え以下の実験を行った実験は, 中高齢者 (65.6±3.0 歳, 身長 156.5±3.7 cm, 体重 50.4±6.0 kg, 体脂肪率 28.3±7.0%) 女性 10 名を対象に縦断的な介入研究を実施した 1 日 1 回 1,000 mg の α-gpc 摂取および週 3 日の有酸素性運動を 4 週間の長期併用による生活運動機能の改善効果を検証した試験としては, チェアスタンド, 脚伸展パワー, 長座体前屈を行った今回実施した有酸素運動は, 運動強度 4 メッツ ( 健康日本 21 で推奨されている運動量でウォーキング 30 分程 11

4 160 Fig. 3 Influence on locomotive syndrome. (Pre: before a test period, Post: after a test period) There was not the significant difference, but the tendency that an exercise function was improved by taking in α-gpc for four weeks. 度の運動量 ) と軽度な運動であった Fig. 3 より, α-gpc の継続摂取と軽度な運動を組み合わせることで筋力が付き, 柔軟性を増していることが示された 9) この他, シチジン二リン酸コリン (cytidine diphosphate choline:cdp-choline) またはその塩の筋肉増強効果が動物実験で示されている 10) このようにコリン化合物はタンパク質合成に関与して, 筋肉増強効果があることが示唆されている 6 3 α-gpc 摂取と運動の併用による脂質代謝促進効果 α-gpc を摂取すると成長ホルモンの分泌が確認されている 11) 成長ホルモンの一つの働きとしては, 肝臓から脂質を引き抜き, 最も体で燃えやすいケトン体を血中に放出するせっかくケトン体になっても, そのままでいると再び肝臓に脂質として蓄積されてしまうここで,α-GPC を摂取してから 4 メッツの運動をすることでケトン体を上手く燃やせるか検証した 4 メッツという運動は 30 分程度の速歩 ( ウォーキング ) や庭掃除, 水中運動, 卓球などが挙げられ, 高齢者でも手軽に出来る軽度な運動量として推奨されている実験は, 健常な成人男性 9 名 ( 年齢 23.1±0.6 歳, 身長 174.6±6.1 cm, 体重 67.5 kg ±6.1 kg, 体脂肪 14.3± 2.3%) を対象とした被験者は, 脂質代謝に影響するサプリメント摂取および, 服薬がない者で, 慢性的な疾患がなく, 非喫煙者であった本実験はダブルブラインド試験の α-gpc とプラセボのクロスオーバーで実施した被験者は, 前日から 12 時間以上絶食し, 実験前 30 分間安静にした後に α-gpc 1000 mg を水 100 ml と共に摂取した運動は,α-GPC 摂取 30 分後から 30 分行った運動のタイミングは丁度,α-GPC を摂取して成長ホルモンが分泌する時間に併せて行った結果を Fig. 4 に示す α-gpc およびプラセボ摂取前の呼吸商には, 両群間に有意な差は認められなかった呼吸商は,α-GPC 摂取前と比較して,α-GPC 摂取後 1.5 時 Fig. 4 Change of the respiratory quotient by α-gpc intake and the exercise. Growth hormones are always secreted one hour later when I take in α-gpc. Lipid in liver is pulled up as a ketone body by a growth hormone. Therefore, everybody can burn lipid effectively when I exercise at the timing when the growth hormone is secreted. 間 ( 運動後 0.5 時間 ) 以降で有意な減少が認められた一方, プラセボ摂取ではすべての時間において有意な変化は認められなかった呼吸商とは, ある時間において生体内で栄養素が分解されてエネルギーに変換するまでの酸素消費量に対する二酸化炭素排出量の体積比のことである脂質が燃焼している場合, 呼吸商の値は低下する従って, 今回の実験では,α-GPC を摂取して成長ホルモンの分泌する時間を見計らって運動すると, かなり軽い運動でも脂質燃焼を促進することが示唆された 12) 7 ホスファチジルコリンについて 7 1 ホスファチジルコリンと認知機能経口摂取したホスファチジルコリンは, 血液脳関門を通過して脳細胞に到達することが可能であるそして, 神経伝達物質であるアセチルコリンの前駆物質であるため記憶や認識の機能など生化学的役割を果たしている例えば, ホスファチジルコリンが不足している被験者 12

5 名に継続して 12 週間, ホスファチジルコリンを 1 日あたり 2 g を摂取させたところ, 言語能力と視覚機能ならびに言語記憶能力に改善が見られた 13) また,59~95 歳の 75 名の被験者に対してリノール酸が 2 つ結合したホスファチジルコリンを 1 日あたり 50 mg, パルミチン酸とオレイン酸が結合したホスファチジルコリンを 1 日あたり 45 mg 併用して 5 か月間摂取すると Mini Mental State Examination test のスコアーが顕著に上がった 14) このようにヒトにおいてホスファチジルコリンを継続的に摂取すると記憶力および認知機能改善効果があるという報告が複数なされている脳の神経線維はホスファチジルコリンで出来たミエリン鞘という絶縁質で覆われているこのミエリン鞘が上手く形成されないと神経線維がダメージを受け, 認知症やアルツハイマー病の原因になることが指摘されているしたがって, 日頃からレシチンをしっかり補給することで, 記憶に関係した神経伝達物質であるアセチルコリンの生成を促進し, アルツハイマーや認知症の予防や, 記憶力を維持して学習能力を向上させるとともに, 脳細胞の破壊を最小限に抑えることができるこのような観点からもホスファチジルコリンの日常生活における摂取が重要とされている Kramer らは,60~75 歳の被験者に対して, 歩行を基本としたエアロビック的介入を行った一方ではストレッチを基本とした非エアロビック的介入を行ったその結果, 歩行による介入によってのみ実行機能課題の成績が向上することを報告している 15) このように運動をすることで認知機能の改善に効果をもたらすという報告は複数あるつまり, 認知機能と運動機能には密接な関係があると考えるべきである実際に, 高齢者の知見では, 認知機能と関連する身体機能は, 巧緻性, 下肢筋力, 歩行能力, 反応能力であると報告されている 16) つまり, 裏を返せば, 運動をする上で認知機能を向上させることは非常に重要なことである例えば, サッカーやラグビーのような団体で行うフィールド競技を考えた場合,1 試合中のフィールド内で自分のポジション, 敵のポジションを把握する情報収集,2 得た情報を理解し, その時点で対応可能な次の一手を考える情報分析,3 予想される行動の中からリスク評価を行い, 最適なプレーを選択する決断力,4 決断を土台とした, プレーの実行, 5 実行して得られたプレーの評価をして状況に対する適応を行う,6 評価したプレーは, 経験として蓄積され適切なプレーを選択する精度を高めて行くそしてまた次の局面でのプレーを考えて, 経験値を増やして行くことの繰り返しを行うこのように考えた場合, 特に団体競 Fig. 5 技においては, 個人の身体能力よりも認知能力の方がむしろ重要なのかも知れない言い換えれば, より速く (Citius), より高く (Altius), より強く (Fortius) というオリンピック精神により考える (Think) が加わるのかも知れないその意味では, 認知機能を高める機能性食品は, 今後重要視される可能性がある筆者らも, この発想から脂質によるスポーツサプリメントの開発に着手しており, いつか発表する機会があれば幸いである 7 2 ホスファチジルコリンと運動野日本の医学者で文化功労者の伊藤正男は, 小脳は大脳のシミュレーターであって, 体で覚える記憶の座と表現した 18 世紀には既に, 小脳の傷害が運動障害を引き起こすことが知られていたこのことから小脳が運動制御に重要な役割を果たすと考えられていた運動を制御するため, 小脳と大脳運動野と脊髄小脳路の間に神経回路が存在するこのことは身体運動の制御に小脳が重要な役割を果たしていることを示唆している 17) 一方では, この小脳にドコサヘキサエン酸 (DHA) を結合したホスファチジルコリン (Fig. 5) が多く存在していることがマウスの脳を質量顕微鏡で観察した結果から明らかになっている 18) このことより, ホスファチジルコリンが何らかの機序で運動機能に関与している可能性が示唆されるこのホスファチジルコリンに何故, DHA が結合しているのか, そして, 外因性なのか内因性なのか, コリン化合物や脂質を研究する者としては大変に興味深いところである 8 おわりに Primary chemical structure of 2-docosahexanoyl-snglycero-3-phosphocholine. アメリカでは,2018 年にコリンの栄養素としての有効性を確認するために National Institutes of Health が 260 万ドル助成金を拠出している 19) 日本でコリンは, 食品成分表に掲載されていないまた, 日本人の食事摂取基準にも掲載されていない従って, 良い悪いと言うことではなく, 日本では栄養素としてのコリン研究は殆ど行われていない研究が進んでいるアメリカでもコリンの栄養学的重要性を検証するには実験が必要だというシステマティックレビューが出されている 20) 13

6 162 また, 食事から摂取したホスファチジルコリンは, 腸内細菌によりトリメチルアミンへ, 更に肝臓においてフラビンモノオキシゲナーゼ 3 酵素によってトリメチルアミン -N- オキシドに代謝され, これが動脈硬化や心臓疾患を引き起こすことが示唆されている 21) このようにネガティブな現象もコリン化合物では報告されている今回は, コリン化合物と運動の関係について概説したただ, 筆者はコリンの一つの役割は構造維持物だと考えているシェーンハイマーが示した通り 22), 食物を摂取し, 体内の物質を分解し, 新たに組織を作り出し, 必要の無いものは排泄されるそう考えると, 小脳に存在し, 神経伝達物質の前駆体であるコリン化合物が認知などの中枢機能に対して何らかの構造を維持することで生理効果をもたらしていると考える最近の栄養学では, エピジェネティックスにてメチルドナーによる遺伝子の修飾が色々と重要な役割を果たしており, 食生活, 栄養素が直接, 健康状態に関与, それも生涯に渡って関与していることが示唆されているこれらの機序と運動機能との関係はまだまだ未知の世界であるコリンに限られたことでは無いが, 日本人にどのような生理機能をもたらすのか検証する必要がある筆者は, あまり日本では進んでいない栄養素としてのコリン化合物研究に着目しているので, 興味のある研究者が増えることを望んで止まない文献 1)Ravelli, G. P.; Stein, Z. A.; Susser, M. W.; N. Engl. J. Med. 295, (1976). 2)Zeisel, S. H.; Da Costa, K. A.; Franklin, P. D.; Alexander, E. A.; Lamont, J. T.; Sheard, N. F.; Beiser, A. FASEB J. 5, (1991). 3) nutrient-content-claims-notification-choline-containingfoods 掲載 4)Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline, Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. National Academies Press, Washington (DC), US (1998). ISBN-10: )Conlay, L. A.; Sabounjian, L. A.; Wurtman, R. J. Int. J. Sports Med. 13 (Suppl 1), S (1992). 6)Sriburi, R.; Jackowski, S.; Mori, K.; Brewer, J. W. J. Cell Biol. 167, (2004). 7)Bommiasamy, H.; Back, S. H.; Fagone, P.; Lee, K.; Meshinchi, S.; Vink, E.; Sriburi, R.; Frank, M.; Jackowski, S.; Kaufman, R. J.; Brewer, J. W. J. Cell Sci. 122, (2009). 8)Nakanishi, K.; Sudo, T.; Morishima, N. J. Cell Biol. 169, (2005). 9) 特開 (JP A) 10) 国際公開 WO2004/ (WO2004/075905) 11)Kawamura, T.; Okubo, T.; Sato, K.; Fujita, S.; Goto, K.; Hamaoka, T.; Iemitsu, M. Nutrition 28, (2012). 12) 特開 (JP A) 13)Buchman, A. L.; Sohel, M.; Brown, M.; Jenden, D. J.; Ahn, C.; Roch, M.; Brawley, T. L. JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 25, (2001). 14)Nagata, T.; Yaguchi, T.; Nishizaki, T. Lipids Health Dis. 10, 25 (2011). 15)Kramer, A. F.; Hahn, S.; Cohen, N. J.; Banich, M. T.; McAuley, E.; Harrison, C. R.; Chason, J.; Vakil, E.; Bardell, L.; Boileau, R. A.; Colcombe, A. Nature 400, (1999). 16) 尹智暎, 大藏倫博, 角田憲治, 辻大士, 鴻田良枝, 三ッ石泰大, 長谷川千紗, 金勳, 体力医学,59, (2010). (Yoon, J-Y. et al. The Japanese Journal of Physical Fitness and Sports Medicine 59, (2010).) 17)Fine, E. J.; Ionita, C. C.; Lohr, L. Semin. Neurol. 22, (2002). 18)Sugiura, Y.; Konishi, Y.; Zaima, N.; Kajihara, S.; Nakanishi, H.; Taguchi, R.; Setou, M. J. Lipid Res. 50, (2009). 19) 2018/02/21/NIH-awards-grant-to-researchersdeveloping-choline-status-lab-test?utm_source= copyright&utm_medium=onsite&utm_campaign= copyright# 掲載 20)Leermakers, E. T.; Moreira, E. M.; Kiefte-de Jong, J. C.; Darweesh, S. K.; Visser, T.; Voortman, T.; Bautista, P. K.; Chowdhury, R.; Gorman, D.; Bramer, W. M.; Felix, J. F.; Franco, O. H. Nutr. Rev. 73, (2015). 21)Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B. J.; Koeth, R.; Levison, B. S.; Dugar, B.; Feldstein, A. E.; Britt, E. B.; Fu, X.; Chung, Y. M.; Wu, Y.; Schauer, P.; Smith, J. D.; Allayee, H.; Tang, W. H.; DiDonato, J. A.; Lusis, A. J.; Hazen, S. L. Nature 472, (2011). 22)Schoenheimer, R.; Ratner, S.; Rittenberg, D. Science 89, (1939). 14

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