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1 薬 剤 耐 性 ペニシリン 耐 性 菌 の 出 現 ブドウ 球 菌 のペニシリナーゼ 生 産 性 獲 得 による 耐 性 化 C 3 C 3 C C 3 C C 3 C 病 院 内 で 分 離 されたペニシリン 耐 性 ブドウ 球 菌 1946 年 15% 1947 年 40% 1948 年 60% 薬 剤 耐 性 菌 の 発 生 機 構 薬 剤 耐 性 機 構 突 然 変 異 により 耐 性 遺 伝 子 が 発 生 し, 耐 性 変 異 株 が 薬 剤 の 選 択 圧 で 増 加 する ストレプトマイシン 耐 性 結 核 菌 (リボソーム 変 異 ) キノロン 耐 性 (DAジャイレース 変 異 ) ホスホマイシン 耐 性 ( 薬 剤 能 動 輸 送 系 変 異 ) 薬 剤 使 用 前 に 存 在 していた 少 数 の 耐 性 菌 株 が 薬 剤 の 選 択 圧 で 増 加 する セファロスポリナーゼ 高 生 産 グラム 陰 性 桿 菌 感 受 性 菌 が 外 来 性 の 耐 性 遺 伝 子 を 受 け 入 れる Rプラスミドの 接 合 伝 達 薬 剤 耐 性 プラスミドの 形 質 導 入 既 存 の 耐 性 遺 伝 子 の 変 異 により, 高 度 な 耐 性 菌 に 変 化 する 第 3 世 代 セフェムを 分 解 するβ-ラクタマーゼ 生 産 グラム 陰 性 菌 酵 素 による 薬 剤 の 不 活 性 化 薬 剤 標 的 分 子 の 変 化 による 感 受 性 低 下 薬 剤 の 細 胞 外 への 能 動 排 出 薬 剤 透 過 性 の 低 下 薬 剤 標 的 酵 素 の 代 替 酵 素 生 産 細 菌 酵 素 による 薬 剤 不 活 性 化 アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 の 酵 素 的 修 飾 による 不 活 性 化 β-ラクタム 系 抗 生 物 質 C 3 2 C 3 C β-ラクタマーゼ ペニシリン 系 親 和 性 ペニシリナーゼ セファロスポリン 系 親 和 性 セファロスポリナーゼ セリンβ-ラクタマーゼ ペニシリナーゼ 型 グラム 陽 性 菌, 伝 達 性 (プラスミド) セファロスポリナーゼ 型 グラム 陰 性 菌 基 質 拡 張 型 (EBL) プラスミド 性 (グラム 陰 性 菌 ) メタロβ-ラクタマーゼ モノバクタムを 除 くほとんどのβ-ラクタムを 分 解 Bacillus 属,グラム 陰 性 嫌 気 性 菌 緑 膿 菌, 腸 内 細 菌 C 3 2 C C 3 C ' CC 3 3' P アミノグリコシドアセチルトランスフェラーゼ (AAC) 2 カナマイシンの6' 位 のアセチル 化 アミノグリコシドホスホトランスフェラーゼ (AP) アミノグリコシド 4' アデニリルトランスフェラーゼ P (AAD) 2 カナマイシンの4' 位 のアデニリル 化 2 2 カナマイシンの3' 位 のリン 酸 化 5-1

2 耐 性 菌 によるクロラムフェニコールのアセチル 化 ホスホマイシンの 酵 素 的 修 飾 による 不 活 性 化 2 CCl 2 2 CC 3 CC 3 CCl 2 G C 2 C クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ 3C P 3 3C P 3 グラム 陰 性 菌 Rプラスミド 黄 色 ブドウ 球 菌 非 伝 達 性 プラスミド Proteus 属 染 色 体 上 グルタチオン-トランスフェラーゼ 薬 剤 標 的 分 子 の 変 化 による 感 受 性 低 下 マクロライド リンコマイシン 系 抗 菌 薬 耐 性 アミノグリコシド 系 抗 生 物 質 耐 性 結 核 菌 リボソーム30サブユニットの 構 成 タンパク 質 変 異 大 腸 菌 ( 試 験 管 内 ) リボソーム30サブユニットの 構 成 タンパク 質 変 異 バンコマイシン 耐 性 腸 球 菌 (VRE) vana(プラスミドtn1546 上 ),vanb( 主 に 染 色 体 Tn1547 上 ) ペプチドグリカンのD-Ala-D-Ala D-Ala-D-Lac vanc( 染 色 体 上 ) ペプチドグリカンのD-Ala-D-Ala D-Ala-D-er キノロン 系 抗 菌 薬 耐 性 黄 色 ブドウ 球 菌, 大 腸 菌 DAジャイレースのAサブユニットおよびトポイソメラーゼⅣの 変 異 黄 色 ブドウ 球 菌 など リボソーム50サブユニットの 構 成 タンパク 質 変 異 リボソーム50サブユニット23 rraのメチル 化 2 P アデニン 2058 リボソーム メチラーゼ 3C C 3 P 薬 剤 の 細 胞 外 への 能 動 排 出 薬 剤 透 過 性 の 低 下 テトラサイクリン 排 出 ポンプ グラム 陰 性 菌 プラスミド 性 TetA(Rプラスミド) マクロライド 排 出 ポンプ 表 皮 ブドウ 球 菌 (.epidermidis) MsrA 多 剤 排 出 ポンプ 緑 膿 菌 多 くの 化 学 療 法 薬 に 対 して 自 然 耐 性 強 力 な 多 剤 排 出 ポンプを 複 数 持 つ 外 膜 透 過 障 壁 による 多 剤 耐 性 グラム 陰 性 菌 の 外 膜 分 子 量 の 大 きい 薬 剤, 疎 水 性 の 高 い 薬 剤 ポーリン 孔 を 通 過 しにくい マクロライドなど ポーリン 孔 の 減 少 多 剤 耐 性 ( 出 現 頻 度 は 低 い) ホスホマイシン 耐 性 グリセロリン 酸,グルコース6-リン 酸 の 能 動 輸 送 系 により 菌 体 内 に 取 り 込 まれる 能 動 輸 送 系 遺 伝 子 の 欠 失 変 異 により 耐 性 化 5-2

3 薬 剤 標 的 酵 素 の 代 替 酵 素 生 産 主 な 化 学 療 法 薬 における 耐 性 機 構 β-ラクタム 系 抗 生 物 質 耐 性 黄 色 ブドウ 球 菌 (MRA) PBP1~4 PBP2' β-ラクタム 親 和 性 が 低 い PBP2' 遺 伝 子 (meca) 染 色 体 上 ( 外 来 ) β-ラクタム アミノグリコシド マクロライド β-ラクタマーゼによる 分 解 薬 剤 低 親 和 性 ペプチドグリカントランスペプチダーゼの 生 産 (MRA) 薬 剤 の 酵 素 的 修 飾 による 不 活 性 化 リボソーム 変 異 による 薬 剤 親 和 性 低 下 ( 結 核 菌 ) rraのメチル 化 による 薬 剤 親 和 性 低 下 薬 剤 の 酵 素 的 不 活 性 化 リボソーム 変 異 による 薬 剤 感 受 性 低 下 腸 球 菌, 肺 炎 球 菌,インフルエンザ 菌 でも 同 様 の 低 親 和 性 PBP サルファ 薬,トリメトプリム 耐 性 大 腸 菌 など(Rプラスミド) 薬 剤 低 感 受 性 ジヒドロプテロイン 酸 シンターゼ 遺 伝 子 薬 剤 低 感 受 性 ジヒドロ 葉 酸 レダクターゼ 遺 伝 子 クロラムフェニコール ホスホマイシン バンコマイシン サルファ 薬 トリメトプリム キノロン 薬 剤 の 酵 素 的 修 飾 による 不 活 性 化 薬 剤 の 細 胞 内 取 り 込 み 低 下 薬 剤 の 酵 素 的 修 飾 による 不 活 性 化 ペプチドグリカンの 構 造 変 化 による 薬 剤 結 合 性 低 下 (VRE) 薬 剤 低 親 和 性 の 葉 酸 生 合 成 酵 素 の 生 産 薬 剤 低 親 和 性 の 葉 酸 生 合 成 酵 素 の 生 産 DAジャイレース 変 異 による 薬 剤 感 受 性 低 下 細 胞 膜 タンパク 質 による 薬 剤 の 能 動 排 出 薬 剤 耐 性 の 獲 得 耐 性 菌 の 消 失 耐 性 遺 伝 子 の 伝 達 接 合 形 質 転 換 形 質 導 入 染 色 体 遺 伝 子 の 変 異 耐 性 菌 感 受 性 菌 抗 菌 剤 投 与 中 止 化 学 療 法 薬 の 主 な 副 作 用 化 学 療 法 薬 の 副 作 用 ペニシリン 系 β-ラクタム アレルギー(ショック, 薬 疹 ) セフェム 系 β-ラクタム アレルギー(ショック, 薬 疹 ), 腎 障 害 (セファロリジン) カルバペネム 系 β-ラクタム アレルギー(ショック, 薬 疹 ), 中 枢 神 経 障 害 アミノグリコシド 系 第 8 脳 神 経 障 害, 腎 障 害 テトラサイクリン 系 肝 障 害, 光 線 過 敏 症, 歯 や 骨 組 織 への 色 素 沈 着 ( 乳 幼 児 ) マクロライド 系 肝 障 害 (エステル 誘 導 体 ) クロラムフェニコール 造 血 器 障 害 ( 再 生 不 良 性 貧 血 ) リンコマイシン 系 菌 交 代 症 ( 偽 膜 性 大 腸 炎 ), 肝 障 害 リファンピシン 肝 障 害 キノロン 系 中 枢 毒 性 (AIDsと 併 用 時 ), 光 線 過 敏 症,テオフィリン 代 謝 阻 害 グリコペプチド 系 腎 障 害, 聴 器 障 害,アレルギー(ショック, 薬 疹 ) エタンブトール 視 神 経 炎 5-3

4 薬 剤 の 直 接 作 用 による 副 作 用 アレルギー 反 応 による 副 作 用 腎 障 害 尿 細 管 障 害 アミノグリコシド 系,セファロリジン 肝 障 害 肝 機 能 障 害, 黄 疸 マクロライド 系,イソニアジド,リファンピシン,テトラサイクリン 系 神 経 系 障 害 第 8 脳 神 経 障 害 ( 難 聴, 耳 鳴 り, 眩 暈, 平 衡 障 害 ) アミノグリコシド 系 視 神 経 炎 エタンブトール 末 梢 神 経 炎 イソニアジド 中 枢 神 経 毒 性 ( 痙 攣, 意 識 障 害 ) カルバペネム 系 神 経 筋 遮 断 作 用 ( 筋 無 力 様 症 状 ) アミノグリコシド 系,クリンダマシイン 造 血 器 障 害 貧 血 クロラムフェニコール 白 血 球 血 小 板 減 少 T 合 剤 アンタブース(ジスルフィラム) 様 作 用 アルデヒドデヒドロゲナーゼ 阻 害 (アルコール 摂 取 時 の 顔 面 紅 潮, 眩 暈, 嘔 吐, 頻 脈 ) -メチルテトラゾールチオメチル 基 を 有 するセフェム 系 アナフィラキシーショック ペニシリン 系 β-ラクタム(0.04~0.1%) セフェム 系 β-ラクタム(0.01% 未 満 ) 発 熱, 発 疹, 血 管 性 浮 腫, 接 触 皮 膚 炎 アレルギー 性 腎 障 害 肝 障 害 レッドマン(レッドネック) 症 候 群 顔 面 頚 部 躯 幹 の 紅 斑 性 充 血 かゆみ 等 バンコマイシン( 急 速 静 注 時 ),テイコプラニン 光 線 過 敏 症 キノロン 系 (スパルフロキサシン,ロメフロキサシン,フレロキサシン,エノキサシン) テトラサイクリン 系 T 合 剤 抗 菌 作 用 に 基 づく 二 次 的 副 作 用 ビタミン 欠 乏 腸 内 細 菌 群 の 一 部 ビタミンB 群 やビタミンKを 生 産 腸 内 細 菌 の 減 少 ビタミン 欠 乏 症 テトラサイクリン 系,β-ラクタム 系,クロラムフェニコールの 長 期 投 与 抗 菌 薬 の 薬 物 間 相 互 作 用 菌 交 代 症 菌 交 代 現 象 抗 菌 薬 長 期 投 与 常 在 菌 減 少 内 在 または 外 来 の 非 感 受 性 菌 増 殖 菌 交 代 症 薬 剤 耐 性 ブドウ 球 菌, 薬 剤 耐 性 大 腸 菌 緑 膿 菌, 放 線 菌,プロテウス,クレブシエラ,セラチア, 真 菌 Clostridium difficileのエンテロトキシンによる 偽 膜 性 大 腸 炎 リンコマイシン 系,テトラサイクリン 系,β-ラクタム 系 β-ラクタム 系 抗 菌 薬 の 相 互 作 用 マクロライド 系 抗 菌 薬 の 相 互 作 用 アモキシシリン クラブラン 酸,セフジニル,セフォセリスなど ビタミンK 供 給 阻 害 ワルファリン( 抗 凝 固 薬 )の 作 用 増 強 ピペラシリン メトトレキサート( 抗 がん 剤 )の 尿 中 排 出 抑 制 毒 性 増 強 カルバペネム 系 (イミペネム,パニペネム,メロペネムなど),ペネム 系 (ファロペネム) バルプロ 酸 ナトリウム( 抗 てんかん 薬 ) 血 中 濃 度 低 下 てんかん 発 作 再 発 プロベネシド,スルフィンピラゾン( 痛 風 薬 ),インドメタシン( 抗 炎 症 薬 ) ペニシリン 系 抗 生 物 質 の 腎 尿 細 管 からの 排 出 を 阻 害 血 中 濃 度 上 昇 フロセミド,エタクリン 酸 など( 利 尿 薬 ) セフェム 系 抗 生 物 質 の 血 中 濃 度 上 昇, 腎 障 害 増 強 鉄 剤 セフジニル- 鉄 イオン 錯 体 形 成 吸 収 低 下 14 員 環 マクロライドによる 薬 物 代 謝 酵 素 P450(CYP3A4) 阻 害 CYP3A4 代 謝 薬 薬 の 血 中 濃 度 上 昇 アジスロマイシンや16 員 環 マクロライドはCYP3A4 阻 害 作 用 が 弱 い 併 用 禁 忌 エリスロマイシン,クラリスロマイシン,テリスロマイシン ピモジド( 向 精 神 薬 ) QT 延 長 心 室 性 不 整 脈 等 の 心 血 管 系 副 作 用 エリスロマイシン,クラリスロマイシン,ロキシスロマイシン エルゴタミン 製 剤 ( 偏 頭 痛 薬 ) 四 肢 の 虚 血, 血 管 攣 縮 等 併 用 注 意 テオフィリン( 抗 喘 息 薬 ),ワルファリン( 抗 凝 固 薬 ),フェロジピン( 降 圧 薬 ), ミダゾラム( 麻 酔 薬 ),バルプロ 酸 ナトリウム,カルバマゼピン( 抗 てんかん 薬 ), ドセタキセル,ビンブラスチン( 抗 がん 剤 ),ブロモクリプチン(パーキンソン 病 治 療 薬 ) トリアゾラム( 睡 眠 薬 ),タクロリムス,シクロスポリン( 免 疫 抑 制 薬 )など クリンダマイシン,リンコマイシン マクロライドがリボソームの 標 的 部 位 に 拮 抗 し, 作 用 減 弱 5-4

5 アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 の 相 互 作 用 リファンピシンの 相 互 作 用 アミノグリコシド 系 抗 生 物 質 の 副 作 用 と 同 様 の 作 用 をもつ 薬 剤 との 併 用 腎 毒 性, 第 8 脳 神 経 障 害, 神 経 遮 断 作 用 の 増 強 デキストラン,ヒドロキシエチルデンプン( 血 液 代 用 薬 ) シクロスポリン( 免 疫 抑 制 薬 ),アムホテリシンB( 抗 真 菌 薬 ) 腎 毒 性 増 強 エタクリン 酸,フロセミド(ループ 利 尿 薬 ),バンコマイシン( 抗 生 物 質 ) シスプラチン,カルボプラチン,ネダプラチン( 抗 がん 剤 ) 腎 毒 性, 聴 器 毒 性 増 強 併 用 禁 忌 インジナビル,サキナビル,ネルフィナビル,アンプレナビル (IVプロテアーゼ 阻 害 薬 ) リファンピシンが 薬 物 代 謝 酵 素 P450のほぼすべてを 誘 血 中 濃 度 1/5~1/10に 低 下 麻 酔 薬, 筋 弛 緩 薬 神 経 遮 断 作 用 増 強 呼 吸 抑 制 テトラサイクリン 系 抗 菌 薬 の 相 互 作 用 クロラムフェニコールの 相 互 作 用 カルシウム 剤,マグネシウム 剤,アルミニウム 剤, 鉄 剤 難 溶 性 のキレート 吸 収 阻 害 ワルファリン( 抗 凝 固 薬 ) ビタミンK 供 給 阻 害 作 用 増 強 ドキシサイクリン 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 カルバマゼピン,フェニトイン( 抗 てんかん 薬 ),リファンピシン( 抗 結 核 薬 ) バルビツール 酸 誘 導 体 ( 睡 眠 薬, 抗 てんかん 薬, 全 身 麻 酔 薬 ) 血 中 濃 度 半 減 期 を 短 縮 作 用 減 弱 シクロスポリン( 免 疫 抑 制 薬 ) 血 中 濃 度 を 上 昇 インターフェロンアルファ,インターフェロンベータ 骨 髄 抑 制 作 用 増 強 ワルファリン( 抗 凝 固 薬 ),トルブタミド( 血 糖 降 下 薬 ) インスリン 製 剤,メトトレキサート( 抗 がん 剤 ) 作 用 増 強 リファンピシン,バルビツール 酸 誘 導 体 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 作 用 減 弱 キノロン 系 抗 菌 薬 の 相 互 作 用 キノロン 系 抗 菌 薬 の 痙 攣 誘 発 の 強 さ 併 用 禁 忌 シプロフロキサシン ケトプロフェン[ 非 ステロイド 抗 炎 症 薬 (AID)] ノルフロキサシン,エノキサシン,ロメフロキサシン フェンブフェン,フルルビプロフェン,フルルビプロフェン アキセチル(AIDs) GABA 拮 抗 作 用 痙 攣 誘 発 スパルフロキサシン ジソピラミド,アミオダロン( 抗 不 整 脈 薬 ) QT 延 長, 心 室 性 不 整 脈 モキシフロキサシン キニジン,アジマリン,プロカインアミド,ジソピラミド,シベンゾリン,ピルメノール, アミオダロン,ソタロール,ニフェカラント( 抗 不 整 脈 薬 ) QT 延 長, 心 室 性 頻 拍 併 用 注 意 ノルフロキサシン,エノキサシン,シプロフロキサシン,トスフロキサシン テオフィリン( 抗 喘 息 薬 ) 代 謝 阻 害 血 中 濃 度 上 昇 痙 攣 誘 発 が 弱 く,AIDの 併 用 による 増 強 作 用 も 小 さい 薬 剤 レボフロキサシン,トスフロキサシン,スパルフロキサシン,フレロキサシン GABAの 受 容 体 結 合 を 阻 害 する 強 さの 比 較 ノルフロキサシン>シプロフロキサシン>エノキサシン>トスフロキサシン>フレロ キサシン >スパルフロキサシン>オフロキサシン>レボフロキサシン フェンブフェンとの 併 用 による 痙 攣 誘 発 作 用 の 強 さ エノキサシン>ノルフロキサシン ロメフロキサシン>シプロフロキサシン フレロ キサシン >オフロキサシン レボフロキサシン>スパルフロキサシン トスフロキサシン フェンブフェン,インドメタシン,フルルビプロフェンとの 併 用 著 明 なGABA 受 容 体 結 合 阻 害 アスピリンとの 併 用 GABA 受 容 体 結 合 阻 害 なし アルミニウム マグネシウム 含 有 制 酸 薬, 鉄 剤 キノロン 系 薬 剤 とキレート 形 成 吸 収 低 下 5-5

6 抗 菌 薬 の 相 互 作 用 抗 菌 薬 の 相 互 作 用 抗 菌 薬 が 他 薬 の 作 用 を 減 弱 血 中 濃 度 低 下 カルバペネム 系,ペネム 系 バルプロ 酸 ナトリウム( 抗 てんかん 薬 ) 薬 物 代 謝 酵 素 (P450) 誘 導 リファンピシン インジナビル,ネルフィナビル,アンプレナビルなど(IVプロテアーゼ 阻 害 薬 ) ドキシサイクリン カルバマゼピン,フェニトイン( 抗 てんかん 薬 )など クロラムフェニコール リファンピシン,バルビツール 酸 誘 導 体 など 抗 菌 薬 が 他 薬 の 作 用 副 作 用 を 増 強 尿 中 排 出 阻 害 ピペラシリン メトトレキサート( 抗 がん 剤 ) 薬 物 代 謝 酵 素 P450(CYP3A4) 阻 害 14 員 環 マクロライド(クラリスロマイシンなど) ピモジド( 抗 精 神 病 薬 ),エルゴタミン 製 剤 ( 偏 頭 痛 薬 )など 代 謝 阻 害 キノロン 系 テオフィリン( 抗 喘 息 薬 ) ビタミンK 供 給 阻 害 β-ラクタム 系,テトラサイクリン 系,クロラムフェニコール ワルファリン( 抗 凝 血 薬 ) 同 一 作 用 による 作 用 減 弱 同 一 標 的 に 対 する 拮 抗 作 用 リンコマイシン 系 マクロライド 系 同 一 副 作 用 による 副 作 用 増 強 腎 毒 性 増 強 アミノグリコシド 系 シクロスポリン( 免 疫 抑 制 薬 ),アムホテリシンB( 抗 真 菌 薬 )など 腎 毒 性 聴 器 毒 性 増 強 アミノグリコシド 系 バンコマイシン,シスプラチン( 抗 がん 剤 )など 神 経 遮 断 作 用 増 強 アミノグリコシド 系 麻 酔 薬, 筋 弛 緩 薬 骨 髄 抑 制 作 用 増 強 クロラムフェニコール インターフェロンアルファ,インターフェロンベータ( 抗 肝 炎 ウイルス 薬 ) QT 延 長, 心 室 性 不 整 脈 スパルフロキサシン ジソピラミド,アミオダロン( 抗 不 整 脈 薬 ) モキシフロキサシン キニジン,アジマリン,プロカインアミド,ジソピラミド,シベンゾリン, ピルメノール,アミオダロン,ソタロール,ニフェカラント ( 抗 不 整 脈 薬 ) 抗 菌 薬 の 相 互 作 用 他 薬 が 抗 菌 薬 の 作 用 を 減 弱 吸 収 阻 害 鉄 剤 セフジニル カルシウム 剤,マグネシウム 剤,アルミニウム 剤, 鉄 剤 テトラサイクリン 系 アルミニウム マグネシウム 含 有 制 酸 薬, 鉄 剤 キノロン 系 他 薬 が 抗 菌 薬 の 作 用 副 作 用 を 増 強 尿 中 排 出 阻 害 プロベネシド,スルフィンピラゾン( 痛 風 薬 ),インドメタシン( 抗 炎 症 薬 ) ペニシリン 系 腎 毒 性 増 強 フロセミド,エタクリン 酸 など( 利 尿 薬 ) セファロリジンなど 痙 攣 誘 発 非 ステロイド 抗 炎 症 薬 (AIDs) キノロン 系 5-6

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