進 行 度 と 肝 障 害 度 の 組 み 合 わせから 推 奨 される 治 療 法 不 良 C 肝 移 植 *1 *1 ミラノ 基 準 内 65 歳 以 下 緩 和 ケア 肝 障 害 度 B 局 所 療 法 RFA PEI 肝 動 注 化 学 療 法 肝 動 脈 塞 栓 療 法 (TAE) 肝 動

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2 進 行 度 と 肝 障 害 度 の 組 み 合 わせから 推 奨 される 治 療 法 不 良 C 肝 移 植 *1 *1 ミラノ 基 準 内 65 歳 以 下 緩 和 ケア 肝 障 害 度 B 局 所 療 法 RFA PEI 肝 動 注 化 学 療 法 肝 動 脈 塞 栓 療 法 (TAE) 肝 動 脈 化 学 塞 栓 療 法 (TACE) A 肝 切 除 全 身 化 学 療 法 良 早 期 癌 5cm/ 単 発 3cm/3 個 以 内 3cm /3 個 以 内 多 発 脈 管 侵 襲 肝 外 転 移 肝 細 胞 癌 進 行 度 進 行 癌

3 わが 国 における 肝 細 胞 癌 に 対 する 治 療 法 選 択 の 年 次 推 移 , % 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 31.7% 30.6% 31.7% その 他 化 学 療 法 TACE RFA/PEI 手 術 0%

4 世 界 の 肝 癌 診 療 ガイドライン Song P, Tang W, Kokudo N 2010 BioScience Trends 4:283-

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10 肝 癌 治 療 アルゴリズム2009 肝 機 能 が 良 い 3 個 以 下 大 きさ 制 限 なし

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12 肝 内 転 移 腫 瘍 栓

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14 Pringle Makuuchi et al. Surg Gynecol Obstet 1985; 161: 346.

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16 系 統 切 除 66% 35% それ 以 外 の 切 除 Hasegawa, Kokudo, Makuuchi 2005 Ann Surg

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18 切 除 率 :33.6% 術 死 :0.8% ( 02-03) % % % Total 27,062 cases 17 (2006)

19 最 近 の 成 績 はさらに 向 上 している! 前 期 (390 例 ) vs. 後 期 (389 例 ) 66.7% 56.1% P=0.02

20 3cm 3 個 以 下 の 切 除 後 の 生 存 率 % 生 存 率率率 0.5 Child A 41% 0.0 Child B 年年

21 肝 切 除 後 の 再 発 率 5 年 再 発 率 :79% 年 Imamura, Makuuchi 2003 J Hepatol 38:200-

22 いつ 再 発 が 多 いか? 見 えない がんの 取 り 残 し 第 二 第 三 の 発 がん 年 Imamura, Makuuchi 2003 J Hepatol 38:200-

23 HCC 根 治 治 療 後 の 再 発 率 は 5 年 で70 80% 治 再 らないがんではない! 発 予 防 と 再 発 治 療 が 再 発 を 繰 生 り 命 返 予 しても 後 に 大 適 きく 切 な 影 再 響 治 療 で 通 常 の 社 会 生 活 が 充 分 可 能

24 ガイドライン2009でエビデンスが 不 十 分 であるとされた 補 助 療 法 全 身 化 学 療 法 動 注 化 学 療 法 インターフェロンα 療 法 養 子 免 疫 療 法 非 環 式 レチノイド 療 法 131 I- lipiodolの 肝 動 脈 内 投 与 分 枝 鎖 アミノ 酸 長 期 投 与

25 ガイドライン2009でエビデンスが 不 十 分 であるとされた 補 助 療 法 全 身 化 学 療 法 動 注 化 学 療 法 肝 機 能 不 良 例 ではむしろ 予 後 不 良 メタアナリシスでは 有 効? 標 準 レジメンなし インターフェロンα 療 法 養 子 免 疫 療 法 再 発 は 抑 制 するが 生 存 は 改 善 していない 非 環 式 レチノイド 療 法 131 I- lipiodol 分 枝 鎖 アミノ 酸 長 期 予 後 不 明 わが 国 では 使 用 制 限 生 存 率 の 改 善 なし

26 ガイドライン2009でエビデンスが 不 十 分 であるとされた 補 助 療 法 全 身 化 学 療 法 動 注 化 学 療 法 インターフェロンα 療 法 養 子 免 疫 療 法 非 環 式 レチノイド 療 法 131 I- lipiodolの 肝 動 脈 内 投 与 分 枝 鎖 アミノ 酸 長 期 投 与

27 これから 期 待 される 補 助 療 法 インターフェロンα 療 法 非 環 式 レチノイド 療 法 Sorafenib

28 インターフェロン 投 与 はC 型 肝 硬 変 患 者 におけるHCC 発 生 を 低 下 させる Nishiguchi 1995 Lancet 346:1051-

29 15 インターフェロンα 群 :15 例 P=0.037 Kubo S. Nishiguchi S. Ann Int Med 2001, 134:963-

30 HCC 治 療 後 IFN 補 助 療 法 の 報 告 報 告 者 症 例 数 プロトコール 結 果 Ikeda( 00) 10/10 肝 切 除 /PEI 後 /IFNβ(36 月 )vs. 非 投 与 再 発 抑 制 Kubo( 02) 15/15 肝 切 除 後 /IFNα(105 週 )vs. 非 投 与 再 発 抑 制 Shiratori ( 03) Lin*( 04) Mazzaferro* ( 06) 49/25 PEI 後 /IFNα(48 週 )vs. 非 投 与 11/9/1 0 TAEまたは 酢 酸 注 入 後 / IFNα-2b(24 月 )vs. 非 投 与 76/74 肝 切 除 /IFNα-2b(48 週 )vs. 非 投 与 再 発 抑 制 ( 初 回 再 発 は 有 意 差 なし) 再 発 抑 制 全 体 で 差 なし HCV 関 連 で 有 意 差 Sun*( 06) 118/11 8 肝 切 除 後 /IFNα-1b(72 週 )vs. 非 投 与 生 存 に 有 意 差 再 発 では 差 なし Lo*( 07) 40/40/ 6 肝 切 除 /IFNα-2b(16 週 )vs. 非 投 与 全 体 で 差 なし 進 行 HCCで 有 意 差 Ikeda( 10) 77/379 切 除 後 orrfa 後 /IFNα(24 月 以 上 )vs. 非 投 与 再 発 抑 制 HBV HCC

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32 再 肝 切 除 について

33 肝 切 除 後 再 発 に 対 する 治 療 法 の 選 択 肝 切 除 700 例 のうち482 例 (69%)に 再 発 TACE (38%) (41%) RFA (12%) Re- resec\on RFA TACE Chemo, HAI Radia\on LT Others University of Tokyo ( )

34 Overall Survival 100 Median survival Ame: 5.9yrs 3yrs survival: 78.5% 5yrs survival: 58.0% yrs Pts. at risk

35 初 回 肝 切 除 vs. 再 肝 切 除 初 回 肝 切 除 (n=722) 再 肝 切 除 (n=200) P- value 手 術 時 間 (min) 357 ( )* 350 ( ) 出 血 量 (ml) 673 (0-6700) 645 (0-3600) 輸 血 (yes/no) 38/684 19/ 術 後 在 院 日 数 (days) 17 (7-395) 15 (6-191) <0.001 手 術 死 亡 2/720 0/ R0-1/R2 700/22 195/ *median (range) 東 京 大 学 肝 胆 膵 外 科 ( )

36 前 期 94-02(n=390) vs. 後 期 03-08(n=389)) OS RFS P=0.0 2 P= yr:72.4%, 5yr:56.1%, 10yr 30.1%, Median survival:6.0yr 3yr:80.2%, 5yr:66.7%,, Median survival:6.5yr 3yr37.2%, 5yr24.5%, 10yr 15.1%, Median survival:1.9yr 3yr37.1%, 5yr:27.7%,, Median survival:1.8yr

37 HCC 切 除 後 の 長 期 生 命 予 後 が 向 上 しているという 実 感 再 発 治 療 の 向 上 も 大 きく 寄 与 しているに 違 いない! 再 治 療 の 効 果 を 評 価 するための 統 計 学 的 手 法 は 確 立 していない!

38 予 後 良 好 群 の 肝 切 除 成 績

39 3cm 3 個 以 下 の 切 除 後 の 生 存 率 % 生 存 率率率 0.5 Child A 41% 0.0 Child B 年年

40 SURF trial

41 肝 癌 治 療 アルゴリズム2009 肝 切 除 とラジオ 波 どちらもできる 場 合 は?

42 肝 切 除 とラジオ 波 焼 灼 療 法 どちらも 可 能 な 小 型 肝 細 胞 癌 に 最 も 推 奨 される 治 療 法 は?

43 レベルIIaのエビデンス 単 発 /2-5cm, 肝 障 害 度 A (2,722 ) (587 ) 60% 41% 20 p=0.001! Yr Arii S et al. Hepatology 2000;32:1224

44 目 的 3 個 以 下,3 cm 以 内 で 肝 機 能 の 良 い 肝 細 胞 癌 患 者 を 対 象 とし, 肝 切 除 とラジオ 波 焼 灼 療 法 の 有 効 性 について 評 価 する

45 Head to Head RCT Child- Pugh A, 3cm, 3 個 以 下 の 肝 癌 の 治 療 で 肝 切 除 とRFAのどちらがすぐれている か? 全 生 存 と 無 再 発 生 存 のdouble primary endpoint 一 群 300 例 総 数 600 例 (10%の 生 存 率 の 差 を 検 出 ) 再 発 時 の 治 療 は 自 由 に 選 択 してよい

46 Surgery vs. RFA H

47 3 cm 3 RFA RCT 割 り 付 け 前 に 内 科 と 外 科 が 相 談 して 除 外

48

49 SURF trial 参 加 施 設 (101 施 設 ) 2011/10/31 現 在 現 在 188 人 の 患 者 さんが 登 録

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51 肝 癌 治 療 アルゴリズム2009

52 SHARP trial 脈 管 侵 襲 あり231 例 (38%) 肝 外 病 変 あり309 例 (51%) P<0.001 MSTの 延 長 は 高 々2.8ヶ 月 (10.7 mo. Vs. 7.9 mo.) Sorafenib 群 のPRは2% CRは0% Llovet JM, et al N Engl J Med 359:378-

53 SHARP trial: subgroup analysis P<0.001 Llovet JM, et al N Engl J Med 359:378-

54 BCLC Staging & Treatment Approach Bruix J, Llovet JM Lancet 373:314-

55 Sakon M, Monden M 2002 Cancer 94:435-

56 インターフェロン 併 用 5- FU 肝 動 注 化 学 療 法 P<0.01 エビデンスレベル2b 過 去 の 無 治 療 のコントロールに 比 べて 生 存 率 の 改 善 Obi S, et al 2006 Cancer 106:1990-

57 Vp2-4 症 例 の 治 療 戦 略 東 京 大 学 肝 胆 膵 外 科 切 除 可 能 か? Yes No TACE( 選 択 的 ) + 全 肝 lipiodolization 約 1ヶ 月 No Yes 系 統 的 肝 切 除

58 PEELING OFF TECHNIQUE Inoue Y, Hasegawa K, Ishizawa T, Aoki T, Sano K, Beck Y, et al. Is there any difference in survival according to the portal tumor thrombectomy method in patients with hepatocellular carcinoma? Surgery Jan;145(1):9-19.

59 PVTT 掻 きだし 法 (Peeling off)の 成 績 Inoue Y, Kokudo N 2009 Surgery 145:9-

60 分 子 標 的 薬 に 外 科 医 が 期 待 すること 肝 切 除 移 植 適 応 の 拡 大 術 後 の 再 発 予 防 術 後 の 再 発 治 療

61 高 度 TT 症 例 に 対 する 維 持 療 法 (2011/5~) Open- labeled, intervenaonal, single- arm, single- center, prospecave study Surgical treatment for PVTT Surgery for HCC with tumor thrombosis in portal vein, hepatic vein, biliary tract If macroscopic residue Yes No TAE - CP 7 - PS Adequate organ function - w/o EHS For Child Pugh A(N=6) 400 mg bid For Child Pugh 7(N=6) 400 mg od 400mg bid Primary endpoint: Safety (for3 months) Secondary endpoint: Safety (long term) Preliminary efficacy info. 4 to 8 wks 2-4 wks Sorafenib treatment until PD/at least 1yr Primary endpoint Incidence of intolerable Drug- Related AEs for 1 months aler ini\a\on of Sorafenibt Secondary endpoint Incidence of intolerable DRAEs for 12 months aler ini\a\on of Sorafenib Laboratory test including hepa\c func\on (T- Bil, ALT, AST, T- Chol, ICGR- 15) Tumor evalua\on in order to obtain preliminary efficacy informa\on (e.g., PFS, TTP, OS)

62

63 肝 移 植 についての 注 目 すべき 記 述 切 除 不 能 でミラノ 基 準 内 症 例 には 肝 移 植 が 第 一 選 択 である ミラノ 基 準 の 拡 大 は 確 立 していない Up-toseven criteriaを 検 証 する 必 要 がある ミラノ 基 準 外 症 例 のdown stagingは 推 奨 でき ない LDLTは 移 植 待 期 期 間 が6-7ヶ 月 を 超 える 場 合 に 考 慮 する

64 Number of LDLT in Japan Tokyo- U LDLT 488 DDLT Total 6,097 DDLT 脳 死 生 体 LDLT cases The Japan Liver Transplantation Society

65 脳 死 下 肝 移 植 件 数 改 正 後 改 正 前

66 Which is beper, resecaon or transplantaaon? 3 nodules, 3 cm

67 HBV 90% 患 者 年 齢 若 い 単 発 が 多 い R0 hepatectomy

68 PaAents in Univ. of Tokyo Primary cura\ve resec\on 607 cases LDLT for HCC 84 cases *Tumor number 3 *Tumor size 3 cm Primary curaave resecaon 240 cases LDLT 58 cases

69 Univ. of Tokyo 98% 93% Overall Survival 91% 81% LDLT (n=58) 86% 75% ResecAon (n=240) P=0.62 Median F/U 46.9 months (Months)

70 91% 84% 80% Univ. of Tokyo Disease- free Survival 59% 79% P< % Median F/U 46.9 months LDLT (n=58) ResecAon (n=240) (Months)

71 OS aler liver resec\on: within Milan % LDLT within Milan (n=451) 生 存 率率率 % Child A (n=367) Child B (n=64) 予 後 yrs yrs University of Tokyo

72 進 行 度 と 肝 障 害 度 の 組 み 合 わせから 推 奨 される 治 療 法 不 良 C ISRCTN 肝 移 植 *1 *1 ミラノ 基 準 内 65 歳 以 下 緩 和 ケア 肝 障 害 度 B A 良 早 期 癌 局 所 療 法 RFA PEI SURF trial 5cm/ 単 発 3cm/3 個 以 内 STORM trial 肝 動 注 化 学 療 法 肝 動 脈 塞 栓 療 法 (TAE) 肝 動 脈 化 学 塞 栓 療 法 (TACE) NIK333 肝 切 除 ifact trial ACE500 系 統 切 除 RCT 全 身 化 学 療 法 3cm /3 個 以 内 多 発 脈 管 侵 襲 肝 外 転 移 肝 細 胞 癌 進 行 度 TACTICS SILIUS phase III 進 行 癌

73 肝 癌 診 療 ガイドライン 第 3 版 改 訂 委 員 会 ガイドライン 試 案 完 成 月 頃 第 49 回 日 本 肝 臓 学 会 総 会 東 京 ガイドライン 出 版 月 頃

74 HCC 治 療 の 今 後 の 展 望 新 しい 技 術 の 導 入 術 中 診 断 手 術 器 械 腹 腔 鏡 手 術 再 発 予 防 の 問 題 RFAとの 役 割 分 担?(SURF trial 以 後 ) 進 行 癌 に 対 する 集 学 的 治 療 脳 死 肝 移 植 数 の 増 加 肝 臓 外 科 医 移 植 外 科 内 科 医 の 増 加

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