下肢静脈結構動態の特性から見た深部静脈血栓症

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いとはらぶり
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1 中枢神経系の発生と分化 IP3 受容体の発見とその機能の解明理化学研究所脳科学総合研究センター発生神経生物研究チーム御子柴克彦高次機能を有し複雑な構造の脳神経系の発生と分化の機構を解明する為にミュータントマウスと正常マウスとの比較解析や人工キメラマウスにおける正常部位と病態像の比較解析を行ったその結果分子細胞組織器官個体を連続的に見る事が出来て単に正常の解析だけでは明らかにし得ない多くの成果を得た以下の4 項目について紹介する 1] ミエリン( 髄鞘 ) 形成機構 2] 神経細胞の位置決定と脳のしわ形成 3] 神経の発生発達を制御するZic 遺伝子 4] IP3レセプターの発見とその機能 1] ミエリン( 髄鞘 ) 形成機構機構の研究ミエリンとは中枢神経系ではオリゴデンドロサイトが末梢神経系ではシュワン細胞が末梢神経系の神経細胞の軸索に取り巻きそして形成した多重層の膜の事を云う神経軸索内での電気的な信号をより効率的に伝導する役割を果たすミエリン形成に障害を起こす突然変異マウスとしてクエイキング (quaking)マウストウィッチャー(twitcher)マウスシバラー(shiverer)マウスシバラー(shiverer)マウスとアレルの mld (myelin deficient) マウス等がいるミエリンを構成するタンパク質としては proteolipid protein, myelin basic protein, P2 protein, CNPase (2',3'-Cyclic nucleotide 3'-phosphohydrolase) などが同定されアミノ酸配列も決定されたタンパク質から構成されるこれらのタンパク質の合成障害によりミエリン構造の不全がおきて個体レベルでは行動異常が起きるミエリン形成は分子と形態と行動とを対応づけるための大変よいモデルと考えられるクエイキング(quaking)マウストウィッチャー(twitcher)マウスでの解析も行ってきたが本稿ではシバラーマウスにつき筆者の研究室で行った研究成果を紹介するまずシバラーマウスのミエリン形成の障害の原因がミエリンを作るオリゴデンドロサイトかシュワン細胞にあるのか或は未知の体液性因子によるかを明らかにするために正常マウスとシバラーマウスとのキメラマウスを作製して解析したその解析の結果オリゴデンドロサイトやシュワン細胞そのものに障害があることを証明したこの結果により初めて分子生物学的解析を進められることになったシバラーマウスではミエリン塩基性タンパク質の4 7エキソンが決失していた mld (myelin deficient) マウスではミエリン塩基性タンパク質があるにも拘らずタンパク質の発現が悪いミエリン塩基性タンパク質が直列に重複しており上流に位置するミエリン塩基性タンパク質をコードする4 7エキソンが逆位に配置していることを発見したこの逆位に配列する部位からアンチセンス RNA が産生されて下流で読まれて産生されるセンス RNA と RNA-RNA 複合体を形成することを示した RNA-RNA 複合体は分解しやすいため正常な遺伝子の転写が正常であっても分解されてしまうためにシバラーと同様な症状を示すこれは正常な遺伝

構 2] 神経細胞の位置決定と脳のしわ形成 3] 神経の発生発達を制御するZic 遺伝子 4] IP3レセプターの発見とその機能 1] ミエリン( 髄鞘 ) 形成機構機構の研究ミエリンとは中枢神経系ではオリゴデンドロサイトが末梢神経系ではシュワン細胞が末梢神経系の神経

2 子が同一遺伝子上にあるにも拘らず逆位の遺伝子により転写されて作られるアンチセンス RNA により遺伝子発現が障害されることの最初の発見であった K. Mikoshiba, et al., Brain Res 177, 287 (1979). K. Mikoshiba et al., Nature 299, 357 (1982). K. Mikoshiba, et al., Dev Biol 105, 221 (1984). K. Mikoshiba, et al., J Neurochem 44, 686 (1985). H. Okano et al., J Neurochem 48, 470 (1987). H. Okano, K. et al., EMBO J 7, 3407 (1988a). H. Okano et al., EMBO J 7, 77 (1988b). K. Mikoshiba, et al., Annu Rev Neurosci 14, 201 (1991). A. M. Turnley et al., Nature 353, 566 (1991). 2] 神経細胞の位置決定と脳のしわ形成の分子機構脳のしわのないリーラーミュータントマウスはニューロンの位置も異常であるこのリーラーミュータントの原因がニューロンそのものにあるのか体液性因子によるのかの解析を行うためキメラマウスの作製を行った結果キメラマウスは正常化したこの結果により体液性因子が重要であると考えた脳のしわのないリーラーミュータントマウスへ正常マウス脳組織を注射して免疫するユニークな方法によりリーラーマウスで欠落しているしわ形成やニューロンの位置決定に関わる分子 ( 後にリーリン分子と同定 )の抗体を作製することに成功しその分子機構の解明をした更にその下流因子を欠落するミュータントマウス(ヨタリマウスと命名 )を発見したまた Cdk5 もニューロンの位置決定に関わることも明らかにし神経細胞の位置決定としわ形成の分子機構の全容を明らかにした更に cdk5 が脳のしわ形成と神経細胞の位置決定に重要であることが cdk5 の欠損マウスの解析により明らかとなりその分子レベルでの解析にも成功した J. Mariani et al., Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 281, 1 (1977). K. Mikoshiba et al., J Neurochem 34, 835 (1980). T. Terashima, et al., J Comp Neurol 218, 314 (1983). T. Terashima, et al., J Comp Neurol 225, 95 (1984). K. Mikoshiba, et al., Dev Neurosci 7, 199 (1985). T. Terashima, et al., J Comp Neurol 232, 83 (1985). T. Terashima, et al., J Comp Neurol 252, 264 (1986). M. Ogawa et al., Neuron 14, 899 (1995). T. Miyata et al., J Comp Neurol 372, 215 (1996). G. D'Arcangelo et al., J Neurosci 17, 23 (1997). J. A. Del Rio et al., Nature 385, 70 (1997). T. Miyata et al., J Neurosci 17, 3599 (1997). K. Nakajima, et al., Proc Natl Acad Sci U S A 94, 8196 (1997). M. Sheldon et al., Nature 389, 730 (1997). N. Utsunomiya-Tate et al., Proc Natl Acad Sci U S A 97, 9729 (2000). T. Ohshima et al., Proc Natl Acad Sci U S A 98, 2764 (2001). T. Ohshima et al., J Neurosci 22, 4036 (2002). M. Hirasawa et al., Proc Natl Acad Sci U S A 101, 6249 (2004). 3] 神経発生発達を制御する Zic 遺伝子神経管に発現する遺伝子を発見し Zic と命名した Zic には5 種類あり左右軸形成立体視神経発生等に必須であることを解明した Zic はマウス小脳顆粒細胞に強く限局して発現する分子として私たちが最初に見出して構造を決めた zinc figer motif をもつ転写因子である(zinc finger の zi と小脳 cerebellum の c をとり Zic と命名した) Zic を報告したのち Zic に相当するショウジョウバエの遺伝子が独立にクローニングされたこれはショウジョウバエのペアルール遺伝子 odd-paired 変

H. Okano et al., EMBO J 7, 77 (1988b). K. Mikoshiba, et al., Annu Rev Neurosci 14, 201 (1991). A. M. Turnley et al., Nature 353, 566 (1991).

3 異でアミノ酸配列遺伝子構造ともに我々のマウス Zic に類似していた odd-paired 変異ではペアルール型の体節形成異常のほかに腹側中胚葉の発生過程に障害のあることが知られているショウジョウバエでは odd-paired 遺伝子は発生に大切な engrailed wingless の遺伝子を制御しており一つの遺伝子しかないしかしマウス Zic は現在の所 5つのアイソフォームがあることをみいだした Zic 欠損に伴う脳の形態形成異常私たちは Zic ファミリーの小脳発生における役割を明らかにするためにまず小脳において最も mrna 含量が高い Zic1から各々に変異をもつマウスを遺伝子相同組換えにより作製しその表現型を解析した 1) 小脳のパターン形成にかかわる Zic1 Zic 欠損マウスは生後 2,3 日目以降顕著な運動失調異常運動などの症状を示し多くのものは生後 1ヶ月以内に死亡した中枢神経系では小脳の低形成小脳小葉パターンの異常が認められた組織学的な解析から小脳の異常には胎生 14 日以降の菱脳唇で顆粒細胞へと運命決定されたのちの顆粒細胞の前駆細胞の増殖脳の低下にかかわっていることが明らかとなった 2) 中枢神経系全体の発生を制御する Zic2 Zic2はヒトの13q 症候群のポジショナルクローニングによりヒトの1 3 番染色体の約メガベース欠損した変異が見つかりその中に Zic2が含まれていた 13q 症候群は無脳症脳の発達不全脳ヘルニアなど重篤な脳発生障害を引き起こすことが知られていた Zic2のほかに多くの遺伝子も欠失していたために Zic2が原因であるか否かは不明であったが Zic2の欠損マウスを作製したところ同様の異常所見を見出しこれにより13q 症候群の原因遺伝子は Zic2が関与していることが示された Zic2の遺伝子欠損マウスを調べたところ網膜の神経節細胞からの線維のうち ipsilateral projection に関わる線維の異常があったこれにより今まで立体視を分子レベルで手掛けられなかったが分子メカニズムの解明に大きなはずみとなった 3) 左右軸を決定する Zic3 私たちの内蔵は左右非対称であるが内臓の異常として完全逆位 (situs inversus) 位置異常 (situs ambiguus)が知られている 1997 年末に X 染色体にリンクした患者の遺伝子を解析した結果 situ inversus situs ambiguus の症状を示すと共に Zic3の遺伝子に変異が起きていることが報告されたアフリカツメガエルをモデル動物として Zic の役割を用いて調べると Zic3はアクチビンの下流にあり左側に発現しているが右側に Zic3を発現させると心臓や内臓特に小腸のルーピングが正常と逆になることがわかり Zic3が左右の決定に大きく関わっていることが明らかとなった J. Aruga et al., J Neurochem 63, 1880 (1994). K. Nakata, T. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 94, (1997). J. Aruga et al., J Neurosci 18, 284 (1998). K. Nakata T. et al., Mech Dev 75, 43 (1998). J. Aruga et al., Mech Dev 89, 141 (1999). T. Kitaguchi, T. et al., Development 127, 4787 (2000). T. Nagai et al., Proc Natl Acad Sci U S A 97, 1618 (2000). K. Nakata, Y. et al., Mech Dev 99, 83 (2000). Y. Koyabu K. et al., J Biol Chem 276, 6889

変異をもつマウスを遺伝子相同組換えにより作製しその表現型を解析した 1) 小脳のパターン形成にかかわる Zic1 Zic 欠損マウスは生後 2,3 日目以降顕著な運動失調異常運動などの症状を示し多くのものは生後 1ヶ月以内に死亡した中枢神経系では小脳の低

4 (2001). K. Mizugishi et al., J Biol Chem 276, 2180 (2001). J. Aruga T. et al., Dev Biol 244, 329 (2002). E. Herrera et al., Cell 114, 545 (2003). T. J. Fujimi K. et al., Dev Dyn 235, 3379 (2006). T. Inoue M. et al., Dev Biol 306, 669 (2007). A. Ishiguro et al., J Biol Chem 282, 9983 (2007). M. Hatayama et al., Hum Mol Genet 17, 3459 (2008). T. Inoue, M. et al., J Neurosci 28, 4712 (2008). 4] IP3 レセプターの発見とその機能の解明 1883 年にリンガーによりカエルの心臓の収縮に細胞内のカルシウムが重要であることが発見されて以来カルシウムが分泌筋肉の収縮 ( 江橋節郎 ) や発生などの様々な生命現象に必須であることが明らかであるしかし細胞の刺激に応じて細胞内カルシウムの上昇がおきる仕組みはよくわかっていなかった 1950 年代初めに細胞が活性化されるときに PI (フォスファチジルイノシトール) 代謝が活発化するといる大きな発見あったがイノシトール代謝回転とカルシウムとの関連は不明のままであった細胞内メッセンジャーIP3の発見ベーリッジ博士はイノシトールリン酸の一種であるイノシトール 3リン酸 (IP3) が細胞内からカルシウムを放出することを1983 年に発見した唾液分泌腺を用いたこの画期的な発見によりIP3 が細胞内に於ける重要なメッセンジャーであることが証明されて直ちに国際的に認知された IP3レセプターの発見と小胞体に局在するカルシウムチャネルである事の証明と全構造の決定次の疑問は細胞でどうしてIP3がカルシウム濃度を上昇するかであったミトコンドリア以外で細胞内に貯蔵されて必要に応じてカルシウムを放出する制御の仕組みがありその主役を演ずるのがIP3レセプターであることが予測されたが IP3レセプターはあくまでも薬理学的な概念でありその分子実体も局在も不明な仮想的な分子であった世界中の製薬会社や大学の研究室がIP3レセプターの発見を目指して躍起になって追い求めていた筆者らはIP3レセプターを1989 年に世界に先駆けて発見しこれまでIP3 レセプターはカルシウムチャネルとは別分子と考えられていたが形態学的生化学的分子生物学的解析によりIP3レセプターは小胞体にあることを証明してカルシウムチャネルと一体であることさらにその分子量約 31 万の巨大膜タンパク質の全構造を世界で初めて決定した IP3レセプターの発見は筆者が小脳失調を起こす突然変異マウスにおいて欠落するP400 蛋白質を精製し P400 蛋白質特異的モノクローナル抗体を用いて P400 蛋白質が実はIP3レセプターであることを証明したもので大変ユニークな発見であったベーリッジ博士が発見した細胞内メッセンジャーであるIP3を結合するIP3 レセプターを申請者が発見したことは直ちに世界中に大きなインパクトを与え IP3とIP3レセプターはともに細胞内のカルシウムを介する情報伝達機構の理解を大きく進展する原動力となった

4] IP3 レセプターの発見とその機能の解明 1883 年にリンガーによりカエルの心臓の収縮に細胞内のカルシウムが重要であることが発見されて以来カルシウムが分泌筋肉の収縮 ( 江橋節郎 ) や発生などの様々な生命現象に必須であることが明らかであるしかし細胞の刺激に応じて

5 4-1] 生化学的構造生物学的解析から生物学的役割と疾患への関わりの解明細胞外からの刺激により産生されたIP3が何故多様な機能を持つかはその後の精力的な研究により明らかにされた更に構造生物学的解析を進めてIP3レセプターがカルシウムにより構造変化を示すアロステリックタンパク質であることを示した IP3レセプターのIP3 結合部位や調節領域の3 次元 X 線結晶構造解析にも成功したこの三次元構造をもとに蛍光共鳴エネルギー移動法により新しいIP3 指示薬を開発し細胞内のIP3 動態を観測することに成功したその結果 IP3 とカルシウムの時空間的な可視化が可能となり現在のカルシウム研究の発展に貢献している三次元構造の解析によりカルシウムチャネルである IP3レセプターのチャネルポアーの開閉機構の解明を行ったまたIP3レセプターに結合するタンパク質をスクリーニングした結果グルタミン酸レセプターをはじめとしてハンチントン病や細胞死 (アポトーシス)とも関わる多くの分子が結合することがわかりこれらはIP3レセプターのチャネルポアーの開閉に関わる近傍に結合していることを明らかにしたすなわちIP3レセプターが他の多くの情報伝達系とリンクしかつ病気とも深く関わることを示したまた生物学的役割について解析を進め細胞が刺激をうけて細胞内でのカルシウムの濃度を変化として観察されるカルシウム振動の発振装置がIP3レセプターでありカルシウム振動が受精後 4 細胞期に背側と腹側を決定すること抗体に蛍光色素をつけてレーザー光を利用してIP3レセプターを破壊する手法を用いて神経の突起伸展に重要であること遺伝子欠損マウスは発育障害や小脳失調を呈し神経可塑性に異常を示すことを明らかにした更に外分泌機能にIP3レセプタータイプ2 型 3 型が重要であることをノックアウトマウスを使って証明して乾燥した目や唾液分泌障害を起こす自己免疫疾患であるシェーグレン症候群のモデルとなることヒトシェーグレン症候群患者の血清中にIP3レセプターの抗体が50% 以上陽性であることも明らかにした更にタイプ1 型 IP3レセプターが神経成長因子のBDNFの分泌にも関わることを明らかにしヒト自閉症とも関わることが明らかになってきた小脳失調を主な徴候とするヒトの遺伝子変異もIP3レセプターの異常によることを明らかにしている 4-2] 新規な代謝経路の発見と病気との関連の発見更にIP3 結合部位に結合しておりIP3により放出される新規分子を発見しアービット(IRBIT)と命名したアービットはIP3の偽似体であり IP3と同じ部位に結合する為にカルシウム振動 ( 頻度と強度 )を調節することを示した更に三次メッセンジャーとしてNa + HCO 3- 共輸送体を標的として生体の酸塩基バランスの調節にかかわるという全く新しい代謝経路を見出した Na + HCO 3- 共輸送体のヒト家系での知能障害低身長緑内障白内障などをおこすことが報告されており IP3 レセプターアービット系が関ることも明らかとなった即ちIP3の役割はカルシウムの放出のみでなくアービットを放出するという新しい情報伝達経路を発見したまた近年小胞体内腔に新しい電子の授受に関わる酸化還元センサーを発見し IP3レセプターと酸化還元反

果 IP3 とカルシウムの時空間的な可視化が可能となり現在のカルシウム研究の発展に貢献している三次元構造の解析によりカルシウムチャネルである IP3レセプターのチャネルポアーの開閉機構の解明を行ったまたIP3レセプターに結合するタンパク質をスクリーニングした結果グルタミン酸レセプターを

6 応がリンクしていることを発見した現在酸化ストレス殆どの病気に関っていることから IP3レセプターを介するカルシウム制御が生体の機能調節に様々な形で関与してその障害は疾病と強く関わることを示したものである 4-3] 新薬アッセイ法の開発 IP3レセプターはアロステリックタンパク質の典型的な物である事が証明されリガンドや調節タンパク質などとの結合により機能を変換することが示された神経伝達物質やホルモンの作用部位とは全く異なる部位に構造と機能を調節するアロステリック部位があることを明らかにして membrane receptor binding assay ( 膜レセプター結合アッセイ) は現在では創薬における基本的アッセイ系としてGPCR(Gタンパク質共役受容体 )などの全ての系に適用される先端的な技術となった我々はIP3レセプターの働きを調節するタンパク質分子をスクリーニングする事に成功しており且つ新しい有機合成による薬剤の開発に成功している( 特許申請済み一部発表 ) 4-4] 診断技術治療薬の開発 : IP3レセプターはリガンド結合部位や調節領域の構造が明らかとなっているため蛍光共鳴エネルギー移動法を利用してIP3の定量を可能としたそのためにそのアッセイ系を用いて世界中で多くの薬物の検定がすすめられている既にIP3 定量キットは我々が申請した特許が企業ライセンス化されて世界的に販売されているヒトの小脳失調症患者の家系解析により1 型 IP3レセプター遺伝子の大きな決失あるいは点突然変異によるヒト小脳失調症が発見され運動障害を示しているも発見されたまた 2 型 3 型の遺伝子欠損マウスはヒトのシェーグレン症候群の患者での乾いた口に代表される外分泌障害を引き起こしている御子柴博士はシェーグレン症候群の患者約 1000 人で約 50%に血中にIP3レセプター抗体を検出することに成功しており診断に利用出来る事を証明した申請者は自身の研究室で多くの薬物の開発に成功しており IP3レセプターがアルツハイマー病パーキンソン病ハンチントン病等に深く関り IP3レセプター障害によりこれらの疾患が引き起こされる事を示している( 論文投稿中 ) 更にアルツハイマー病パーキンソン病ハンチントン病等で見られるタンパク質架橋の阻害作用を持つ有機合成化合物の開発に成功している( 論文発表や特許申請済み) 4-5] レセプターの認識記憶など高次機能に於ける役割の解明 IP3レセプターが発生分化神経の可塑的性質認識記憶学習などの高次脳機能にも関ることを示した特に筆者やベーリッジ博士はIP3レセプターが細胞内のカルシウムの濃度をゆっくり(2 3 分に1 回程 )と変化をさせるカルシウム振動の発振装置でありこのカルシウム振動の高さと頻度が細胞内での働きを決めるのに必須であることを示している神経の突起伸展及び小脳や海馬における神経可塑性が重要である事を明らかにしている

( 膜レセプター結合アッセイ) は現在では創薬における基本的アッセイ系としてGPCR(Gタンパク質共役受容体 )などの全ての系に適用される先端的な技術となった我々はIP3レセプターの働きを調節するタンパク質分子をスクリーニングする事に成功しており且つ新しい有機合成による薬

7 4-6] ヒト疾患との関わり ---レセプター病から高次精神神経機能障害筆者はIP3 レセプターの働きが障害されることによりヒト疾患を引き起こす事を証明してきた近年精神疾患の発症機構の解明予防治療が重要な課題となっているが特にそれぞれのタイプのIP3レセプターを構成する成分の欠損 ( 特定の脳内部位などのレセプターの欠損 )マウスの作製を行い行動解析や様々な機能解析によりヒト疾患のモデルマウスの作成に成功している IP3レセプターが小脳失調症アルツハイマー病統合失調症ハンチントン病をはじめとする運動神経疾患や精神神経疾患の原因因子の一つであることを明らかにしておりそれらの脳内部位特異的遺伝子欠損によりモデル動物 (マウス)も作製しているまた 2 型 3 型の欠損マウスはヒトの自己免疫疾患であるシェーグレン症候群の患者でみられる乾いた口に代表される外分泌障害を引き起こしていることを発見したまた急性膵炎の障害の原因分子であることも見いだした以上のように正常と異常との比較を中心とした脳の発生分化の研究を基盤としてユニークで独自の発想のもとに多くの技術開発を行いながら進めてきた25 年前の IP3レセプターの発見に基づく IP3 IP3レセプターカルシウムの流れによる細胞内カルシウム制御機構の研究は生命現象の基本的原理を解明することから疾患の病態解明診断創薬にまで発展させている K. Mikoshiba, et al., Dev Neurosci 2, 254 (1979). K. Mikoshiba et al., J Neurochem 39, 1028 (1982). T. Furuichi et al., Nucleic Acids Res 17, 5385 (1989). A. Miyawaki et al., Neuron 5, 11 (1990). A. Miyawaki et al., Proc Natl Acad Sci U S A 88, 4911 (1991). Y. Mori et al., Nature 350, 398 (1991). T. Nakagawa et al., Proc Natl Acad Sci U S A 88, 6244 (1991). G. Kuwajima et al., Neuron 9, 1133 (1992). S. Miyazaki et al., Science 257, 251 (1992). Y. Fujita et al., Neuron 10, 585 (1993). S. Kume et al., Cell 73, 555 (1993). T. Kagawa et al., Neuron 13, 427 (1994). M. Kawasaki et al., Neuron 12, 597 (1994). R. Llinas et al., Proc Natl Acad Sci U S A 91, (1994). M. Fukuda et al., Proc Natl Acad Sci U S A 92, (1995). K. Mikoshiba et al., Proc Natl Acad Sci U S A 92, (1995). M. Matsumoto et al., Nature 379, 168 (1996). S. Kume et al., Science 278, 1940 (1997). M. Ohara-Imaizumi et al., Proc Natl Acad Sci U S A 94, 287 (1997). H. Umemori et al., Science 276, 1878 (1997). K. Takei et al., Science 282, 1705 (1998). H. Zhao et al., Science 279, 237 (1998). G. Boulay et al., Proc Natl Acad Sci U S A 96, (1999). A. Futatsugi et al., Neuron 24, 701 (1999). T. Michikawa et al., Neuron 23, 799 (1999). M. Fukuda et al., Proc Natl Acad Sci U S A 97, (2000). H. T. Ma et al., Science 287, 1647 (2000). K. Mikoshiba, M. Hattori, Sci STKE 2000, pe1 (2000). M. Nishiyama, K. Hong, K. Mikoshiba, M. M. Poo, K. Kato, Nature 408, 584 (2000). K. Fukami et al., Science 292, 920 (2001). I. Bosanac et al., Nature 420, 696 (2002). T. Nagai et al., Nat Biotechnol 20, 87 (2002). T. Saneyoshi, S. Kume, Y. Amasaki, K. Mikoshiba, Nature 417, 295 (2002). I. Bosanac et al., Mol Cell 17, 193 (2005). A. Futatsugi et al., Science 309, 2232 (2005). T. Higo et al., Cell 120, 85 (2005). C. Hisatsune et al., Sci STKE 2005, pe53 (2005). H. Ando et al., Mol Cell 22, 795 (2006). K. Shirakabe et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103, 9542 (2006). Y. Kuroda et al., Proc Natl Acad Sci U S A 105, 8643 (2008). H. Akiyama et al., Sci Signal 2, ra34 (2009). H. Bannai et al., Neuron 62, 670 (2009).

疾患の原因因子の一つであることを明らかにしておりそれらの脳内部位特異的遺伝子欠損によりモデル動物 (マウス)も作製しているまた 2 型 3 型の欠損マウスはヒトの自己免疫疾患であるシェーグレン症候群の患者でみられる乾いた口に代表される外分泌障害を引き起

8 J. V. Gerasimenko et al., Proc Natl Acad Sci U S A 106, (2009). D. R. Higazi et al., Mol Cell 33, 472 (2009). H. Kabayama et al., Mol Cell Neurosci 40, 27 (2009)

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<96DA8E9F81698D8791CC9770816A2E786C73> [ 薬と疾病 ] C13 薬の効くプロセス医薬品の作用する過程を理解するために代表的な薬物の作用作用機序および体内での運命に関する基本的知識と態度を修得しそれらを応用する基本的技能を身につける (1) 薬の作用と生体内運命作用部位に達した