家 畜 感 染 症 学 会 誌 2 巻 1 号 2013 図 1 抗 生 物 質 の 作 用 部 位 ました 1) 細 胞 壁 合 成 阻 害 細 胞 壁 の 合 成 を 阻 害 する 抗 生 物 質 には β- ラクタム 系 ホスホマイシン ビコザマイシン バンコマイシン バシトラシンなどが 含

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1 The Journal of Farm Animal in Infectious Disease Vol.2 No ANTIBIOTICRESISTANT BACTERIA AND ANTIBIOTIC THERAPY 総 説 勝 田 賢 農 研 機 構 動 物 衛 生 研 究 所 ウイルス 疫 学 研 究 領 域 ( 東 北 支 所 ) ( 青 森 県 上 北 郡 七 戸 町 字 海 内 31 番 地 ) [はじめに] 日 本 の 畜 産 における 大 規 模 化 集 約 化 はこの 半 世 紀 で 急 速 に 進 展 し 一 戸 当 たりの 飼 養 頭 数 は 乳 用 牛 で 既 に EU の 平 均 頭 数 を 超 え 養 豚 に おいては 世 界 有 数 の 大 規 模 化 に 至 ったと 言 われ ています 経 済 の 国 際 化 が 推 し 進 められる 昨 今 において 規 模 拡 大 は 今 後 も 更 に 進 行 すると 考 え られます 一 方 畜 産 の 規 模 拡 大 に 伴 って 感 染 症 発 生 に 必 要 な 3 要 素 である 感 染 源 感 染 経 路 および 感 受 性 個 体 が 揃 う 可 能 性 は 必 然 的 に 高 く なり 農 場 での 微 生 物 蓄 積 やストレス 増 加 に 伴 って 多 様 な 疾 病 が 常 在 化 し 規 模 拡 大 が 生 産 性 向 上 に 結 びついていない 農 場 が 多 数 認 められ ていると 考 えられます このような 農 場 におい ては 下 痢 や 呼 吸 器 病 が 発 生 しやすく これら 感 染 症 の 制 御 のために 抗 生 物 質 が 重 要 な 資 材 と して 使 用 されています しかし 抗 生 物 質 の 使 用 は 常 に 薬 剤 耐 性 菌 問 題 をはらんでいます ま た 獣 医 療 における 耐 性 菌 の 出 現 は 抗 生 物 質 の 有 効 性 の 低 下 による 生 産 効 率 の 低 下 のみなら ず 畜 産 物 を 介 して 人 への 伝 播 が 医 療 における 耐 性 菌 出 現 に 関 与 するリスクがあると 懸 念 され ています このため 獣 医 領 域 においても 抗 生 物 質 の 適 正 使 用 慎 重 使 用 が 強 く 求 められてい ます 今 回 は 抗 生 物 質 の 作 用 機 序 薬 剤 耐 性 菌 の 現 状 耐 性 菌 の 出 現 を 抑 制 する 抗 菌 薬 の 使 用 方 法 など これからの 産 業 動 物 獣 医 師 に 求 め られる 抗 生 物 質 使 用 に 関 する 知 見 について 概 説 したいと 思 います 受 理 :2012 年 7 月 5 日 [ 抗 菌 薬 の 定 義 ] 抗 菌 薬 とは 抗 生 物 質 と 合 成 抗 菌 薬 の 総 称 で 微 生 物 の 代 謝 あるいは 増 殖 機 構 の 一 部 に 選 択 的 に 作 用 して 微 生 物 の 発 育 増 殖 を 阻 止 するか あるいは 微 生 物 を 殺 滅 する 物 質 のことです 抗 生 物 質 は ペニシリンやストレプトマイシンの ように 微 生 物 により 産 生 される 天 然 物 質 であ り 合 成 抗 菌 薬 は その 名 の 通 り 化 学 的 に 合 成 されたサルファ 剤 やフルオロキノロン 系 のよう な 物 質 のことを 指 しています しかし 現 在 市 販 されている 抗 菌 薬 のほとんどが 化 学 合 成 され ていることから 特 に 両 者 を 区 別 しないで 抗 生 物 質 と 呼 ぶことが 多 くあります ちなみに 抗 菌 剤 とは 臨 床 現 場 で 使 用 できるように 製 剤 化 され た 抗 生 物 質 のことを 言 います [ 抗 生 物 質 の 作 用 機 序 ] 抗 生 物 質 はその 種 類 により それぞれ 異 なる 作 用 機 序 で 病 原 微 生 物 を 殺 滅 ( 殺 菌 性 抗 菌 薬 ) またはその 増 殖 を 阻 害 ( 静 菌 性 抗 菌 薬 )します 殺 菌 性 抗 生 物 質 には ペニシリン 系 セフェム 系 アミノグルコシド 系 コリスチン ビコザ マイシン ホスホマイシン フルオロキノロン 系 などが 含 まれ 静 菌 性 抗 生 物 質 にはマクロラ イド 系 リンコマイシン 系 テトラサイクリン 系 サルファ 剤 系 ノボビオシン 葉 酸 代 謝 拮 抗 薬 などが 含 まれます 各 種 抗 生 物 質 の 作 用 機 序 を 理 解 しておくことは 抗 菌 剤 の 選 択 や 抗 菌 薬 の 併 用 治 療 時 に 有 効 な 知 見 となり 重 要 な 事 で す 抗 生 物 質 の 作 用 部 位 は 細 胞 壁 細 胞 膜 リボソーム 細 胞 代 謝 核 酸 の 5 カ 所 に 分 けら れます 主 要 な 抗 生 物 質 の 作 用 を 図 1 に 記 載 し - 1 -

2 家 畜 感 染 症 学 会 誌 2 巻 1 号 2013 図 1 抗 生 物 質 の 作 用 部 位 ました 1) 細 胞 壁 合 成 阻 害 細 胞 壁 の 合 成 を 阻 害 する 抗 生 物 質 には β- ラクタム 系 ホスホマイシン ビコザマイシン バンコマイシン バシトラシンなどが 含 まれま す 細 菌 の 細 胞 骨 格 を 形 成 するペプチドグリカ ンの 合 成 を 阻 害 することにより 多 くの 場 合 殺 菌 的 な 作 用 を 発 揮 します 2) 細 胞 膜 合 成 阻 害 細 胞 膜 の 合 成 を 阻 害 する 抗 生 物 質 には ポリ ミキシンやコリスチンが 含 まれます これらの 抗 生 物 質 はグラム 陰 性 菌 には 強 い 抗 菌 活 性 を 発 揮 しますが グラム 陽 性 菌 には 無 効 です 細 胞 膜 に 含 まれる 脂 質 を 分 解 して 細 胞 膜 のイオン 透 過 性 を 障 害 することで 抗 菌 力 を 発 揮 します 細 胞 膜 に 作 用 する 抗 生 物 質 は 選 択 毒 性 が 低 く 細 菌 に 特 異 的 に 作 用 するのではなく 宿 主 細 胞 にも 影 響 を 与 え 腎 毒 性 や 神 経 毒 性 などの 副 作 用 が 認 められます このため あまり 使 用 されるこ とがかなったのですが 近 年 種 々の 多 剤 耐 性 菌 の 出 現 により その 使 用 が 見 直 されてきてい る 薬 剤 です 3) 葉 酸 代 謝 阻 害 葉 酸 の 代 謝 を 阻 害 する 抗 生 物 質 には サル ファ 剤 や 葉 酸 拮 抗 薬 のトリメトプリムなどが 含 まれます サルファ 剤 とトリメトプリムは 葉 酸 代 謝 経 路 での 作 用 部 位 が 異 なることから 両 者 の 合 剤 は 高 い 抗 菌 活 性 を 保 有 します 一 般 に 細 菌 は 葉 酸 合 成 経 路 を 保 有 していて para-amino benzoic acid(paba)から 葉 酸 を 合 成 できます しかし 菌 体 外 に 存 在 する 葉 酸 やその 前 駆 物 質 を 菌 体 内 に 取 り 込 んで 利 用 することが 出 来 ませ ん このため 葉 酸 合 成 経 路 が 阻 害 されると 菌 体 の 葉 酸 が 涸 渇 します 一 方 動 物 細 胞 は 葉 酸 合 成 経 路 を 持 たないので 細 胞 外 の 葉 酸 を 利 用 す ることが 出 来 きます このため 葉 酸 代 謝 を 阻 害 する 抗 生 物 質 は 高 い 選 択 毒 性 を 持 っています 4) 核 酸 合 成 阻 害 核 酸 の 合 成 を 阻 害 する 抗 生 物 質 にはフルオロ キノロン 系 やリファンピシリンなどが 含 まれま す キノロン 系 の 抗 生 物 質 は DNA ジャイレー スやトポイソメラーゼⅣに 作 用 して 細 菌 の DNA 複 製 を 阻 害 します 本 剤 の 作 用 部 位 は 動 物 細 胞 には 認 められないことから 高 い 選 択 毒 性 を 有 しています フルオロキノロン 系 抗 生 物 質 は ヒト 用 医 薬 品 としてもその 重 要 性 が 高 いこ とから 家 畜 における 使 用 には 第 3 世 代 セフェ ム 系 同 様 に 細 心 の 注 意 が 必 要 です 5)タンパク 質 合 成 阻 害 タンパク 質 の 合 成 を 阻 害 する 抗 生 物 質 には アミノグリコシド 系 テトラサイクリン 系 ク ロラムフェニコール 系 マクロライド 系 などが 含 まれる これらの 抗 生 物 質 は 細 菌 のリボゾー ムサブユニットと 結 合 し タンパク 合 成 を 阻 害 します アミノグリコシド 系 (ストレプトマイ シンやカナマイシン)は 30S リボゾームに 結 合 して mrna がタンパク 合 成 を 開 始 するポイ ントの 抑 制 や mrna の 読 み 間 違 いをさせ タンパク 質 合 成 を 阻 害 します また 本 抗 生 物 質 には 細 胞 膜 の 透 過 性 を 亢 進 させる 働 きもあり ます テトラサイクリン 系 は 広 域 抗 生 物 質 で アミノアシル -trna が 30S ribosomal subunit に 結 合 するのを 抑 制 し タンパク 質 合 成 を 途 中 で 停 止 させます クロラムフェニコール 系 は 50S ribosomal subunit に 結 合 し ペプチド 転 移 酵 素 の 酵 素 活 性 を 阻 害 し 新 たなアミノ 酸 の 結 合 を 阻 害 してタンパク 質 合 成 を 途 中 で 停 止 さ せます マクロライド 系 薬 剤 は 50S ribosomal subunit に 結 合 し ペプチド 転 移 酵 素 を 抑 制 し ペプチド 伸 長 を 阻 害 します [ 薬 剤 耐 性 ] 動 物 用 抗 菌 剤 マニュアルによれば 薬 剤 耐 性 とはある 一 定 濃 度 の 抗 生 物 質 に 対 して 試 験 管 内 で 細 菌 の 発 育 を 阻 止 できない 現 象 を 薬 剤 耐 性 といい 薬 剤 存 在 下 で 発 育 する 細 菌 を 薬 剤 耐 性 菌 と 呼 び 細 菌 や 抗 生 物 質 の 種 類 に 基 づいて 耐 性 限 界 値 (ブレークポイント)が 設 定 され ブ - 2 -

3 The Journal of Farm Animal in Infectious Disease Vol.2 No ANTIBIOTICRESISTANT BACTERIA AND ANTIBIOTIC THERAPY レークポイントの MIC 以 上 を 耐 性 菌 と 定 義 さ れています 耐 性 限 界 値 ブレークポイントは MIC 分 布 の 状 況 に 基 づいて 微 生 物 学 的 に 決 め る 方 法 と 体 内 動 態 や 体 内 分 布 に 基 づいて 臨 床 学 的 に 決 める 方 法 があります 微 生 物 学 的 ブレー クポイントは 細 菌 の MIC が 2 峰 性 以 上 の 分 布 をした 場 合 に 各 ピーク 値 の 中 間 値 をブレーク ポイントとし MIC がブレークポイント 以 上 の 菌 を 耐 性 菌 と 定 義 します( 図 2) 1) 薬 剤 耐 性 菌 の 発 生 要 因 (1) 外 来 性 の 耐 性 遺 伝 子 感 受 性 菌 が 外 来 性 の 耐 性 遺 伝 子 を 受 け 入 れ 耐 性 化 する 耐 性 機 構 で 外 来 性 の 耐 性 遺 伝 子 には プラスミドの 接 合 伝 達 形 質 導 入 トランスポ ゾンなどがあります Mannheimia haemolytica のテトラサイクリン 耐 性 に 関 与 するプラス ミド pmht1 のように 一 つのプラスミドに 1 種 類 の 耐 性 遺 伝 子 が 存 在 する 場 合 もあれば Pasteurella multocida の pvm111 プラスミドのよ うにテトラサイクリン 耐 性 スルホンアミド 耐 性 ストレプトマイシン 耐 存 在 する 場 合 もあり ます (2) 突 然 変 異 細 菌 は 1/100 万 ~ 1/1000 万 で 突 然 変 異 する ので 理 論 的 には 1 回 の 培 養 で 1 個 以 上 の 突 然 変 異 が 生 じることになります 突 然 変 異 により 耐 性 遺 伝 子 が 発 生 し 発 生 した 耐 性 変 異 株 が 薬 剤 の 選 択 圧 で 増 加 します 突 然 変 異 による 耐 性 の 獲 得 はキノロン 耐 性 (DNA ジャイレース 変 異 )が 挙 げられます 例 えば M. haemolytica のフルオロキノロン 系 薬 剤 に 対 する 耐 性 はトポ イソメラーゼ 遺 伝 子 のキノロン 耐 性 決 定 領 域 の 塩 基 置 換 により 生 じることが 知 られています 著 者 らの 調 査 でもナリジクス 酸 耐 性 株 ではキノ ロン 耐 性 決 定 領 域 の 塩 基 置 換 が 1 ~ 2 箇 所 認 め 図 2 微 生 物 学 的 ブレークポイント られ フルオロキノロン 系 薬 剤 耐 性 株 は 更 に 1 カ 所 増 えてアミノ 酸 置 換 が 3 箇 所 認 められま した キノロン 耐 性 株 はフルオロキノロン 耐 性 を 獲 得 する 可 能 性 が 高 いのでキノロン 系 薬 剤 (ナリジクス 酸 ) 耐 性 を 確 認 した 症 例 ではフル オロキノロン 系 薬 剤 の 使 用 を 慎 重 に 行 うべきと 考 えられます (3) 既 存 の 耐 性 遺 伝 子 の 変 異 第 3 世 代 セフェムを 分 解 するβ- ラクタマー ゼ 生 産 グラム 菌 に 認 められる 耐 性 機 構 で 既 存 の 耐 性 遺 伝 子 の 変 異 により 高 度 な 耐 性 菌 に 変 化 します これらの 耐 性 菌 ではβ- ラクタム 系 抗 菌 薬 に 暴 露 された 結 果 少 しずつ 変 異 して 本 来 このタイプのペニシリナーゼには 安 定 なはず の 第 3 世 代 セファロスポリン 系 抗 菌 薬 を 分 解 で きるようになったと 考 えられます (4) 自 然 耐 性 抗 菌 剤 に 元 から 耐 性 を 示 す 事 を 言 います 例 えば 緑 膿 菌 はクロラムフェニコール カナマ イシン ストレプトマイシン テトラサイクリ ン サルファ 剤 に 自 然 耐 性 を 示 し Klebsiella pneumoniae はアンピシリンに 自 然 耐 性 を 示 し ます 2) 薬 剤 耐 性 機 構 細 菌 の 薬 剤 耐 性 機 構 には 1) 酵 素 による 薬 剤 の 不 活 化 2) 細 胞 膜 の 薬 剤 透 過 性 の 低 下 3) 薬 剤 の 作 用 部 位 の 変 化 4) 細 胞 外 への 薬 剤 の 能 動 排 出 などに 分 類 されます 酵 素 による 薬 剤 の 不 活 化 は 抗 生 物 質 を 加 水 分 解 や 修 飾 すること により 不 活 化 し 抗 菌 作 用 を 無 効 に 方 法 です 細 胞 膜 の 薬 剤 透 過 性 の 低 下 は 細 胞 外 膜 透 過 孔 の 減 少 や 変 異 により 菌 体 内 への 薬 剤 の 侵 入 を 阻 止 して 抗 生 物 質 の 作 用 を 受 けないようにする 方 法 です 薬 剤 の 作 用 部 位 の 変 化 はβ- ラクタ ム 系 耐 性 に 認 められるペニシリン 結 合 蛋 白 の 構 造 変 化 やキノロン 系 耐 性 に 認 められる DNA ジャイレースの 変 化 など 抗 生 物 質 の 作 用 部 位 を 変 化 させることにより 抗 生 物 質 が 作 用 点 に 結 合 することが 阻 害 され 耐 性 となります 細 胞 外 へ の 薬 剤 の 能 動 排 出 は 薬 剤 排 出 ポンプにより 抗 菌 剤 を 細 胞 外 へ 排 出 する 方 法 で テトラサイク リン 排 出 ポンプ マクロライド 排 出 ポンプ キ ノロン 排 出 ポンプなどが 挙 げられます また 緑 膿 菌 では 多 剤 排 出 ポンプが 認 められます - 3 -

4 家 畜 感 染 症 学 会 誌 2 巻 1 号 2013 [ 我 が 国 の 家 畜 由 来 細 菌 の 薬 剤 耐 性 の 状 況 ] 1)Mannheimia haemolytica 牛 の 呼 吸 器 病 の 主 要 原 因 菌 である M. haemolytica は Pasteurella multocida や Histophilus somni に 比 較 して 薬 剤 耐 性 菌 の 出 現 率 が 高 い 傾 向 にあり 抗 菌 剤 治 療 への 反 応 が 顕 著 でない 症 例 も 認 められます 1991 年 から 2010 年 に 呼 吸 器 病 罹 患 牛 から 分 離 された 480 株 の 薬 剤 感 受 性 結 果 を 表 1 に 示 しました アンピシリンには 105 株 (21.9%) アモキ シシリンンには 77 株 (16.0%) ストレプトマ イシンには 187 株 (39.0%) カナマイシンに は 90 株 (18.8%) オキシテトラサイクリンに は 100 株 (20.8%) ドキシサイクリンには 91 株 (19.0%) クロラムフェニコールには 78 株 (16.3 %) チ ア ン フ ェ ニ コ ー ル に は 93 株 (19.4%) ナリジクスサンには 182 株 (37.9%) エンロフロキサシンとダノフロキサシンにはそ れぞれ 67(14.0%)の 薬 剤 耐 性 株 が 認 められま し た 一 方 フ ロ ル フ ェ ニ コ ー ル に は 1 株 (0.3%) コリスチンとセフェム 系 薬 剤 (セファ ゾリン セフチオフル フェフキノム)には 耐 性 株 は 認 められず in vitro において 高 い 感 受 性 が 認 められました 系 統 別 薬 剤 感 受 性 パターンを 分 離 年 毎 に 比 較 すると 2001 年 以 降 感 受 性 株 や 単 剤 耐 性 株 の 割 合 が 減 少 し 2 系 統 以 上 の 薬 剤 に 耐 性 を 示 す 株 の 割 合 が 増 加 しています また 2001 年 以 降 の 分 離 株 では 6 系 統 の 薬 剤 に 耐 性 を 示 す 株 が 5.5% 認 められるようになっており 本 菌 の 多 剤 耐 性 化 が 懸 念 されます M. haemolytica の 薬 剤 感 受 性 と 血 清 型 との 関 係 では 血 清 型 6 表 1.Mannheimia haemolytica の 薬 剤 感 受 性 について 薬 剤 名 MIC range MIC 50 MIC 90 耐 性 株 数 (%) (μg/ml) (μg/ml) (μg/ml) アンピシリン 0.25-> (21.9) アモキシシリン (16.0) ストレプトマイシン 2.0-> > (39.0) カナマイシン > (18.8) コリスチン (0.0) オキシテトラサイクリン (20.8) ドキシサイクリン (19.0) クロラムフェニコール (16.3) チアンフェニコール (19.4) フロルフェニコール (0.2) セファゾリン (0.0) セフチオフル (0.0) セフキノム (0.0) ナリジクス 酸 (37.9) エンロフロキサシン (14.0) ダノフロキサシン (14.0) 型 に 分 類 される 菌 株 は 他 の 血 清 型 に 比 較 して 薬 剤 耐 性 を 示 す 菌 株 の 分 離 割 合 が 高 く また 多 剤 耐 性 を 示 す 菌 株 の 割 合 も 高 い 傾 向 にあるこ とが 明 らかとなりました 2)Mycoplasma bovis M. bovis は 牛 呼 吸 器 病 の 他 に 乳 房 炎 関 節 炎 中 耳 炎 などの 原 因 にもなり 畜 産 農 家 に 経 済 的 被 害 をもたらします また 我 が 国 におい ては 本 菌 を 対 象 にしたワクチンが 市 販 されてい ないため 対 策 は 抗 生 物 質 による 治 療 が 主 と 考 えられます 小 池 らは 牛 から 分 離 された M. bovis52 株 の 薬 剤 感 受 性 を 調 査 し タイロシンに 5.8% リ ンコマイシンに 3.8% カナマイシンに 1.9% エンロフロキサシンに 3.8%の 株 が 耐 性 を 示 し また チルミコシンでは 46.2%の 株 が 100μg/ ml 以 上 のたかい MIC を 示 し オキシテトラサ イクリンに 対 しては MIC 分 布 は 1 峰 性 であっ た が 50.0 % の 株 が 50μg/ml と 比 較 的 高 い MIC 値 を 示 したことを 報 告 しています 松 倉 らは 鼻 腔 スワブから 分 離 された M. bovis の 薬 剤 感 受 性 を 調 査 し M. bovis の MIC90 は タイロシンでは 100μg/ml 以 上 フロルフェ ニコールでは 12.5μg/ml クロルテトラサイ クリンでは 100μg/ml オキシテトラサイクリ ンでは 50μg/ml エンロフロキサシンでは 3.1 μg/ml であり 感 受 性 の 良 好 な 薬 剤 が 少 なく コントロールが 最 も 困 難 な 病 原 体 になっている ことを 指 摘 しています 近 年 牛 から 分 離 されるマイコプラズマの 各 種 抗 生 物 質 に 対 する 耐 性 化 が 進 んでいると 言 わ れています 3)サルモネラ 小 澤 らは 病 畜 由 来 のサルモネラ 482 株 の 薬 剤 耐 性 の 割 合 を SM(55.0 % ~ 77.3 %) OTC (45.9 % ~ 68.6 %) ABPC(26.1 % ~ 43.0 %) KM(19.2%~ 32.4%) NA(7.6%~ 18.0%) CEZ(1.6%~ 8.2%)であった 事 を 報 告 してい ます 呼 吸 器 由 来 の M. haemolytica に 比 較 す ると 全 体 的 に 耐 性 菌 の 出 現 割 合 が 高 い 傾 向 にあ り M. haemolytica では 認 められなかったセ フェム 系 薬 剤 に 対 しても 耐 性 を 示 す 株 が 認 めら れています - 4 -

5 The Journal of Farm Animal in Infectious Disease Vol.2 No ANTIBIOTICRESISTANT BACTERIA AND ANTIBIOTIC THERAPY [ 抗 生 物 質 使 用 の 考 えかた] 抗 生 物 質 の 使 用 は 細 菌 感 染 症 の 治 療 手 段 とし て 非 常 に 有 効 です 抗 菌 薬 の 使 用 により 人 の 肺 炎 死 亡 率 は 1/20 に 激 減 したとも 言 われていま す しかし 近 年 原 因 細 菌 の 薬 剤 耐 性 化 や 多 剤 耐 性 菌 の 出 現 により 治 療 効 果 の 低 下 が 懸 念 されています また 畜 産 における 抗 生 物 質 の 使 用 は 食 品 の 安 全 性 や 医 療 とも 関 係 する 重 要 な 問 題 であるので 抗 生 物 質 の 使 用 にあたって は より 慎 重 な 選 択 が 必 要 と 考 えられます 抗 生 物 質 の 選 択 は 原 因 菌 感 染 部 位 原 因 菌 の 薬 剤 感 受 性 などを 考 慮 して 考 え 適 切 な 薬 剤 の 候 補 を 選 択 する 必 要 性 があります また 投 与 量 投 与 期 間 投 与 法 により 効 果 が 異 なること もあります ここでは 耐 性 菌 の 出 現 を 出 来 る だけ 抑 制 し 感 染 症 を 効 率 的 に 治 療 する 抗 生 物 質 の 使 用 方 法 に 関 して PK/PD パラメーター 理 論 と Mutant Selection Window 理 論 の 2 つ の 理 論 について 説 明 します 1)PK/PD パラメーター 理 論 MIC は 試 験 管 内 での 微 生 物 に 対 する 抗 菌 作 用 (PD:Pharmacodynamics)のパラメーター であり 実 際 の 感 染 症 における 治 療 を 考 えた 場 合 感 染 部 位 感 染 部 位 の 菌 量 感 染 ステージ など 様 々な 要 因 を 考 慮 する 必 要 があります 特 に 抗 生 物 質 を 投 与 される 宿 主 における 体 内 動 態 (Pharmacokinetics:PK)は 治 療 効 果 を 考 える 上 で 重 要 な 要 因 となります PK/PD パラメーター 理 論 は 従 来 の 薬 剤 感 受 性 を 中 心 とした 考 え 方 に 加 え 体 内 動 態 と 薬 剤 特 性 を 考 慮 した 投 与 方 法 で 抗 生 物 質 の 効 果 や 副 作 用 を 予 測 しようとする 考 え 方 です 要 す るに PD は 微 生 物 と 抗 生 物 質 の 関 係 PK は 宿 図 3 抗 生 物 質 微 生 物 宿 主 の 関 係 主 と 抗 生 物 質 の 関 係 PK/PD は 微 生 物 宿 主 抗 生 物 質 の 関 係 を 表 すパラメーターと 考 えて 頂 ければ 理 解 しやすいと 思 います( 図 3) PK/ PD パラメーター 理 論 を 考 える 上 で 重 要 となる のは 抗 生 物 質 の 臨 床 薬 理 学 的 な 性 質 です 抗 生 物 質 の 臨 床 薬 理 学 的 な 性 質 には アミノ 配 糖 体 薬 キノロン 薬 などのように 濃 度 依 存 的 な 作 用 の 認 められるもの( 濃 度 依 存 型 抗 生 物 質 )と β- ラクタム 薬 のように 菌 と 作 用 する 時 間 を 延 ばしたほうが より 大 きい 効 果 の 認 められるも のと( 時 間 依 存 型 抗 生 物 質 )があります PK/ PD パラメーター 理 論 では 濃 度 依 存 型 抗 生 物 質 は Cmax/MIC または AUC/MIC と 言 うパラ メーターで 時 間 依 存 型 抗 生 物 質 は T > MIC と 言 うパラメーターで 表 されます Cmax は 血 漿 中 最 高 濃 度 AUC は 血 漿 中 薬 物 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 T > MIC は Time above MIC の ことで 薬 物 の 血 漿 中 濃 度 が 対 象 病 原 体 に 対 する MIC 以 上 である 時 間 帯 のことです( 図 4) こ れまでに 感 染 試 験 や 臨 床 試 験 を 対 象 に 膨 大 な データが 蓄 積 されています これらの 成 績 から アミノ 配 糖 体 薬 やキノロン 薬 の 薬 物 効 果 は Cmax/MIC と の 相 関 が キ ノ ロ ン 薬 で は AUC/MIC との 相 関 がよく β- ラクタム 薬 は T>MIC と 薬 効 との 間 に 相 関 のあることが 明 ら かとなっています しかし 抗 生 物 質 と 対 象 病 原 体 の 組 み 合 わせにより 本 パラメーターの 値 は 異 なってきます このため 個 々のデータを 現 場 での 治 療 に 当 てはめていくことは 非 常 に 面 倒 な 作 業 となります 獣 医 領 域 においては 臨 床 効 果 が 期 待 できる 値 として AUC/MIC は 125 以 上 Cmax/MIC は 10 以 上 T > MIC は 40%~ 100%が 動 物 用 抗 菌 剤 の PK/PD パラ メーター 値 として 報 告 されています また AUC/MIC が 適 応 される 抗 菌 剤 の 使 用 に 当 たっ ては グラム 陽 性 菌 では 30 ~ 50 グラム 陰 性 菌 では 125 以 上 であれば 耐 性 菌 の 選 択 が 生 じな いとの 報 告 もあります では 抗 生 物 質 の 治 療 効 果 を 上 げようとした 場 合 どのような 投 与 法 をとればよいのでしょうか Cmax/MIC ない し AUC/MIC と 相 関 のあった 薬 物 つまり 濃 度 依 存 型 抗 生 物 質 では Cmax AUC を 増 大 させる 投 与 法 を 取 ることが 重 要 になります 濃 度 依 存 型 抗 生 物 質 を 薄 めて 投 与 したり 分 割 投 与 したりすると 高 い 血 漿 中 濃 度 を 期 待 できな - 5 -

6 家 畜 感 染 症 学 会 誌 2 巻 1 号 2013 図 4 主 要 な PK/PD パラメーター 図 5 MSW 理 論 くなり せっかくの 治 療 が 無 駄 になります 一 方 β- ラクタム 薬 のように 時 間 依 存 型 抗 生 物 質 では 1 回 投 与 量 を 増 やすのではなく 投 与 間 隔 を 調 整 して T > MIC を 増 やすようにする ことが 肝 要 です 時 間 依 存 型 抗 生 物 質 を 複 数 回 に 分 けて 投 与 することは 大 変 ですが PK/PD パラメーター 理 論 に 基 づき 一 回 投 与 で 長 期 間 抗 生 物 質 の 血 漿 中 濃 度 を MIC 以 上 に 保 つこと が 出 来 る 製 剤 も 開 発 されています 使 用 する 抗 菌 剤 が 1 回 投 与 量 を 増 やせばよい グループに 分 類 されているか 投 与 回 数 を 増 や せばよいグループに 分 類 されるか 抗 生 物 質 の 使 用 に 当 たっては 抗 生 物 質 の 特 性 を 把 握 し 投 与 法 ( 投 与 量 投 与 間 隔 )を 決 める 必 要 がありま す 2)MSW 理 論 Mutant Selection Window(MSW)は MIC( 最 小 発 育 阻 止 濃 度 )と MPC(Mutant Preventive Concentration; 変 異 株 抑 制 濃 度 )の 間 の 薬 剤 濃 度 のことで 突 然 変 異 選 択 窓 や( 耐 性 ) 突 然 変 異 選 抜 域 と 訳 されています 薬 剤 濃 度 を 横 軸 に 細 菌 の 減 菌 曲 線 を 描 くと MIC レベルの 薬 剤 の 暴 露 により 細 菌 数 は 急 速 に 減 少 します( 感 受 性 菌 の 死 滅 ) 更 に 薬 剤 濃 度 が 上 昇 し MPC レ ベルに 達 すると 再 度 菌 数 が 急 激 に 減 少 し 菌 が 全 く 検 出 されなくなります( 耐 性 菌 の 死 滅 ) MIC と MPC の 間 の 薬 剤 濃 度 で 減 菌 曲 線 がフ ラットになるプラトー 部 分 が MSW になりま す 要 するに MSW 濃 度 の 薬 剤 では 感 受 性 菌 が 死 滅 し 耐 性 菌 が 選 択 される 可 能 性 のある 中 途 半 端 な 濃 度 と 言 うことになります 獣 医 領 域 に 関 係 する 細 菌 では 大 腸 菌 黄 色 ブドウ 球 菌 M. haemolytica などで MPC が 報 告 されていま す 各 種 細 菌 に 対 する MPC MIC MSW の 値 については 臨 床 獣 医 29(8) 2011 に 詳 しく 記 載 されているので 参 考 にして 頂 きたい MSW 理 論 では MSW が 0(MIC と MPC が 同 一 値 )の 抗 生 物 質 が 理 想 となります 現 実 にはこのような 特 性 を 持 つ 抗 生 物 質 は 存 在 しませんので 抗 生 物 質 の 使 用 に 当 たっては MIC が 低 く MSW が 狭 い 抗 生 物 質 を 選 択 する ことが 耐 性 菌 の 出 現 を 押 さえることに 繋 がる と 考 えられます また MSW 理 論 では 作 用 部 位 での 抗 生 物 質 濃 度 が MPC 以 上 である 必 要 が あります 投 与 量 と 作 用 部 位 での 薬 剤 濃 度 には 相 関 が 認 められることから 投 与 量 が 多 ければ 多 いほど 耐 性 菌 の 選 択 が 生 じないことになり ます しかし 家 畜 治 療 を 対 象 にしている 獣 医 療 においては 副 作 用 に 加 え 残 留 の 問 題 も 考 え なければならないので 本 理 論 に 基 づけば 承 認 容 量 の 上 限 を 投 与 すべきということになりま す [ 抗 生 物 質 を 無 駄 遣 いしない] 抗 生 物 質 に 期 待 できる 薬 効 は 基 本 的 には 抗 菌 作 用 です 抗 生 物 質 には 解 熱 作 用 止 瀉 作 用 抗 ウイルス 作 用 抗 原 虫 作 用 は 期 待 できません 細 菌 が 関 与 していない 症 例 に 抗 菌 剤 を 投 与 する ことは 薬 効 を 期 待 できないだけでは 無 く 耐 性 菌 を 出 現 させる 可 能 性 があります 特 に 子 牛 の 下 痢 は 細 菌 が 関 与 していない 症 例 が 多 いので 抗 菌 剤 の 使 用 には 注 意 が 必 要 です 子 牛 の 下 痢 には 大 腸 菌 やサルモネラなどの 細 菌 が 関 与 し 重 篤 な 症 状 を 呈 することもあります しかし 我 々の 調 査 では 細 菌 の 関 与 が 確 認 された 子 牛 の 下 痢 はわずか 6.0%で 残 り 94.0%はウイルス 原 虫 など 細 菌 以 外 の 感 染 か 下 痢 に 関 与 する 病 原 体 が 検 出 されない 症 例 でした( 図 6) このように 子 牛 の 下 痢 は 細 菌 が 原 因 となって いる 割 合 が 非 常 に 低 いので むやみに 抗 生 物 質 - 6 -

7 The Journal of Farm Animal in Infectious Disease Vol.2 No ANTIBIOTICRESISTANT BACTERIA AND ANTIBIOTIC THERAPY 図 6 牛 の 下 痢 便 検 査 結 果 を 使 用 しても 症 状 の 改 善 が 認 められないだけで はなく 耐 性 菌 の 出 現 を 助 長 することになるの で 慎 重 な 対 応 が 必 要 です NOSAI えひめ 南 予 基 幹 家 畜 診 療 所 の 園 部 らは 下 痢 を 発 症 している 個 体 の 糞 便 を 直 接 塗 抹 し 一 視 野 で 同 一 染 色 性 形 態 を 示 す 細 菌 が 6 ~ 7 割 以 上 を 占 める 個 体 を 異 常 群 数 種 類 のグラム 陽 性 菌 陰 性 菌 が 見 ら れる 個 体 を 正 常 群 とし 抗 生 物 質 による 治 癒 率 を 比 較 したところ 異 常 群 では 87.5% 正 常 群 では 41.9%であったことを 報 告 しています グ ラム 染 色 は 非 常 に 安 価 で 簡 単 な 操 作 で 実 施 可 能 な 染 色 方 法 です 糞 便 の 直 接 塗 抹 であれば 10 分 程 度 で 実 施 する 事 が 可 能 ですので 子 牛 の 下 痢 では 抗 生 物 質 を 使 用 する 前 に 是 非 実 施 して 頂 きたい 方 法 です 小 久 江 は 抗 菌 薬 を 無 駄 遣 いしないためには 1) 抗 菌 薬 に 期 待 できる 効 果 は 抗 菌 作 用 だけなので 細 菌 感 染 症 以 外 に 使 用 しない 特 に 下 痢 への 使 用 は 注 意 が 必 要 2) 濃 度 依 存 性 の 抗 生 物 質 を 薄 めて 使 用 しない 3) 経 口 投 与 ( 飲 水 飼 料 添 加 )する 場 合 は 絶 水 絶 食 後 の 投 与 が 望 ましい 4) 発 症 個 体 は 餌 食 いが 悪 いので 飼 料 添 加 は 望 ましい 方 法 ではな い 5) 飼 養 管 理 とワクチン 接 種 などにより 感 染 症 を 起 こさない 努 力 が 重 要 なことだと 報 告 し ています [ 治 療 薬 としての 抗 生 物 質 の 選 択 変 更 ] 農 場 単 位 や 獣 医 師 の 担 当 農 場 単 位 で 薬 剤 感 受 性 を 考 えれば 薬 剤 感 受 性 は 農 場 での 薬 剤 の 使 用 状 況 をある 程 度 反 映 していると 考 えられま す このため 定 期 的 な 薬 剤 感 受 性 検 査 を 実 施 し て 薬 剤 感 受 性 状 況 をモニタリングしておくこ とが 疾 病 発 生 時 の 抗 生 物 質 選 択 に 役 立 つと 考 えられます 特 に 呼 吸 器 原 因 菌 は 健 康 牛 の 上 部 気 道 に 存 在 していることが 多 く 鼻 腔 スワブ 検 査 により 比 較 的 容 易 に 分 離 できることから 定 期 的 な 採 材 による 起 因 菌 の 薬 剤 感 受 性 試 験 を 実 施 することが 発 生 時 の 薬 剤 選 択 に 役 立 つと 考 えられます また 農 場 の 治 癒 率 と 抗 菌 薬 使 用 歴 などのデータと 合 わせて 活 用 することで より 効 果 的 な 選 択 が 可 能 になると 考 えられま す 例 えば 同 一 系 統 の 抗 生 物 質 を 長 年 (10 年 前 後 ) 使 用 していて 治 癒 率 が 低 下 している 場 合 では モニタリングデータの 感 受 性 試 験 結 果 に 基 づき 第 1 選 択 薬 の 変 更 を 実 施 すべきと 考 えられます このようなモニタリングデータに 基 づく 抗 生 物 質 の 選 択 変 更 は NOSAI 山 形 の 加 藤 らによりすでに 実 施 されています 加 藤 らは 呼 吸 器 病 の 治 癒 率 が 他 農 場 に 比 較 して 極 端 に 低 い 農 場 の 第 1 選 択 薬 をモニタリングデー タに 基 づき 変 更 した 結 果 農 場 の 治 癒 率 が 47.9%から 89.0%に 上 昇 したことを 報 告 してい ます 対 象 農 場 では 同 一 系 統 の 第 1 選 択 薬 を 8 年 近 く 使 用 しており モニタリングで 分 離 され た 呼 吸 器 病 原 因 菌 の 本 薬 剤 に 対 する MIC も 非 常 に 高 い 値 を 示 していました このため 原 因 菌 に 対 して 高 い 感 受 性 が 認 められた 抗 生 物 質 への 変 更 が 効 果 を 上 げたものと 考 えられます 牛 の 呼 吸 器 病 では マイコプラズマが 関 与 し ているか 否 かで 使 用 する 抗 生 物 質 を 選 択 変 更 する 必 要 性 があります ご 存 知 のようにマイ コプラズマは 細 胞 壁 を 欠 くため ペニシリン 系 やセフェム 系 などのβ- ラクタム 系 抗 生 物 質 が 効 果 を 示 しません このためマイコプラズマの 関 与 が 疑 われる 呼 吸 器 病 ではフェニコール 系 や マクロライド 系 の 抗 生 物 質 が 第 1 選 択 薬 の 候 補 に 挙 げられます 近 年 牛 から 分 離 されるマイ コプラズマの 各 種 抗 生 物 質 に 対 する 耐 性 化 が 進 んでいると 言 われています マイコプラズマが 関 与 する 感 染 症 においても 抗 生 物 質 の 慎 重 な 選 択 と 使 用 が 必 要 です [おわりに] 抗 生 物 質 が 世 に 出 た 頃 は 魔 法 の 弾 丸 と 呼 ば れ 抗 生 物 質 で 細 菌 感 染 症 を 克 服 できるとも 言 われ これまでに 多 くの 種 類 の 抗 生 物 質 が 生 み 出 されてきましたが 現 実 には 薬 剤 耐 性 菌 の 出 現 により 抗 生 物 質 で 克 服 された 細 菌 感 染 症 は ありません しかし 抗 生 物 質 は 細 菌 感 染 症 に 対 する 重 要 な 治 療 手 段 であることには 変 わりな - 7 -

8 家 畜 感 染 症 学 会 誌 2 巻 1 号 2013 いと 考 えられます 限 られた 種 類 の 抗 生 物 質 を いつまでも 使 うためには 耐 性 菌 の 出 現 を 抑 え 抗 菌 薬 を 無 駄 遣 いしない 工 夫 が 求 められていま す [ 参 考 文 献 ] 1. 動 物 用 抗 菌 剤 マニュアル. 動 物 用 抗 菌 剤 研 究 会 編 橋 本 一, 井 上 松 久. 病 原 菌 の 薬 剤 耐 性 機 構 の 解 明 とその 対 策. 学 会 出 版 セン ター. 2. 井 上 松 久, 岡 本 了 一. 細 菌 の 化 学 療 法. 細 菌 学. 竹 田 美 文. 林 英 生 編. 朝 倉 書 店,pp 加 藤 敏 英 薬 剤 感 受 性 モニタリング 成 績 からみる 牛 呼 吸 器 病 治 療. 臨 床 獣 医 29: 小 池 新 平, 宇 佐 見 佳 秀.2011.Mycoplasma bovis の 薬 剤 感 受 性 とマクロライド 耐 性 株 の 23S リボゾーム RNA ドメイン V 領 域 の 解 析. 日 獣 会 誌.64: 小 久 江 栄 一 耐 性 菌 を 出 さない 抗 菌 剤 使 用 の 理 論. 臨 床 獣 医 29: 松 倉 奨, 植 田 祐 二 牛 呼 吸 器 複 合 病 (BRDC) 起 因 微 生 物 の 検 査 結 果 について. 北 獣 会 誌.55: 農 林 水 産 省 経 営 局 家 畜 共 済 における 抗 生 物 質 の 使 用 指 針. 8. 小 澤 真 名 緒 日 本 の 畜 産 における 薬 剤 耐 性 菌 の 現 状. 臨 床 獣 医.29: Schwarz, S Mechanisms of Antimicrobial Resistance in Pasteurellaceae Kuhnert, P. & Christensen H. Ed. Caister Academic Press 園 部 隆 久 糞 便 直 接 塗 抹 染 色 検 査 法 に よる 子 牛 下 痢 症 の 診 断 と 臨 床 徴 候 の 検 討. 家 畜 診 療.531: Antibioticresistant bacteria and antibiotic therapy Ken Katsuda Tohoku Research Station, Viral Disease and Epidemiology Research Division, National Institute of Animal Health, NARO - 8 -

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