IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 日 本 病 院 薬 剤 師 会 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)があ る 医 療 現

Transcription

1 2010 年 10 月 ( 改 訂 第 16 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 のIF 記 載 要 領 2008に 準 拠 して 作 成 剤 形 製 剤 の 規 制 区 分 規 格 含 量 一 般 名 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提 携 販 売 会 社 名 エンブレル 皮 下 注 用 10mg: 凍 結 乾 燥 注 射 剤 エンブレル 皮 下 注 用 25mg: 凍 結 乾 燥 注 射 剤 エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ0.5mL: 水 性 注 射 剤 エンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ1.0mL: 水 性 注 射 剤 生 物 由 来 製 品 劇 薬 処 方 せん 医 薬 品 注 意 - 医 師 等 の 処 方 せんにより 使 用 すること エンブレル 皮 下 注 用 10mg: 1バイアル 中 エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)10mg 含 有 エンブレル 皮 下 注 用 25mg: 1バイアル 中 エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)25mg 含 有 エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ0.5mL: 1シリンジ0.5mL 中 エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)25mg 含 有 エンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ1.0mL: 1シリンジ1.0mL 中 エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)50mg 含 有 和 名 :エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)[JAN] 洋 名 :Etanercept(genetical recombination)[jan] 製 造 販 売 承 認 年 月 日 :エンブレル 皮 下 注 用 10mg:2009 年 7 月 7 日 :エンブレル 皮 下 注 用 25mg:2005 年 1 月 19 日 :エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ0.5mL:2008 年 3 月 14 日 :エンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ1.0mL:2010 年 2 月 5 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 :エンブレル 皮 下 注 用 10mg:2009 年 9 月 18 日 :エンブレル 皮 下 注 用 25mg:2005 年 3 月 18 日 :エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ0.5mL:2008 年 6 月 20 日 :エンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ1.0mL:2010 年 9 月 24 日 発 売 年 月 日 :エンブレル 皮 下 注 用 10mg:2009 年 12 月 17 日 :エンブレル 皮 下 注 用 25mg:2005 年 3 月 30 日 :エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ0.5mL:2008 年 6 月 30 日 :エンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ1.0mL:2010 年 10 月 13 日 製 造 販 売 :ファイザー 株 式 会 社 販 売 : 武 田 薬 品 工 業 株 式 会 社 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 問 い 合 わ せ 窓 口 ファイザー 株 式 会 社 製 品 情 報 センター 学 術 情 報 ダイヤル FAX 医 薬 関 係 者 のための 情 報 サイト 医 療 用 製 品 情 報 本 IFは2010 年 9 月 改 訂 の 添 付 文 書 の 記 載 に 基 づき 改 訂 した 最 新 の 添 付 文 書 情 報 は 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページ にてご 確 認 ください

2 IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 日 本 病 院 薬 剤 師 会 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)があ る 医 療 現 場 で 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報 を 活 用 す る 際 には 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場 合 がある 医 療 現 場 では 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求 や 質 疑 をし て 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 するための 情 報 リスト としてインタビューフォームが 誕 生 した 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビ ューフォーム( 以 下 IF と 略 す)の 位 置 付 け 並 びに IF 記 載 様 式 を 策 定 した その 後 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者 向 け 医 薬 品 情 報 ニーズの 変 化 を 受 けて 平 成 10 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 において IF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 われた 更 に 10 年 が 経 過 した 現 在 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業 使 い 手 である 医 療 現 場 の 薬 剤 師 双 方 にとって 薬 事 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて 平 成 20 年 9 月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 において 新 たな IF 記 載 要 領 が 策 定 された 2. IF とは IF は 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報 処 方 設 計 のための 情 報 調 剤 のための 情 報 医 薬 品 の 適 正 使 用 のため の 情 報 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 してい る 学 術 資 料 と 位 置 付 けられる ただし 薬 事 法 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 は IF の 記 載 事 項 とはならない 言 い 換 えると 製 薬 企 業 から 提 供 された IF は 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 臨 床 適 応 するとともに 必 要 な 補 完 をする ものという 認 識 を 持 つことを 前 提 としている [IF の 様 式 ] 1 規 格 は A4 判 横 書 きとし 原 則 として 9 ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く)で 記 載 し 一 色 刷 りとする ただし 添 付 文 書 で 赤 枠 赤 字 を 用 いた 場 合 には 電 子 媒 体 ではこれに 従 うもの とする 2IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する 3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 の 全 文 を 記 載 する ものとし 2 頁 にまとめる [IF の 作 成 ] 1IF は 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤 注 射 剤 外 用 剤 )に 作 成 される 2IF に 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 した IF 記 載 要 領 に 準 拠 する 3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するとの IF の 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される 4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 をはじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない

3 5 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 2008 ( 以 下 IF 記 載 要 領 2008 と 略 す)により 作 成 された IF は 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体 (PDF)から 印 刷 して 使 用 する 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない [IF の 発 行 ] 1 IF 記 載 要 領 2008 は 平 成 21 年 4 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる 2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については IF 記 載 要 領 2008 による 作 成 提 供 は 強 制 されるものではな い 3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 )が 公 表 された 時 点 並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 には IF が 改 訂 される 3. IF の 利 用 にあたって IF 記 載 要 領 2008 においては 従 来 の 主 に MR による 紙 媒 体 での 提 供 に 替 え PDF ファイルに よる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている 情 報 を 利 用 する 薬 剤 師 は 電 子 媒 体 から 印 刷 して 利 用 することが 原 則 で 医 療 機 関 での IT 環 境 によっては 必 要 に 応 じて MR に 印 刷 物 での 提 供 を 依 頼 し てもよいこととした 電 子 媒 体 の IF については 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページ に 掲 載 場 所 が 設 定 されている 製 薬 企 業 は 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き に 従 って 作 成 提 供 するが IF の 原 点 を 踏 まえ 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 や IF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 については 製 薬 企 業 の MR 等 へのインタビューにより 薬 剤 師 自 らが 内 容 を 充 実 させ IF の 利 用 性 を 高 める 必 要 がある また 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては IF が 改 訂 されるまでの 間 は 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等 あるいは 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 配 信 サ ービス 等 により 薬 剤 師 自 らが 整 備 するとともに IF の 使 用 にあたっては 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページで 確 認 する なお 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 する 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり その 取 扱 いには 十 分 留 意 すべきである 4. 利 用 に 際 しての 留 意 点 IF を 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して 頂 きた い しかし 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により 製 薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 として 提 供 できる 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある IF は 日 病 薬 の 記 載 要 領 を 受 けて 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 提 供 するものであることから 記 載 表 現 には 制 約 を 受 けざるを 得 ないこ とを 認 識 しておかなければならない また 製 薬 企 業 は IF があくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 であり 今 後 インターネットでの 公 開 等 も 踏 まえ 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されていることを 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 がある (2008 年 9 月 )

4 目 次 I. 概 要 に 関 する 項 目 開 発 の 経 緯 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性... 1 II. 名 称 に 関 する 項 目 販 売 名 一 般 名 構 造 式 又 は 示 性 式 分 子 式 及 び 分 子 量 化 学 名 ( 命 名 法 ) 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 CAS 登 録 番 号... 5 III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 物 理 化 学 的 性 質 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 有 効 成 分 の 定 量 法... 6 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 剤 形 製 剤 の 組 成 注 射 剤 の 調 製 法 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 溶 解 後 の 安 定 性 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 生 物 学 的 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 力 価 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 治 療 上 注 意 が 必 要 な 容 器 に 関 する 情 報 その 他... 12

5 V. 治 療 に 関 する 項 目 効 能 又 は 効 果 用 法 及 び 用 量 臨 床 成 績 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 薬 理 作 用 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 透 析 等 による 除 去 率 VIII. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 警 告 内 容 とその 理 由 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 相 互 作 用 副 作 用 高 齢 者 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 小 児 等 への 投 与 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 過 量 投 与 適 用 上 の 注 意 その 他 の 注 意 その 他 IX. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 薬 理 試 験 毒 性 試 験... 83

6 X. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 規 制 区 分 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 承 認 条 件 等 包 装 容 器 の 材 質 同 一 成 分 同 効 薬 国 際 誕 生 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 期 間 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 各 種 コード 保 険 給 付 上 の 注 意 XI. 文 献 引 用 文 献 その 他 の 参 考 文 献 XII. 参 考 資 料 主 な 外 国 での 発 売 状 況 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 XIII. 備 考 その 他 の 関 連 資 料... 94

7 I. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 エンブレル 一 般 名 :エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え) は 腫 瘍 壊 死 因 子 (Tumor Necrosis Factor: TNF)の 可 溶 性 レセプターが 生 体 内 で TNF の 作 用 を 抑 制 する 役 割 を 果 たしていることに 着 目 し 米 国 イ ムネックス 社 (Immunex 社 : 現 Amgen 社 )によって 開 発 された 完 全 ヒト 型 可 溶 性 TNFα/LTα レセプ ター 製 剤 である 本 剤 は 米 国 では 1998 年 に 欧 州 では 2000 年 以 降 抗 リウマチ 薬 として 順 次 承 認 され 2009 年 2 月 現 在 関 節 リウマチについては 79 の 国 又 は 地 域 で 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 については 73 の 国 又 は 地 域 で 承 認 又 は 発 売 されている 本 邦 における 開 発 は 米 国 の 臨 床 試 験 成 績 を 評 価 した 上 で 関 節 リウマチを 対 象 として 1999 年 より 開 始 された 第 Ⅰ 相 試 験 終 了 後 日 本 人 と 米 国 人 との 間 に 薬 物 動 態 の 違 いが 認 められなかったため 2001 年 1 月 よりブリッジング 試 験 として 第 Ⅱ 相 用 量 反 応 試 験 が 実 施 された 国 内 及 び 海 外 における 試 験 成 績 から 薬 物 動 態 用 量 反 応 性 有 効 性 安 全 性 における 本 剤 の 薬 剤 特 性 を 検 討 したところ 日 本 人 と 米 国 人 に 類 似 性 が 確 認 され 海 外 データの 外 挿 が 可 能 であると 考 えられたため 本 邦 における 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 を 実 施 せず 既 存 治 療 で 効 果 不 十 分 な 関 節 リウマチに 対 し エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)として 10~25mg を 1 日 1 回 週 2 回 の 皮 下 注 射 の 用 法 用 量 で 2002 年 11 月 に 承 認 申 請 し 2005 年 1 月 にエンブレル 皮 下 注 用 25mg が 承 認 された その 後 溶 解 操 作 が 不 要 なキット 製 剤 であるエンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ 0.5mL が 2008 年 3 月 に また 凍 結 乾 燥 製 剤 としてエンブレ ル 皮 下 注 用 10mg が 2009 年 7 月 に 承 認 された さらに エンブレル 皮 下 注 用 10mg 及 びエンブレル 皮 下 注 用 25mg については 既 存 治 療 で 効 果 不 十 分 な 多 関 節 に 活 動 性 を 有 する 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 に 対 し エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)として 0.2~0.4mg/kg を 1 日 1 回 週 2 回 の 皮 下 注 射 の 用 法 用 量 で 2009 年 7 月 に 追 加 承 認 された 関 節 リウマチ 患 者 にエタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)として 50mg 週 1 回 投 与 及 び 25mg 週 2 回 投 与 ならびに 25mg 週 1 回 投 与 及 び 10mg 週 2 回 投 与 を 比 較 する 第 Ⅲ 相 試 験 を 国 内 及 び 海 外 において 実 施 し たところ 25~50mg 週 1 回 投 与 したときの 有 効 性 安 全 性 薬 物 動 態 は 10~25mg 週 2 回 投 与 と 同 様 であった これらの 結 果 から 既 存 治 療 で 効 果 不 十 分 な 関 節 リウマチに 対 しては エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)として 25~50mg を 1 日 1 回 週 1 回 の 皮 下 注 射 の 用 法 用 量 が 2010 年 2 月 に 追 加 承 認 された また 同 時 にエンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ 1.0mL も 承 認 された LTα:Lymphotoxinα TNFβともいわれる 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 1.エンブレルは 唯 一 の 完 全 ヒト 型 可 溶 性 TNFα/LTαレセプター 製 剤 である 2. 関 節 リウマチに 対 する 臨 床 成 績 ( Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 参 照 ) (1)DMARD で 効 果 不 十 分 な 関 節 リウマチ 患 者 に 対 し 単 剤 で 優 れた 有 効 性 が 認 められた 1)3 ヵ 月 後 の ACR20 改 善 率 は 国 内 第 Ⅱ 相 用 量 反 応 試 験 において 10mg 2/ 週 投 与 で 64.0% (32/50 例 ) 25mg 2/ 週 投 与 で 65.3%(32/49 例 )であり また 海 外 ( 米 国 ) 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 においては 10mg 2/ 週 投 与 で 46.6%(34/73 例 ) 25mg 2/ 週 投 与 で 62.3% (48/77 例 )であった 2)CRP ESR を 低 下 させた 3)25mg 2/ 週 投 与 で 関 節 破 壊 の 進 行 抑 制 作 用 が 認 められた( 海 外 データ) 4)50mg 1/ 週 投 与 は 25mg 2/ 週 投 与 と 同 様 の 有 効 性 が 認 められ( 海 外 データ) また 25mg 1/ 週 投 与 は 10mg 2/ 週 投 与 と 同 様 の 有 効 性 が 認 められた (2) 単 剤 で 投 与 開 始 2 週 間 後 に ACR20 において 改 善 が 認 められた 投 与 2 週 後 の ACR20 改 善 率 は 国 内 第 Ⅱ 相 用 量 反 応 試 験 において 10mg 2/ 週 投 与 で 38.0% (19/50 例 ) 25mg 2/ 週 投 与 で 36.7%(18/49 例 )であり また 海 外 ( 米 国 ) 第 Ⅲ 相 二 重 盲 I. 概 要 に 関 する 項 目 1

8 検 比 較 試 験 においては 10mg 2/ 週 投 与 で 17.8%(13/73 例 ) 25mg 2/ 週 投 与 で 31.2%(24/77 例 )であった 3. 多 関 節 に 活 動 性 を 有 する 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 に 対 する 臨 床 成 績 ( Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 参 照 ) ( 注 意 :エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL については 本 疾 患 に 対 する 効 能 効 果 は 認 められていない) メトトレキサートで 効 果 不 十 分 な 多 関 節 に 活 動 性 を 有 する 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 患 者 に 対 し 単 剤 で 優 れた 有 効 性 が 認 められた (1) 国 内 のオープン 試 験 において 12 週 評 価 日 の ACR 改 善 基 準 による 有 効 率 (JRA30%DOI) は 0.2mg/kg 2/ 週 投 与 で 92.3%(12/13 例 ) 0.4mg/kg 2/ 週 投 与 で 90.9%(20/22 例 )であっ た (2) 海 外 ( 米 国 ) 第 Ⅱ/Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 において オープン 期 間 終 了 時 (12 週 評 価 日 )の ACR 改 善 基 準 による 有 効 率 (JRA30%DOI) は 0.4mg/kg 2/ 週 投 与 で 73.9%(51/69 例 )であっ た また オープン 期 間 でレスポンダーと 判 定 された 患 者 に 対 して 実 施 した 無 作 為 化 二 重 盲 検 試 験 の 期 間 終 了 時 (210 日 評 価 時 )の ACR 改 善 基 準 による 有 効 率 (JRA30%DOI) は 0.4mg/kg 2/ 週 投 与 群 で 80.0%(20/25 例 ) プラセボ 群 で 34.6%(9/26 例 )であり 0.4mg/kg 2/ 週 投 与 群 ではプラセボ 群 と 比 較 して 効 果 の 持 続 性 が 認 められた 4. 投 与 方 法 は 関 節 リウマチの 場 合 はエタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)として 10~25mg を 1 日 1 回 週 に 2 回 又 は 25~50mg を 1 日 1 回 週 に 1 回 皮 下 注 射 する 多 関 節 に 活 動 性 を 有 する 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 の 場 合 はエタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)として 0.2 ~0.4mg/kg を 1 日 1 回 [ただし 小 児 の 1 回 投 与 量 は 成 人 の 標 準 用 量 (1 回 25mg)を 上 限 とする] 週 に 2 回 皮 下 注 射 する なお いずれの 場 合 も 医 師 により 適 用 が 妥 当 と 判 断 された 場 合 は 自 己 注 射 も 可 能 である ( Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 参 照 ) 5. 副 作 用 発 現 状 況 全 製 剤 共 通 < 関 節 リウマチ> 本 剤 の 10mg 及 び 25mg 週 2 回 投 与 ならびに 本 剤 の 25mg 及 び 50mg 週 1 回 投 与 を 検 討 した 国 内 の 関 節 リウマチに 対 する 臨 床 試 験 において 安 全 性 評 価 対 象 282 例 中 183 例 (64.9%)に 副 作 用 が ( 注 認 められ その 主 なものは 感 染 症 1) ( 注 120 例 (42.6%) 注 射 部 位 反 応 2) 78 例 (27.7%) ( 注 3) 発 疹 53 例 (18.8%) 浮 動 性 めまい 14 例 (5.0%) そう 痒 症 14 例 (5.0%) 等 であった また 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 は ALT(GPT) 上 昇 12 例 (4.3%) AST(GOT) 上 昇 8 例 (2.8%) 等 で あった また 本 剤 の 10mg 及 び 25mg 週 2 回 投 与 を 検 討 した 海 外 ( 米 国 )の 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 に おいて 安 全 性 評 価 対 象 154 例 中 感 染 症 88 例 (57.1%) 注 射 部 位 反 応 71 例 (46.1%) そ ( 注 の 他 118 例 (76.6%)の 有 害 事 象 4) が 認 められた 感 染 症 を 除 く 有 害 事 象 のうち 本 剤 との 因 果 関 係 が 否 定 できないものは 注 射 部 位 反 応 70 例 (45.5%) 頭 痛 8 例 (5.2%) 発 疹 5 例 (3.2%) 咳 嗽 増 加 鼻 炎 そう 痒 症 脱 毛 症 各 4 例 (2.6%) 等 であった また 本 剤 の 25mg 週 2 回 投 与 及 び 50mg 週 1 回 投 与 を 検 討 した 海 外 ( 米 国 及 びカナダ)の 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 において 安 全 性 評 価 対 象 367 例 中 166 例 (45.2%)に 副 作 用 が 認 められ その 主 なものは 注 射 部 位 反 応 67 例 (18.3%) 頭 痛 21 例 (5.7%) 悪 心 20 例 (5.4%) 発 疹 17 例 (4.6%) 等 であった I. 概 要 に 関 する 項 目 2

9 エンブレル 皮 下 注 用 10mg 25mg < 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 > 国 内 の 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 に 対 する 臨 床 試 験 において 安 全 性 評 価 対 象 35 例 中 35 例 (100%)に ( 注 副 作 用 が 認 められ その 主 なものは 感 染 症 5) ( 注 34 例 (97.1%) 注 射 部 位 反 応 6) 27 例 (77.1%) ( 注 発 疹 7) 18 例 (51.4%) 頭 痛 17 例 (48.6%) 腹 痛 13 例 (37.1%) 等 であった また 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 は 白 血 球 増 加 8 例 (22.9%) ヘモグロビン 減 少 6 例 (17.1%) 等 であった また 海 外 ( 米 国 )の 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 に 対 する 臨 床 試 験 において 安 全 性 評 価 対 象 69 例 中 ( 注 60 例 (87.0%)に 副 作 用 が 認 められ その 主 なものは 感 染 症 8) 47 例 (68.1%) 注 射 部 位 反 応 26 例 (37.7%) 頭 痛 11 例 (15.9%) 鼻 炎 9 例 (13.0%) 嘔 吐 6 例 (8.7%) 等 であっ た 全 製 剤 共 通 重 大 な 副 作 用 として 敗 血 症 肺 炎 (ニューモシスティス カリニ 肺 炎 を 含 む) 真 菌 感 染 症 等 の 日 和 見 感 染 症 結 核 重 篤 なアレルギー 反 応 重 篤 な 血 液 障 害 脱 髄 疾 患 間 質 性 肺 炎 抗 dsdna 抗 体 の 陽 性 化 を 伴 うループス 様 症 候 群 肝 機 能 障 害 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 (Stevens-Johnson 症 候 群 ) 中 毒 性 表 皮 壊 死 症 (Lyell 症 候 群 ) 多 形 紅 斑 抗 好 中 球 細 胞 質 抗 体 (ANCA) 陽 性 血 管 炎 急 性 腎 不 全 ネフローゼ 症 候 群 心 不 全 が 認 められている ( Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 の 8. 副 作 用 の 項 参 照 ) ( 注 1) 鼻 咽 頭 炎 上 気 道 感 染 咽 頭 炎 膀 胱 炎 気 管 支 炎 胃 腸 炎 足 部 白 癬 帯 状 疱 疹 インフルエンザ 等 ( 注 2) 注 射 部 位 の 紅 斑 そう 痒 感 出 血 等 ( 注 3) 湿 疹 皮 膚 炎 紅 斑 等 ( 注 4) 本 剤 との 因 果 関 係 の 有 無 にかかわらず 発 現 した 事 象 ( 注 5) 鼻 咽 頭 炎 胃 腸 炎 インフルエンザ 上 気 道 感 染 膿 痂 疹 咽 頭 炎 麦 粒 腫 扁 桃 炎 等 ( 注 6) 注 射 部 位 反 応 注 射 部 位 出 血 ( 注 7) 湿 疹 皮 膚 炎 紅 斑 等 ( 注 8) 上 気 道 感 染 咽 頭 炎 胃 腸 炎 耳 炎 インフルエンザ 症 候 群 皮 膚 感 染 副 鼻 腔 炎 感 染 性 結 膜 炎 等 I. 概 要 に 関 する 項 目 3

10 II. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 (1) 和 名 エンブレル 皮 下 注 用 10mg エンブレル 皮 下 注 用 25mg エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ 0.5mL エンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ 1.0mL (2) 洋 名 ENBREL 10mg for S.C. Injection ENBREL 25mg for S.C. Injection ENBREL 25mg Syringe 0.5mL for S.C. Injection ENBREL 50mg Syringe 1.0mL for S.C. Injection (3) 名 称 の 由 来 海 外 に 準 じた 2. 一 般 名 (1) 和 名 ( 命 名 法 ) エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)[JAN] (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) Etanercept(genetical recombination)[jan] Etanercept[INN] (3)ステム TNF 拮 抗 剤 :-nercept 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 ヒト IgG1 の Fc 領 域 と 分 子 量 75kDa(p75)のヒト 腫 瘍 壊 死 因 子 Ⅱ 型 受 容 体 (TNFR-Ⅱ)の 細 胞 外 ドメ インのサブユニット 二 量 体 からなる 糖 蛋 白 質 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 量 : 約 150,000 総 アミノ 酸 数 :934 個 II. 名 称 に 関 する 項 目 4

11 5. 化 学 名 ( 命 名 法 ) Tumor necrosis factor receptor(human)fusion protein with immunoglobulin G1(humanγ1-chain Fc fragment),dimer[inn] 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 治 験 番 号 :TNR CAS 登 録 番 号 DCIR II. 名 称 に 関 する 項 目 5

12 III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 1. 物 理 化 学 的 性 質 (1) 外 観 性 状 無 色 ~ 淡 黄 色 澄 明 の 液 又 はわずかに 白 濁 した 液 である (エタネルセプト 原 液 ) (2) 溶 解 性 該 当 資 料 なし (3) 吸 湿 性 該 当 資 料 なし (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 該 当 しない (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 該 当 資 料 なし (6) 分 配 係 数 該 当 資 料 なし (7)その 他 の 主 な 示 性 値 ph:7.2~7.6(エタネルセプト 原 液 ) 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 試 験 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 結 果 の 概 略 長 期 保 存 試 験 ヵ 月 変 化 なし - 5 ステンレス 製 容 器 高 分 子 量 成 分 の 増 加 が 認 められた 12 ヵ 月 ( 規 格 の 範 囲 内 ) 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 ドデシル 硫 酸 ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル 電 気 泳 動 法 (SDS-PAGE) 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 紫 外 可 視 吸 光 度 測 定 法 ( 波 長 280nm 及 び 320nm) III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 6

13 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 (1) 剤 形 の 区 別 規 格 及 び 性 状 エンブレル 皮 下 注 用 10mg 区 別 : 用 時 溶 解 して 用 いる 凍 結 乾 燥 注 射 剤 規 格 :1 バイアル 中 エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)10mg を 含 有 する 性 状 : 白 色 の 塊 ( 凍 結 乾 燥 製 剤 ) (1 バイアルを 日 局 注 射 用 水 1mL で 溶 解 後 は 無 色 ~ 淡 黄 色 澄 明 又 はわずかに 白 濁 した 液 である ) エンブレル 皮 下 注 用 25mg 区 別 : 用 時 溶 解 して 用 いる 凍 結 乾 燥 注 射 剤 規 格 :1 バイアル 中 エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)25mg を 含 有 する 性 状 : 白 色 の 塊 ( 凍 結 乾 燥 製 剤 ) (1 バイアルを 日 局 注 射 用 水 1mL で 溶 解 後 は 無 色 ~ 淡 黄 色 澄 明 又 はわずかに 白 濁 した 液 である ) エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ 0.5mL 区 別 : 水 性 注 射 剤 規 格 :1 シリンジ 0.5mL 中 エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)25mg を 含 有 する 性 状 : 無 色 ~ 微 黄 色 澄 明 の 液 エンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ 1.0mL 区 別 : 水 性 注 射 剤 規 格 :1 シリンジ 1.0mL 中 エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)50mg を 含 有 する 性 状 : 無 色 ~ 微 黄 色 澄 明 の 液 (2) 溶 液 及 び 溶 解 時 の ph 浸 透 圧 比 粘 度 比 重 安 定 な ph 域 等 エンブレル 皮 下 注 用 10mg 溶 解 時 の ph:7.1~7.7[10mg/ml 日 局 注 射 用 水 ] 浸 透 圧 比 ( 生 理 食 塩 液 に 対 する 比 ): 約 1[10mg/mL 日 局 注 射 用 水 ] エンブレル 皮 下 注 用 25mg 溶 解 時 の ph:7.1~7.7[25mg/ml 日 局 注 射 用 水 ] 浸 透 圧 比 ( 生 理 食 塩 液 に 対 する 比 ): 約 1[25mg/mL 日 局 注 射 用 水 ] エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL ph:6.1~6.5 浸 透 圧 比 ( 生 理 食 塩 液 に 対 する 比 ): 約 1 (3) 注 射 剤 の 容 器 中 の 特 殊 な 気 体 の 有 無 及 び 種 類 エンブレル 皮 下 注 用 10mg 窒 素 による 置 換 が 行 われている エンブレル 皮 下 注 用 25mg 窒 素 による 置 換 が 行 われている エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL 該 当 しない IV. 製 剤 に 関 する 項 目 7

14 2. 製 剤 の 組 成 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 エンブレル 皮 下 注 用 10mg 1 バイアル 中 :エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)10mg を 含 有 する エンブレル 皮 下 注 用 25mg 1 バイアル 中 :エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)25mg を 含 有 する エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ 0.5mL 1 シリンジ 0.5mL 中 :エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)25mg を 含 有 する エンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ 1.0mL 1 シリンジ 1.0mL 中 :エタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)50mg を 含 有 する (2) 添 加 物 エンブレル 皮 下 注 用 10mg 1 バイアル 中 : D-マンニトール 40mg 精 製 白 糖 10mg トロメタモール 1.2mg 塩 酸 適 量 エンブレル 皮 下 注 用 25mg 1 バイアル 中 : D-マンニトール 40mg 精 製 白 糖 10mg トロメタモール 1.2mg 塩 酸 適 量 エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ 0.5mL 1 シリンジ 0.5mL 中 : リン 酸 一 水 素 ナトリウム 二 水 和 物 0.6mg リン 酸 二 水 素 ナトリウム 1.5mg L-アルギニン 塩 酸 塩 2.7mg 塩 化 ナトリウム 3.0mg 精 製 白 糖 5.1mg エンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ 1.0mL 1 シリンジ 1.0mL 中 : リン 酸 一 水 素 ナトリウム 二 水 和 物 1.2mg リン 酸 二 水 素 ナトリウム 2.8mg L-アルギニン 塩 酸 塩 5.2mg 塩 化 ナトリウム 5.7mg 精 製 白 糖 9.8mg (3) 電 解 質 の 濃 度 該 当 資 料 なし (4) 添 付 溶 解 液 の 組 成 及 び 容 量 該 当 しない IV. 製 剤 に 関 する 項 目 8

15 (5)その 他 該 当 資 料 なし 3. 注 射 剤 の 調 製 法 エンブレル 皮 下 注 用 10mg 25mg 1) 日 局 注 射 用 水 1mL をゆっくりとバイアル 内 に 注 入 する 内 容 物 を 泡 立 て 過 ぎないように 注 意 し ゆ るやかに 渦 をまくように 回 しながら 溶 解 すること 激 しく 振 とうしないこと 本 剤 は 完 全 に 溶 解 す るまで 数 分 から 10 分 程 度 の 時 間 を 要 する 2) 溶 解 後 は 速 やかに 使 用 すること(なお 溶 解 後 やむをえず 保 存 する 場 合 は 2~8 で 保 存 し 6 時 間 以 内 に 使 用 すること) 4. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 該 当 しない 5. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 (1) 長 期 保 存 試 験 エンブレル 皮 下 注 用 10mg 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 結 果 の 概 略 密 封 透 明 いずれの 測 定 項 目 についても 規 格 の 範 囲 内 であり 顕 著 5 暗 所 24 ヵ 月 ガラス 瓶 な 変 化 は 認 められなかった エンブレル 皮 下 注 用 25mg 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 結 果 の 概 略 密 封 透 明 いずれの 測 定 項 目 についても 規 格 の 範 囲 内 であり 顕 著 5 暗 所 36 ヵ 月 ガラス 瓶 な 変 化 は 認 められなかった エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ 0.5mL 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 結 果 の 概 略 密 封 透 明 いずれの 測 定 項 目 についても 規 格 の 範 囲 内 であり 顕 著 5 暗 所 ガラス 製 24 ヵ 月 な 変 化 は 認 められなかった 注 射 筒 エンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ 1.0mL 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 結 果 の 概 略 密 封 透 明 いずれの 測 定 項 目 についても 規 格 の 範 囲 内 であり 顕 著 5 暗 所 ガラス 製 24 ヵ 月 な 変 化 は 認 められなかった 注 射 筒 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 9

16 (2) 加 速 試 験 エンブレル 皮 下 注 用 10mg 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 結 果 の 概 略 密 封 透 明 いずれの 測 定 項 目 についても 規 格 の 範 囲 内 であり 顕 著 25 暗 所 12 ヵ 月 ガラス 瓶 な 変 化 は 認 められなかった エンブレル 皮 下 注 用 25mg 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 結 果 の 概 略 測 定 結 果 は 3 ヵ 月 まで 規 格 の 範 囲 内 であった 6 ヵ 月 の 時 密 封 透 明 25 暗 所 24 ヵ 月 点 で 確 認 試 験 の 結 果 が 規 格 に 適 合 しなかった また 高 ガラス 瓶 分 子 量 成 分 の 増 加 が 認 められた エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ 0.5mL 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 結 果 の 概 略 25 暗 所 密 封 透 明 ガラス 製 注 射 筒 12 ヵ 月 測 定 結 果 は 3 ヵ 月 まで 規 格 の 範 囲 内 であった 6 ヵ 月 の 時 点 で 純 度 試 験 においてエタネルセプトの 切 断 体 の 量 が 規 格 を 逸 脱 した エンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ 1.0mL 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 結 果 の 概 略 25 暗 所 密 封 透 明 ガラス 製 注 射 筒 12 ヵ 月 測 定 結 果 は 3 ヵ 月 まで 規 格 の 範 囲 内 であった 6 ヵ 月 の 時 点 で 純 度 試 験 においてエタネルセプトの 切 断 体 の 量 が 規 格 を 逸 脱 した (3) 苛 酷 試 験 エンブレル 皮 下 注 用 25mg 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 結 果 の 概 略 測 定 結 果 は 6 週 間 まで 規 格 の 範 囲 内 であった 8 週 の 時 点 密 封 透 明 40 暗 所 8 週 間 で 確 認 試 験 の 結 果 が 規 格 に 適 合 しなかった また 高 分 ガラス 瓶 子 量 成 分 の 増 加 が 認 められた 25 紫 外 密 封 透 明 200W 時 間 いずれの 測 定 項 目 についても 規 格 の 範 囲 内 であり 顕 著 / 可 視 光 を ガラス 瓶 /m 2 及 び 120 な 変 化 は 認 められなかった 照 射 ( 未 包 装 ) 万 lx 時 間 エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ 0.5mL 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 結 果 の 概 略 測 定 結 果 は 1 ヵ 月 まで 規 格 の 範 囲 内 であった 2 ヵ 月 の 測 密 封 透 明 定 時 点 で 純 度 試 験 においてエタネルセプトの 切 断 体 の 量 40 暗 所 ガラス 製 3 ヵ 月 が 規 格 を 逸 脱 した また 別 の 純 度 試 験 において 高 分 子 注 射 筒 量 成 分 の 量 が 規 格 を 逸 脱 した 密 封 透 明 5 紫 外 / 200W 時 間 ガラス 製 いずれの 測 定 項 目 についても 規 格 の 範 囲 内 であり 顕 著 可 視 光 を /m 2 及 び 120 注 射 筒 な 変 化 は 認 められなかった 照 射 万 lx 時 間 ( 市 販 包 装 ) IV. 製 剤 に 関 する 項 目 10

17 エンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ 1.0mL 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 結 果 の 概 略 40 暗 所 密 封 透 明 ガラス 製 注 射 筒 8 週 間 測 定 結 果 は 2 週 間 まで 規 格 の 範 囲 内 であった 4 週 の 測 定 時 点 で 純 度 試 験 において 低 分 子 量 成 分 の 量 が 規 格 を 逸 脱 した 密 封 透 明 5 紫 外 / ガラス 製 可 視 光 を 注 射 筒 照 射 ( 未 包 装 ) 密 封 透 明 5 紫 外 / ガラス 製 可 視 光 を 注 射 筒 照 射 ( 市 販 包 装 ) 密 封 透 明 23 室 内 ガラス 製 蛍 光 灯 下 注 射 筒 ( 未 包 装 ) 200W 時 間 /m 2 及 び 120 純 度 試 験 において 高 分 子 量 成 分 の 量 が 規 格 を 逸 脱 した 万 lx 時 間 200W 時 間 いずれの 測 定 項 目 についても 規 格 の 範 囲 内 であり 顕 著 /m 2 及 び 120 な 変 化 は 認 められなかった 万 lx 時 間 純 度 試 験 において 高 分 子 量 成 分 の 増 加 が 認 められたが 規 12 週 間 格 の 範 囲 内 であった 6. 溶 解 後 の 安 定 性 エンブレル 皮 下 注 用 25mg 日 局 注 射 用 水 1mL に 溶 解 後 の 安 定 性 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 結 果 の 概 略 5 暗 所 密 封 透 明 ガラス 瓶 48 時 間 変 化 なし 25 暗 所 密 封 透 明 ガラス 瓶 24 時 間 変 化 なし 25 紫 外 200W 時 間 密 封 透 明 類 縁 物 質 の 増 加 が 認 められた また 比 活 性 の 低 下 が 認 め / 可 視 光 を /m 2 及 び 120 ガラス 瓶 られた その 他 の 測 定 項 目 では 変 化 は 認 められなかった 照 射 万 lx 時 間 7. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 該 当 資 料 なし 8. 生 物 学 的 試 験 法 該 当 資 料 なし 9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 ドデシル 硫 酸 ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル 電 気 泳 動 法 (SDS-PAGE) 10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 紫 外 可 視 吸 光 度 測 定 法 ( 波 長 280nm 及 び 320nm) IV. 製 剤 に 関 する 項 目 11

18 11. 力 価 該 当 しない 12. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 目 的 物 質 由 来 不 純 物 :エタネルセプトの 切 断 体 及 び 凝 集 体 工 程 由 来 不 純 物 : 工 程 由 来 不 純 物 由 来 DNA チャイニーズハムスター 卵 巣 細 胞 CHO 細 胞 由 来 不 純 物 チャイニーズハムスター 卵 巣 細 胞 チオレドキシン/チオレド キシンペルオキシダーゼ 2 チャイニーズハムスター 卵 巣 細 胞 プロテイン A 精 製 工 程 におけるプロテイン A アフィニティーカラム 13. 治 療 上 注 意 が 必 要 な 容 器 に 関 する 情 報 エンブレル 皮 下 注 用 10mg 25mg 該 当 しない エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL ニードルシールド( 注 射 針 キャップ): 天 然 ゴム < 解 説 > 本 剤 の 注 射 針 のキャップは ラテックスを 含 有 しているため ラテックス 過 敏 症 の 既 往 歴 あるいは 可 能 性 のある 場 合 注 射 針 のキャップへの 接 触 あるいは 本 剤 の 投 与 により 過 敏 反 応 がおこることがあ るので 注 意 すること[ Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 の 6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とそ の 理 由 及 び 処 置 方 法 の 項 (8) 参 照 ] 14.その 他 該 当 資 料 なし IV. 製 剤 に 関 する 項 目 12

19 V. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 全 製 剤 共 通 関 節 リウマチ( 既 存 治 療 で 効 果 不 十 分 な 場 合 に 限 る) 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 過 去 の 治 療 において 非 ステロイド 性 抗 炎 症 剤 及 び 他 の 抗 リウマチ 薬 等 による 適 切 な 治 療 を 行 って も 疾 患 に 起 因 する 明 らかな 症 状 が 残 る 場 合 に 投 与 すること < 解 説 > 国 内 においては 抗 リウマチ 薬 (DMARD)が 無 効 であった 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 を 実 施 したが これ 以 外 の 患 者 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 は 検 討 されていないことから 効 能 効 果 は 関 節 リウマチ( 既 存 治 療 で 効 果 不 十 分 な 場 合 に 限 る) と 設 定 された これをより 明 確 にするために 具 体 的 に 記 載 した エンブレル 皮 下 注 用 10mg 25mg 多 関 節 に 活 動 性 を 有 する 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 ( 既 存 治 療 で 効 果 不 十 分 な 場 合 に 限 る) 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 メトトレキサートの 少 量 パルス 療 法 を 中 核 とする 併 用 療 法 を 行 っても 効 果 不 十 分 あるいは 治 療 不 応 の 場 合 本 剤 適 応 の 可 否 を 判 断 すること 全 身 型 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 については 全 身 症 状 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していないため 全 身 症 状 が 安 定 し 多 関 節 炎 が 主 症 状 である 場 合 のみに 本 剤 を 投 与 すること < 解 説 > 国 内 においては メトトレキサートに 抵 抗 性 を 示 す 又 は 忍 容 性 不 良 である 活 動 性 の 多 関 節 炎 型 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 を 実 施 したが これ 以 外 の 患 者 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 は 検 討 されていないことから 効 能 効 果 は 多 関 節 に 活 動 性 を 有 する 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 ( 既 存 治 療 で 効 果 不 十 分 な 場 合 に 限 る) と 設 定 された これをより 明 確 にするために 具 体 的 に 記 載 した また 全 身 型 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 については 国 内 外 の 臨 床 試 験 において 全 身 症 状 ( 発 熱 発 疹 リ ンパ 節 腫 脹 心 外 膜 炎 肝 脾 腫 等 )に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 は 検 討 されていないことから 全 身 型 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 患 者 には 全 身 症 状 が 安 定 し 多 関 節 炎 が 主 症 状 である 場 合 のみに 本 剤 を 投 与 す ることと 設 定 された V. 治 療 に 関 する 項 目 13

20 2. 用 法 及 び 用 量 エンブレル 皮 下 注 用 10mg 25mg 関 節 リウマチ 本 剤 を 日 本 薬 局 方 注 射 用 水 1mL で 溶 解 し 通 常 成 人 にはエタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)として 10 ~25mg を 1 日 1 回 週 に 2 回 又 は 25~50mg を 1 日 1 回 週 に 1 回 皮 下 注 射 する 多 関 節 に 活 動 性 を 有 する 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 本 剤 を 日 本 薬 局 方 注 射 用 水 1mL で 溶 解 し 通 常 小 児 にはエタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)として 0.2 ~0.4mg/kg を 1 日 1 回 週 に 2 回 皮 下 注 射 する ( 小 児 の 1 回 投 与 量 は 成 人 の 標 準 用 量 (1 回 25mg) を 上 限 とすること) 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 1. 本 剤 の 投 与 開 始 にあたっては 医 療 施 設 において 必 ず 医 師 によるか 医 師 の 直 接 の 監 督 のもとで 投 与 を 行 うこと 本 剤 による 治 療 開 始 後 医 師 により 適 用 が 妥 当 と 判 断 された 患 者 については 自 己 投 与 も 可 能 である [ 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ] 2. 注 射 部 位 反 応 ( 紅 斑 発 赤 疼 痛 腫 脹 そう 痒 等 )が 報 告 されているので 投 与 毎 に 注 射 部 位 を 変 えること 3. 本 剤 を 週 に 2 回 投 与 する 場 合 は 投 与 間 隔 を 3~4 日 間 隔 とすること < 解 説 > 1. 本 剤 による 治 療 開 始 後 医 師 により 自 己 投 与 の 適 用 の 妥 当 性 が 判 断 された 患 者 については 自 己 投 与 も 可 能 である 投 与 開 始 時 から 自 己 投 与 を 適 用 することはできないため 本 剤 の 投 与 を 開 始 する にあたっては 医 療 施 設 において 必 ず 医 師 によるか 医 師 の 直 接 の 監 督 のもとで 投 与 を 行 うこと 2. 国 内 の 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 注 射 部 位 反 応 が 安 全 性 評 価 対 象 282 例 中 78 例 (27.7%)に 認 められ その 内 訳 は 注 射 部 位 の 紅 斑 そう 痒 感 出 血 等 であった なお こ れらはいずれも 軽 度 ~ 中 等 度 で 重 篤 な 例 や 注 射 部 位 反 応 を 原 因 とする 投 与 中 止 例 はなかった 海 外 の 臨 床 試 験 の 集 計 結 果 では 注 射 部 位 反 応 は 一 般 に 投 与 開 始 から 1 ヵ 月 以 内 に 高 頻 度 で 発 症 し その 後 の 発 現 率 は 徐 々に 減 少 した なお 注 射 部 位 反 応 の 平 均 持 続 期 間 は 3~5 日 間 であった 注 射 部 位 反 応 は 現 在 のところ 患 者 背 景 との 関 連 が 認 められず どのような 患 者 に 発 現 するのかを 予 測 することは 困 難 である なお 注 射 部 位 反 応 のほとんどは 処 置 を 必 要 としない 軽 度 なものであ り 処 置 を 要 する 場 合 も 投 与 中 止 や 外 用 薬 で 治 療 可 能 であったと 報 告 されている このように 注 射 部 位 反 応 が 高 頻 度 に 認 められていることから 投 与 毎 に 注 射 部 位 を 変 更 ( 前 回 の 注 射 部 位 から 少 なくとも 3cm 離 れた 部 位 に 注 射 )すること 3. 本 剤 の 10mg 及 び 25mg 週 2 回 投 与 を 検 討 した 国 内 の 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 ( 第 Ⅱ 相 用 量 反 応 試 験 )において 本 剤 の 用 法 用 量 を 週 2 回 皮 下 注 射 を 行 う( 原 則 として 2 日 間 間 隔 をあけて 月 曜 日 及 び 木 曜 日 もしくは 火 曜 日 及 び 金 曜 日 もしくは 水 曜 日 及 び 土 曜 日 に 投 与 ) と 設 定 して 試 験 を 実 施 し その 有 効 性 と 安 全 性 を 確 認 している このように 本 剤 を 週 に 2 回 投 与 する 場 合 は 投 与 間 隔 を 3~4 日 間 隔 とするよう 具 体 的 な 投 与 間 隔 を 記 載 した V. 治 療 に 関 する 項 目 14

21 エンブレル 皮 下 注 25mg シリンジ 0.5mL 50mg シリンジ 1.0mL 本 剤 を 通 常 成 人 にはエタネルセプト( 遺 伝 子 組 換 え)として 10~25mg を 1 日 1 回 週 に 2 回 又 は 25~50mg を 1 日 1 回 週 に 1 回 皮 下 注 射 する 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 1. 本 剤 は 1 回 の 投 与 量 が 25mg 又 は 50mg の 患 者 にのみ 投 与 すること なお 1 回 に 本 剤 の 全 量 を 使 用 すること 2. 本 剤 の 投 与 開 始 にあたっては 医 療 施 設 において 必 ず 医 師 によるか 医 師 の 直 接 の 監 督 のもとで 投 与 を 行 うこと 本 剤 による 治 療 開 始 後 医 師 により 適 用 が 妥 当 と 判 断 された 患 者 については 自 己 投 与 も 可 能 である [ 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ] 3. 注 射 部 位 反 応 ( 紅 斑 発 赤 疼 痛 腫 脹 そう 痒 等 )が 報 告 されているので 投 与 毎 に 注 射 部 位 を 変 えること 4. 本 剤 を 週 に 2 回 投 与 する 場 合 は 投 与 間 隔 を 3~4 日 間 隔 とすること < 解 説 > 1. 本 剤 は 1 回 使 用 の 製 剤 であり 再 使 用 しないこととなっている このため 本 剤 は 1 回 の 投 与 量 が 25mg 又 は 50mg の 患 者 にのみ 投 与 すること なお 1 回 に 本 剤 の 全 量 を 使 用 すること エンブレル 皮 下 注 用 10mg 25mg の 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 の 解 説 参 照 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 データパッケージ 該 当 しない (2) 臨 床 効 果 1) 国 内 臨 床 試 験 1)-1 関 節 リウマチ( 第 Ⅱ 相 用 量 反 応 試 験 : 週 2 回 投 与 :202-JA 試 験 ) 本 剤 の 10mg 及 び 25mg 週 2 回 投 与 の 抗 リウマチ 薬 (DMARD) 無 効 の 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 とした プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 有 効 性 解 析 対 象 症 例 数 147 例 )における 12 週 評 価 日 の ACR 改 善 基 準 による 有 効 率 (ACR20) ( 注 ) を 下 表 に 示 す 本 剤 投 与 群 における ACR20 は 各 々プラセ ボ 群 と 比 較 して 有 意 に 高 かった 投 与 量 ( 2/ 週 ) プラセボ 10mg 25mg ACR20 ( 注 ) [ 改 善 基 準 に 達 した 症 例 数 / 総 症 例 数 ] 6.3% [3/48] 64.0% [32/50] 65.3% [32/49] ( 注 )ACR コアセット 1) のうち 総 疼 痛 関 節 数 及 び 総 腫 脹 関 節 数 がともに 20% 以 上 改 善 し かつ 残 りの 5 項 目 中 3 項 目 が 20% 以 上 改 善 した 症 例 の 割 合 ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) V. 治 療 に 関 する 項 目 15

22 1)-2 関 節 リウマチ( 第 Ⅲ 相 試 験 : 週 2 回 投 与 と 週 1 回 投 与 の 比 較 ) 1321-JA 試 験 (25mg 週 2 回 投 与 と 50mg 週 1 回 投 与 の 比 較 ) 本 剤 の 25mg 週 2 回 投 与 により 疾 患 活 動 性 が 安 定 している 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 として 25mg を 週 2 回 4 週 間 投 与 に 続 き 50mg 週 1 回 8 週 間 投 与 したときの 有 効 性 及 び 安 全 性 を 検 討 した 本 臨 床 試 験 ( 有 効 性 解 析 対 象 症 例 数 41 例 )における 4 週 評 価 日 (25mg 週 2 回 投 与 終 了 時 ) 及 び 12 週 評 価 日 (50mg 週 1 回 投 与 終 了 時 )の 28 関 節 疾 患 活 動 性 スコア(DAS28)( 平 均 値 ) を 下 表 に 示 す 両 群 の DAS28( 平 均 値 )は 類 似 していた 50mg 週 1 回 投 与 - ( 注 ) 投 与 群 25mg 週 2 回 投 与 50mg 週 1 回 投 与 25mg 週 2 回 投 与 の 差 DAS28( 平 均 値 ) ( 注 )50mg 週 1 回 に 切 り 替 えてから 8 週 時 点 での 評 価 ( 承 認 時 資 料 :2010 年 2 月 ) JA 試 験 (10mg 週 2 回 投 与 と 25mg 週 1 回 投 与 の 比 較 ) DMARD 無 効 の 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 として 本 剤 の 10mg 週 2 回 投 与 及 び 25mg 週 1 回 投 与 の 有 効 性 及 び 安 全 性 を 検 討 した 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 有 効 性 解 析 対 象 症 例 数 95 例 )における 12 週 評 価 日 の DAS28( 平 均 値 )を 下 表 に 示 す 両 群 の DAS28( 平 均 値 )のベースライン(0 週 評 価 日 )か らの 変 化 量 は 類 似 していた DAS28( 平 均 値 ) DAS28( 平 均 値 )のベース ライン(0 週 評 価 日 )から の 変 化 量 DAS28( 平 均 値 )の 10mg 週 2 回 -25mg 週 1 回 10mg 25mg 10mg 25mg の 差 評 価 日 週 2 回 投 与 週 1 回 投 与 週 2 回 投 与 週 1 回 投 与 ベースライン 週 ( 承 認 時 資 料 :2010 年 2 月 ) 1)-3 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 ( 第 Ⅱ 相 試 験 :208-JA 試 験 204 試 験 ) メトトレキサートに 抵 抗 性 を 示 す 又 は 忍 容 性 不 良 である 活 動 性 の 多 関 節 型 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 患 者 (5~17 歳 )を 対 象 としたオープン 試 験 における 12 週 評 価 日 の ACR 改 善 基 準 による 有 効 率 (JRA30%DOI) ( 注 ) を 下 表 に 示 す 試 験 208-JA 試 験 204 試 験 投 与 量 ( 2/ 週 ) 0.2mg/kg 0.4mg/kg JRA30%DOI ( 注 ) [ 改 善 基 準 に 達 した 症 例 数 / 総 症 例 数 ] 92.3% [12/13] 90.9% [20/22] ( 注 ) JRA30%DOI を 達 成 したと 判 断 するには 以 下 の 2 項 目 全 てを 満 たす 必 要 がある: 1.JRA コアセット 2) 6 項 目 中 3 項 目 以 上 でベースラインから 30% 以 上 の 改 善 が 認 められる 2.JRA コアセットの 評 価 項 目 におけるベースラインからの 30% 以 上 の 悪 化 が 6 項 目 中 1 項 目 までで あること ( 承 認 時 資 料 :2009 年 7 月 ) V. 治 療 に 関 する 項 目 16

23 2) 海 外 ( 米 国 及 びカナダ) 臨 床 試 験 2)-1 関 節 リウマチ 1 第 Ⅱ 相 用 量 反 応 試 験 ( 週 2 回 投 与 ) 3) DMARD の 効 果 が 減 弱 した 活 動 性 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 としたプラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 有 効 性 解 析 対 象 症 例 数 180 例 )において 投 与 開 始 85 日 後 の ACR20 を 下 表 に 示 す 有 効 性 と 投 与 用 量 との 間 に 相 関 性 が 認 められ 本 剤 16mg/m 2 群 の ACR20 は 他 群 と 比 較 して 有 意 に 高 かった 体 表 面 積 あたり 投 与 量 ( 2/ 週 ) プラセボ 0.25mg/m 2 2mg/m 2 16mg/m 2 症 例 数 ACR20 ( 注 ) 14% 33% 46% 75% ( 注 )ACR コアセットのうち 総 疼 痛 関 節 数 及 び 総 腫 脹 関 節 数 がともに 20% 以 上 改 善 し かつ 残 りの 5 項 目 中 3 項 目 が 20% 以 上 改 善 した 症 例 の 割 合 ( 注 意 ) 本 邦 で 本 剤 の 関 節 リウマチに 対 して 承 認 されている 用 法 用 量 は 10~25mg を 1 日 1 回 週 に 2 回 又 は 25~50mg を 1 日 1 回 週 に 1 回 皮 下 注 射 である 2 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 週 2 回 投 与 ) 4) DMARD の 効 果 が 減 弱 した 活 動 性 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 としたプラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 有 効 性 解 析 対 象 症 例 数 229 例 )において 投 与 開 始 2 週 3 ヵ 月 及 び 6 ヵ 月 後 の ACR20 を 下 表 に 示 す 本 剤 投 与 群 の ACR20 は 2 週 3 ヵ 月 及 び 6 ヵ 月 後 のいずれにおいても プラセボ 群 と 比 較 して 有 意 に 高 く 2 週 間 後 から 効 果 の 発 現 が 認 められた 投 与 量 ( 2/ 週 ) プラセボ 10mg 25mg 症 例 数 週 1% 18% 31% ACR20 ( 注 ) 3 ヵ 月 23% 47% 62% 6 ヵ 月 11% 53% 60% ( 注 )ACR コアセットのうち 総 疼 痛 関 節 数 及 び 総 腫 脹 関 節 数 がともに 20% 以 上 改 善 し かつ 残 りの 5 項 目 中 3 項 目 が 20% 以 上 改 善 した 症 例 の 割 合 3 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 週 2 回 投 与 と 週 1 回 投 与 の 比 較 ) 本 剤 の 25mg 週 2 回 投 与 及 び 50mg 週 1 回 投 与 の DMARD 無 効 の 活 動 性 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 とし たプラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 有 効 性 解 析 対 象 症 例 数 420 例 )において 8 週 評 価 日 の ACR20 を 下 表 に 示 す 本 剤 50mg 週 1 回 投 与 群 において 50%(107/214) 25mg 週 2 回 投 与 群 において 49%(75/153)であり 有 効 性 における 非 劣 性 が 検 証 された 投 与 群 プラセボ 50mg 25mg 週 1 回 投 与 週 2 回 投 与 症 例 数 ACR20 ( 注 ) (n) 8 週 19%(10) 50%(107) 49%(75) ( 注 )ACR コアセットのうち 総 疼 痛 関 節 数 及 び 総 腫 脹 関 節 数 がともに 20% 以 上 改 善 し かつ 残 りの 5 項 目 中 3 項 目 が 20% 以 上 改 善 した 症 例 の 割 合 ( 承 認 時 資 料 :2010 年 2 月 ) V. 治 療 に 関 する 項 目 17

24 2)-2 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 ( 米 国 第 Ⅱ/Ⅲ 相 試 験 ) 5) メトトレキサートに 抵 抗 性 を 示 す 又 は 忍 容 性 不 良 である 活 動 性 の 多 関 節 型 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 患 者 (4~17 歳 )を 対 象 に 本 剤 の 有 効 性 を 検 討 した パート 1:オープン 試 験 オープン 試 験 における 12 週 評 価 日 の ACR 改 善 基 準 による 有 効 率 (JRA30%DOI) ( 注 ) を 下 表 に 示 す 投 与 量 ( 2/ 週 ) 0.4mg/kg JRA30%DOI ( 注 ) 74% [ 改 善 基 準 に 達 した 症 例 数 / 総 症 例 数 ] [51/69] ( 注 )JRA30%DOI を 達 成 したと 判 断 するには 以 下 の 2 項 目 全 てを 満 たす 必 要 がある: 1.JRA コアセット 6 項 目 中 3 項 目 以 上 でベースラインから 30% 以 上 の 改 善 が 認 められる 2.JRA コアセットの 評 価 項 目 におけるベースラインからの 30% 以 上 の 悪 化 が 6 項 目 中 1 項 目 までで あること パート 2: 二 重 盲 検 比 較 試 験 パート 1 でレスポンダーと 判 定 された 被 験 者 (JRA30%DOI の 基 準 を 満 たした 被 験 者 51 例 )を 対 象 に 本 剤 0.4mg/kg の 週 2 回 皮 下 投 与 をプラセボ 投 与 ( 最 大 210 日 間 )に 切 り 替 えたときの ACR 改 善 基 準 による 有 効 率 (JRA30%DOI) ( 注 ) を 下 表 に 示 す 本 剤 投 与 群 ではプラセボ 群 と 比 較 して 効 果 の 持 続 性 が 認 められた 投 与 量 ( 2/ 週 ) プラセボ 0.4mg/kg JRA30%DOI ( 注 ) 35% [ 改 善 基 準 に 達 した 症 例 数 / 総 症 例 数 ] [9/26] ( 注 )JRA30%DOI を 達 成 したと 判 断 するには 以 下 の 2 項 目 全 てを 満 たす 必 要 がある: 80% [20/25] 1.JRA コアセット 6 項 目 中 3 項 目 以 上 でベースラインから 30% 以 上 の 改 善 が 認 められる 2.JRA コアセットの 評 価 項 目 におけるベースラインからの 30% 以 上 の 悪 化 が 6 項 目 中 1 項 目 までで あること 3) 海 外 臨 床 試 験 における 悪 性 腫 瘍 発 現 頻 度 米 国 における DMARD 無 効 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 とした 長 期 試 験 での 5 年 間 の 安 全 性 報 告 におい て 本 剤 を 投 与 した 783 例 のうち 悪 性 リンパ 腫 乳 癌 肺 癌 前 立 腺 癌 黒 色 腫 等 が 26 例 非 黒 色 腫 皮 膚 癌 が 15 例 報 告 されている 1 悪 性 腫 瘍 ( 非 黒 色 腫 皮 膚 癌 は 除 く) 本 剤 投 与 と 悪 性 腫 瘍 発 現 との 関 連 性 を 検 討 するため 実 際 に 悪 性 腫 瘍 が 観 察 された 例 数 と 一 般 集 団 の 大 規 模 データベースから 推 定 した 予 測 例 数 を 下 表 に 示 す これらの 予 測 例 数 は 症 例 毎 の 性 年 齢 をもとに National Cancer Institute SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results)データベース(SEER1992~1999 年 ;2002 年 4 月 版 )から 推 定 した 値 を 用 いた その 結 果 本 剤 投 与 群 での 非 黒 色 腫 皮 膚 癌 を 除 く 悪 性 腫 瘍 の 観 察 例 数 は 予 測 例 数 例 に 対 し 26 例 であり そのうち 悪 性 リンパ 腫 の 観 察 例 数 は 予 測 例 数 例 に 対 し 5 例 であった 一 方 プラセボ 投 与 群 における 悪 性 腫 瘍 及 び 悪 性 リンパ 腫 の 観 察 例 数 は それぞれ 予 測 例 数 例 例 に 対 して 0 例 であった V. 治 療 に 関 する 項 目 18

25 表 悪 性 腫 瘍 ( 非 黒 色 腫 皮 膚 癌 を 除 く)の 観 察 例 数 及 び 予 測 例 数 ( 注 1)( 注 2) プラセボ 投 与 群 全 例 の 悪 性 腫 瘍 追 跡 期 間 ( 人 年 ) 観 察 例 数 予 測 例 数 全 例 の 追 跡 期 間 ( 人 年 ) ( 注 2) 本 剤 投 与 群 観 察 例 数 悪 性 腫 瘍 予 測 例 数 悪 性 リンパ 腫 悪 性 リンパ 腫 以 外 悪 性 腫 瘍 合 計 ( 注 1) 長 期 試 験 移 行 前 の 臨 床 試 験 におけるプラセボ 投 与 患 者 を 対 象 とした ( 注 2)メトトレキサート 併 用 例 を 含 む 2 非 黒 色 腫 皮 膚 癌 本 剤 投 与 と 非 黒 色 腫 皮 膚 癌 発 現 との 関 連 性 を 検 討 するため 実 際 にこれらの 癌 が 観 察 された 例 数 と 一 般 集 団 のデータから 推 定 した 予 測 例 数 を 下 表 に 示 す これらの 予 測 例 数 は 症 例 毎 の 性 年 齢 をもとに 参 照 データから 推 定 した 値 を 用 いた なお 参 照 データは 非 黒 色 腫 皮 膚 癌 が National Cancer Institute SEER データベースに 含 まれていないため Southeastern Arizona Skin Cancer Registry(Harris et al,2001)のデータを 使 用 した その 結 果 本 剤 投 与 群 での 非 黒 色 腫 皮 膚 癌 の 観 察 例 数 は 予 測 例 数 例 に 対 し 15 例 ( 皮 膚 扁 平 上 皮 癌 4 例 基 底 細 胞 癌 11 例 )であった 一 方 プラセボ 投 与 群 における 非 黒 色 腫 皮 膚 癌 の 観 察 例 数 は 予 測 例 数 例 に 対 し 0 例 であった 表 非 黒 色 腫 皮 膚 癌 の 観 察 例 数 及 び 予 測 例 数 ( 注 1)( 注 2) プラセボ 投 与 群 全 例 の 悪 性 腫 瘍 追 跡 期 間 ( 人 年 ) 観 察 例 数 予 測 例 数 全 例 の 追 跡 期 間 ( 人 年 ) ( 注 2) 本 剤 投 与 群 観 察 例 数 悪 性 腫 瘍 予 測 例 数 皮 膚 扁 平 上 皮 癌 基 底 細 胞 癌 非 黒 色 腫 皮 膚 癌 合 計 ( 注 1) 長 期 試 験 移 行 前 の 臨 床 試 験 におけるプラセボ 投 与 患 者 を 対 象 とした ( 注 2)メトトレキサート 併 用 例 を 含 む ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) (3) 臨 床 薬 理 試 験 : 忍 容 性 試 験 国 内 第 Ⅰ 相 試 験 ( 健 康 成 人 ) 日 本 人 健 康 成 人 ( 各 投 与 群 8 例 )を 対 象 に 本 剤 10mg 25mg 及 び 50mg を 単 回 皮 下 投 与 した その 結 果 観 察 された 有 害 事 象 はいずれも 軽 度 で 重 篤 な 有 害 事 象 は 認 められず 臨 床 検 査 値 異 常 も 軽 度 で あり いずれも 観 察 期 間 中 あるいは 追 跡 調 査 時 までに 回 復 した また 全 例 において 投 与 後 の 抗 エ タネルセプト 抗 体 価 は 陰 性 であった 本 試 験 の 結 果 安 全 性 上 特 に 問 題 となるものは 認 められず 本 剤 の 忍 容 性 は 高 いと 考 えられた ( 注 意 ) 本 邦 で 本 剤 の 関 節 リウマチに 対 して 承 認 されている 用 法 用 量 は 10~25mg を 1 日 1 回 週 に 2 回 又 は 25~50mg を 1 日 1 回 週 に 1 回 皮 下 注 射 である ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) V. 治 療 に 関 する 項 目 19

26 (4) 探 索 的 試 験 : 用 量 反 応 探 索 試 験 米 国 第 Ⅱ 相 用 量 反 応 試 験 ( 関 節 リウマチ: 週 2 回 投 与 ) 3) DMARD の 効 果 が 減 弱 した 活 動 性 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 に プラセボ(44 例 ) 本 剤 ( 体 表 面 積 あた り 投 与 量 )0.25mg/m 2 (46 例 ) 2mg/m 2 (46 例 ) 16mg/m 2 (44 例 )を 1 週 間 に 2 回 皮 下 投 与 した その 結 果 投 与 開 始 85 日 後 の ACR20 は プラセボ 群 14% 0.25mg/m 2 群 33% 2mg/m 2 群 46% 16mg/m 2 群 75%であり 有 効 性 と 投 与 用 量 との 間 に 相 関 性 が 認 められ 16mg/m 2 群 の ACR20 は 他 群 と 比 較 して 有 意 に 高 かった ( 注 意 ) 本 邦 で 本 剤 の 関 節 リウマチに 対 して 承 認 されている 用 法 用 量 は 10~25mg を 1 日 1 回 週 に 2 回 又 は 25~50mg を 1 日 1 回 週 に 1 回 皮 下 注 射 である (5) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 1)-1 関 節 リウマチ ( 国 内 ) 第 Ⅱ 相 用 量 反 応 試 験 ( 週 2 回 投 与 :202-JA 試 験 ) DMARD 無 効 の 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 に プラセボ(48 例 ) 本 剤 10mg(50 例 ) 又 は 25mg(49 例 )を 1 週 間 に 2 回 12 週 間 皮 下 投 与 した その 結 果 3 ヵ 月 後 の ACR20 は プラセボ 群 6.3% 10mg 群 64.0% 及 び 25mg 群 65.3%であり 10mg 群 及 び 25mg 群 はプラセボ 群 と 比 較 して 有 意 に 高 かった 10mg 群 と 25mg 群 には 統 計 的 な 差 は 認 められなかった また 3 ヵ 月 後 における CRP 及 び ESR の 投 与 開 始 時 からの 変 化 率 は CRP はプラセボ 群 17.3% 10mg 群 -47.9% 25mg 群 -65.4% ESR はプラセボ 群 6.8% 10mg 群 -32.0% 25mg 群 -32.2%であり 10mg 群 及 び 25mg 群 ともにプ ラセボ 群 と 比 較 して 有 意 に CRP ESR が 低 下 した ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) ( 海 外 ) 米 国 第 Ⅲ 相 用 量 反 応 試 験 ( 週 2 回 投 与 ) 4) DMARD の 効 果 が 減 弱 した 活 動 性 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 に プラセボ(79 例 ) 本 剤 10mg(73 例 ) 又 は 25mg(77 例 )を 1 週 間 に 2 回 皮 下 投 与 した その 結 果 3 ヵ 月 後 の ACR20 は プラセボ 群 23% 10mg 群 47% 25mg 群 62%であり 6 ヵ 月 後 の ACR20 は それぞれ 11% 53% 60%で あり 10mg 群 及 び 25mg 群 ともにプラセボ 群 と 比 較 して 有 意 に 高 かった 1)-2 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 (206-JA 試 験 ) 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 (204 試 験 )で 本 剤 0.4mg/kg の 週 2 回 皮 下 投 与 を 48 週 以 上 受 け 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 の 兆 候 及 び 症 状 が 安 定 しており かつ 安 全 性 に 問 題 のない 患 者 を 対 象 に 本 剤 0.4mg/kg の 週 2 回 皮 下 投 与 を 継 続 投 与 した 群 (6 例 )と 0.2mg/kg の 週 2 回 皮 下 投 与 に 切 り 替 えた 群 (6 例 ) に 分 け 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 を 実 施 した その 結 果 12 週 評 価 日 の JRA30%DOI の 改 善 基 準 に 達 した 症 例 は 0.2mg/kg 群 で 6 例 中 5 例 0.4mg/kg 群 で 6 例 中 4 例 であった 副 作 用 は 0.2mg/kg 群 50.0%(3/6 例 )6 件 0.4mg/kg 群 83.3%(5/6 例 )15 件 に 認 められ 重 篤 な 副 作 用 は 認 められなかった このように 有 効 性 及 び 安 全 性 は 両 群 間 に 大 きな 差 は 認 められ なかった ( 承 認 時 資 料 :2009 年 7 月 ) V. 治 療 に 関 する 項 目 20

27 2) 比 較 試 験 欧 州 第 Ⅲ 相 無 作 為 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 関 節 リウマチ: 週 2 回 投 与 ) メトトレキサート(MTX) 以 外 の DMARD が 無 効 の 関 節 リウマチ 患 者 682 例 を 対 象 に 無 作 為 に MTX 単 独 投 与 群 (228 例 ) 本 剤 25mg 単 独 投 与 群 (223 例 ) 本 剤 25mg+MTX 投 与 群 (231 例 )に 割 り 付 けた 本 剤 は 1 週 間 に 2 回 皮 下 投 与 し MTX は 週 7.5mg から 投 与 を 開 始 し 効 果 不 十 分 例 に は 週 20mg まで 増 量 した その 結 果 52 週 後 における 総 Sharp スコアの 投 与 開 始 時 からの 変 化 は MTX 投 与 群 2.80 本 剤 投 与 群 0.52 本 剤 +MTX 投 与 群 であり 本 剤 投 与 群 は MTX 投 与 群 と 比 較 して X 線 上 で 認 められる 関 節 破 壊 の 進 行 を 有 意 に 抑 制 した 注 1: 本 邦 における 関 節 リウマチに 対 するメトトレキサートの 承 認 用 法 用 量 では 増 量 する 場 合 は 1 週 間 単 位 で 8mg までである 注 2: 本 邦 において 本 剤 と 他 の 抗 リウマチ 薬 との 併 用 について 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 されていない ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) 3) 安 全 性 試 験 3)-1 関 節 リウマチ 国 内 長 期 投 与 試 験 ( 週 2 回 投 与 ) 国 内 第 Ⅱ 相 用 量 反 応 試 験 (202-JA 試 験 )で 12 週 間 の 投 与 を 終 了 した 関 節 リウマチ 患 者 を 主 な 対 象 に 本 剤 25mg を 1 週 間 に 2 回 皮 下 投 与 した その 結 果 先 行 した 国 内 第 Ⅱ 相 用 量 反 応 試 験 (202-JA 試 験 )の 投 与 開 始 時 測 定 値 を 基 準 値 とした 場 合 の 78 週 にわたる ACR 改 善 率 (%)の 推 移 は 以 下 のとおりであった 52 週 後 の ACR20 ACR50 及 び ACR70 は それぞれ 81.7% 61.5% 28.8%であった 安 全 性 評 価 対 象 132 例 中 有 害 事 象 ( 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 を 含 む)は 96.2%(127/132 例 )237 件 に 認 められ このうち 本 剤 との 因 果 関 係 が 否 定 できない 有 害 事 象 は 90.9%(120/132 例 )であ った 図 ACR 改 善 率 (%)の 推 移 ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) V. 治 療 に 関 する 項 目 21

28 3)-2 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 (204 試 験 ) 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 (204 試 験 )(Ⅴ-3-(2)-1)の 項 参 照 )で 12 週 間 の 投 与 を 終 了 し 有 効 性 が 確 認 され かつ 安 全 性 上 の 問 題 のない 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 患 者 を 対 象 に 引 き 続 き 本 剤 0.4mg/kg の 週 2 回 皮 下 投 与 を 継 続 した 長 期 投 与 には 12 週 評 価 を 完 了 した 20 例 全 例 が 移 行 した 投 与 期 間 は 最 長 108 週 (4 例 )で 18 例 が 96 週 まで 投 与 を 継 続 した 12 週 投 与 終 了 時 の JRA30%DOI (20/22 例 90.9%)は 96 週 評 価 時 まで 維 持 された(17/18 例 94.4%) 長 期 投 与 期 間 ( 主 要 評 価 期 間 12 週 を 含 む)において 副 作 用 ( 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 を 含 む)は 100%(22/22 例 )237 件 に 認 められ 主 な 事 象 は 鼻 咽 頭 炎 86.4%(19/22 例 ) 注 射 部 位 反 応 77.3%(17/22 例 ) 胃 腸 炎 50.0%(11/22 例 ) インフルエンザ 及 び 便 秘 各 40.9%(9/22 例 ) 鼻 漏 及 び 頭 痛 各 36.4%(8/22 例 ) 注 射 部 位 出 血 27.3%(6/22 例 ) 上 気 道 感 染 ヘモグロビ ン 減 少 下 痢 腹 痛 及 び 発 疹 各 22.7%(5/22 例 ) 等 であった ( 承 認 時 資 料 :2009 年 7 月 ) 4) 患 者 病 態 別 試 験 該 当 資 料 なし (6) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 再 審 査 期 間 中 であり 該 当 しない 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 承 認 条 件 全 製 剤 共 通 関 節 リウマチ 1. 本 剤 10mg 及 び 25mg 投 与 時 の 関 節 破 壊 の 進 展 防 止 効 果 安 全 性 等 を 確 認 するため 適 切 な 対 照 群 をおいた 長 期 (1 年 以 上 )にわたる 二 重 盲 検 比 較 臨 床 試 験 を 実 施 して その 結 果 を 速 やかに 報 告 し 用 法 用 量 の 適 切 性 について 検 討 すること 2. 大 規 模 な 市 販 後 調 査 を 実 施 し 本 剤 の 安 全 性 について 十 分 に 検 討 するとともに 長 期 投 与 時 の 安 全 性 結 核 をはじめとする 感 染 症 等 の 発 現 については より 重 点 的 に 検 討 すること 3. 自 己 投 与 については 有 効 性 が 確 認 され 安 全 性 上 も 問 題 がないと 判 断 できる 患 者 に 対 しての み 実 施 されるよう 適 切 な 措 置 を 講 じること エンブレル 皮 下 注 用 10mg 25mg 多 関 節 に 活 動 性 を 有 する 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 製 造 販 売 後 一 定 数 の 症 例 に 係 るデータが 蓄 積 されるまでの 間 は 全 症 例 を 対 象 に 使 用 成 績 調 査 を 実 施 することにより 本 剤 の 安 全 性 及 び 有 効 性 に 関 するデータを 早 期 に 収 集 し 本 剤 の 適 正 使 用 に 必 要 な 措 置 を 講 じること < 参 考 > エンブレル 皮 下 注 用 25mg の 承 認 時 (2005 年 1 月 19 日 ) 市 販 後 の 一 定 期 間 については 投 与 症 例 について 全 例 を 登 録 して 本 剤 の 安 全 性 及 び 有 効 性 を 調 査 するとともに 集 積 された 結 果 に ついては 定 期 的 に 報 告 すること との 承 認 条 件 が 付 された 当 該 承 認 条 件 については 本 剤 の 販 売 開 始 以 降 に 実 施 した 使 用 成 績 調 査 ( 全 例 調 査 )の 結 果 より 規 制 当 局 から 当 該 承 認 条 件 の 削 除 について 通 知 (2007 年 4 月 27 日 付 事 務 連 絡 )が 発 出 された これに 基 づき 添 付 文 書 から 削 除 している V. 治 療 に 関 する 項 目 22

29 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 抗 ヒト TNFαモノクローナル 抗 体 製 剤 :インフリキシマブ( 遺 伝 子 組 換 え) ヒト 型 抗 ヒト TNFαモノクローナル 抗 体 製 剤 :アダリムマブ( 遺 伝 子 組 換 え) 2. 薬 理 作 用 (1) 作 用 部 位 作 用 機 序 本 剤 は ヒト TNF 可 溶 性 レセプター 部 分 が 過 剰 に 産 生 された TNFα 及 び LTαを おとりレセプター として 捕 捉 し(レセプター 結 合 反 応 ) 細 胞 表 面 のレセプターとの 結 合 を 阻 害 することで 抗 リウマ チ 作 用 抗 炎 症 作 用 を 発 揮 すると 考 えられている なお 本 剤 と TNFα 及 び LTαとの 結 合 は 可 逆 的 で あり いったん 捕 捉 した TNFα 及 び LTαは 再 び 遊 離 される エタネルセプトは U937 細 胞 表 面 の TNF 受 容 体 に 対 する TNF の 結 合 を 阻 害 した( 解 離 定 数 (Ki)= M) (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 1) 関 節 炎 抑 制 作 用 1)-1 ラット 抗 原 誘 発 関 節 炎 モデル(ラット) ラットを 用 いたウシ 血 清 アルブミン 抗 原 誘 発 関 節 炎 に 対 して エタネルセプトの 5μg/joint/ 日 以 上 の 関 節 腔 内 投 与 により 対 照 群 と 比 較 して 膝 関 節 腫 脹 の 有 意 な 抑 制 及 び 関 節 炎 スコアの 有 意 な 低 下 が 認 められた 図 後 肢 膝 関 節 腫 脹 に 及 ぼす 影 響 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 23

30 表 後 肢 膝 関 節 炎 病 変 に 及 ぼす 影 響 被 験 物 質 投 与 量 病 理 組 織 学 的 スコア 投 与 経 路 n (μg/joint/ 日 ) ( 平 均 値 ± 標 準 誤 差 ) 溶 媒 ( 生 理 食 塩 液 ) - 関 節 腔 内 ±1.5 エタネルセプト 5 関 節 腔 内 ±1.3 * TNFR モノマー 5 関 節 腔 内 ±1.0 * TNFR モノマー 10 関 節 腔 内 ±1.1 * *:p<0.05 溶 媒 群 との 比 較 (1 way ANOVA) 病 理 組 織 学 的 スコアの 評 価 点 は 組 織 傷 害 領 域 の 広 さから 0; 無 変 化 1; 軽 度 ( 病 変 10% 未 満 ) 2; 中 等 度 (10% 以 上 50% 未 満 ) 3; 重 度 (50% 以 上 100% 未 満 ) 及 び 4; 極 めて 重 度 (100%) とし 両 後 肢 の 関 節 包 関 節 腔 滑 膜 関 節 軟 骨 骨 の 5 部 位 の 合 計 点 数 を 1 個 体 の 評 点 として 平 均 値 ± 標 準 誤 差 で 示 した TNFR モノマー:p75 可 溶 性 TNFR モノマー [ 方 法 ]Lewis ラットに 抗 原 としてメチル 化 ウシ 血 清 アルブミン(mBSA)0.5μg/body を 脇 腹 皮 下 に 1 次 感 作 し その 21 日 後 に mbsa50μg/joint を 後 肢 両 膝 関 節 腔 内 に 注 入 して 二 次 感 作 し 関 節 炎 を 惹 起 した エタネルセプト 又 は TNFR モノマー(いずれも 5 及 び 10μg/joint/ 日 ) 又 は 生 理 食 塩 液 を 二 次 感 作 日 から 3 日 間 後 肢 両 膝 関 節 腔 内 に 投 与 した 投 与 開 始 日 から 6 日 間 にわたって 後 肢 膝 関 節 幅 (mm)を 経 日 的 に 測 定 した 投 与 開 始 21 日 後 に 後 肢 を 切 除 し 関 節 の 病 理 組 織 学 的 検 査 を 実 施 した ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) 1)-2 トリⅡ 型 コラーゲン 関 節 炎 モデル(マウス) 114 日 間 反 復 投 与 試 験 ( 関 節 スコア 経 時 変 化 試 験 ) マウスを 用 いたトリⅡ 型 コラーゲン 関 節 炎 において エタネルセプト 1.0μg/body/ 日 以 上 の 連 続 腹 腔 内 投 与 により 対 照 群 と 比 較 して 関 節 炎 スコアの 有 意 な 低 下 が 認 められた 図 関 節 炎 病 変 に 及 ぼす 影 響 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 24

31 エタネルセプトを 二 次 感 作 日 から 14 日 間 反 復 腹 腔 内 投 与 した 関 節 炎 スコアは 肉 眼 所 見 による 四 肢 の 紅 斑 及 び 浮 腫 の 程 度 に 応 じて 0; 無 変 化 1; 軽 度 2; 中 等 度 3; 重 篤 及 び 4; 極 めて 重 篤 で 評 価 し その 合 計 点 を 1 個 体 の 評 点 とした 値 は 1 群 11~15 匹 の 平 均 値 [ 方 法 ]DBA/l マウスに 一 次 感 作 としてトリⅡ 型 コラーゲン(100μg/body)をフロイントの 完 全 アジュバントに 懸 濁 し 尾 根 部 に 皮 内 投 与 した その 21 日 後 にトリⅡ 型 コラーゲン(100 μg/body)をフロイントの 不 完 全 アジュバントとともに 尾 根 部 に 皮 内 投 与 して 二 次 感 作 し 関 節 炎 を 惹 起 した エタネルセプト( 及 び 50μg/body/ 日 ) 又 は 対 照 としてヒト IgG(50μg/body/ 日 )を 二 次 感 作 日 から 14 日 間 反 復 腹 腔 内 投 与 し 投 与 開 始 日 から 終 了 日 まで 経 日 的 に 前 後 肢 関 節 炎 の 病 変 の 程 度 を 肉 眼 所 見 によりスコア 化 した ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) 210 日 間 反 復 投 与 試 験 ( 関 節 炎 スコア 軟 骨 破 壊 スコア 試 験 ) マウスを 用 いたトリⅡ 型 コラーゲン 関 節 炎 において エタネルセプト 150μg/body/ 日 の 10 日 間 反 復 腹 腔 内 投 与 により 対 照 群 と 比 較 して 関 節 炎 スコア 及 び 軟 骨 破 壊 スコアの 有 意 な 低 下 が 認 め られた 図 関 節 炎 及 び 軟 骨 破 壊 に 及 ぼす 影 響 エタネルセプトを 二 次 感 作 日 から 10 日 間 反 復 腹 腔 内 投 与 した 肉 眼 所 見 による 関 節 炎 スコアは 四 肢 について 0; 無 変 化 1;1 あるいは 2 指 に 浮 腫 紅 斑 2;3 指 以 上 に 浮 腫 紅 斑 3; 肢 全 体 に 中 等 度 の 浮 腫 紅 斑 及 び 4; 肢 全 体 に 重 度 の 浮 腫 紅 斑 を 評 価 し その 合 計 点 を 1 個 体 の 評 点 とした 病 理 所 見 スコアは 滑 膜 関 節 腔 腱 靭 帯 半 月 板 筋 組 織 及 び 皮 下 組 織 の 各 々の 病 理 組 織 標 本 について 炎 症 と 浮 腫 の 程 度 範 囲 により 0~4 点 をつけ その 合 計 点 を 1 個 体 の 評 点 とした 軟 骨 破 壊 スコアも 病 理 組 織 標 本 について その 程 度 及 び 範 囲 により 0~4 点 をつけ 1 個 体 の 評 点 とし た VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 25

32 [ 方 法 ]DBA/l マウスに 一 次 感 作 としてトリⅡ 型 コラーゲン(100μg/body)をフロイントの 完 全 アジュバントに 懸 濁 し 尾 根 部 に 皮 内 投 与 した その 21 日 後 にトリⅡ 型 コラーゲン(100 μg/body)をフロイントの 不 完 全 アジュバントとともに 尾 根 部 に 皮 内 投 与 して 二 次 感 作 し 関 節 炎 を 惹 起 した エタネルセプト 又 はヒト IgG(いずれも 150μg/body/ 日 )を 二 次 感 作 日 から 10 日 間 反 復 腹 腔 内 投 与 し 投 与 終 了 日 に 肉 眼 及 び 病 理 組 織 学 的 観 察 により 関 節 炎 スコアを また 病 理 組 織 学 的 観 察 により 軟 骨 破 壊 スコアをそれぞれ 測 定 した ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) 1)-3 ブタⅡ 型 コラーゲン 関 節 炎 モデル(マウス) マウスを 用 いたブタⅡ 型 コラーゲン 関 節 炎 において エタネルセプト 10μg/body/ 日 の 反 復 腹 腔 内 投 与 により 対 照 群 と 比 較 して 関 節 炎 発 症 率 の 有 意 な 抑 制 が 認 められた 図 関 節 炎 発 症 率 に 及 ぼす 影 響 ( 関 節 炎 誘 導 期 ~ 進 行 期 での 検 討 ) エタネルセプト(10μg/body/ 日 )を 感 作 日 から 16 回 ( 週 3 回 ) 反 復 腹 腔 内 投 与 した [ 方 法 ]B10.RⅢマウスにブタⅡ 型 コラーゲン(100μg/body)をフロイントの 完 全 アジュバント に 懸 濁 し 尾 根 部 に 皮 内 投 与 して 関 節 炎 を 誘 導 した 関 節 炎 誘 導 期 から 進 行 期 にかけて エタネルセプト(10μg/body/ 日 ) 又 は 対 照 として PBS を 抗 原 感 作 日 から 35 日 後 まで 週 3 回 隔 日 ( 合 計 16 回 )で 腹 腔 内 投 与 し 関 節 炎 発 症 マウス 数 を 測 定 した ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) 2)TNF ファミリーに 対 する 結 合 親 和 性 (in vitro) エタネルセプトは TNFα 及 び LTαのいずれに 対 しても 結 合 親 和 性 を 有 するが LTβに 対 する 結 合 親 和 性 は 持 たない ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 26

33 3)TNF の 細 胞 傷 害 に 対 する 抑 制 作 用 (in vitro) L929 細 胞 (マウス 線 維 芽 細 胞 )の TNF 誘 発 細 胞 傷 害 に 対 して エタネルセプトの 10ng/mL 以 上 の 添 加 により 生 細 胞 数 の 減 少 が 抑 制 された 図 TNF の 細 胞 傷 害 に 対 する 抑 制 作 用 L929 細 胞 と 遺 伝 子 組 換 えヒト TNF 遺 伝 子 組 換 えマウス TNF あるいは 天 然 型 マウス TNF と 被 験 物 質 を 添 加 して 培 養 液 中 で 1 晩 37 で 培 養 した TNFR モノマー:p75 可 溶 性 TNFR モノマー [ 方 法 ] 個 の L929 細 胞 (マウス 線 維 芽 細 胞 )と 各 種 TNF 及 びエタネルセプト p75 可 溶 性 TNFR モノマー 又 はヒト IgG( 各 々0.01ng/mL~100μg/mL)を 培 養 プレートに 添 加 し 培 養 液 中 37 で 1 晩 培 養 した 培 養 液 除 去 後 生 細 胞 を 0.5%クリスタルバイオレットで 染 色 し マイクロプレートリーダーで 吸 光 度 (570nm)を 測 定 し 生 細 胞 率 を 求 めた ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 27

34 4)IL-1α 併 用 TNF 誘 発 致 死 に 対 する 抑 制 作 用 (マウス) マウスの IL-1α(30μg/body) 併 用 TNF(3μg/body) 誘 発 致 死 に 対 して エタネルセプトの 30 μg/body 以 上 の 静 脈 内 投 与 により マウスの 死 亡 が 抑 制 された 図 IL-1α 併 用 TNF 誘 発 致 死 に 対 する 抑 制 作 用 遺 伝 子 組 換 えヒト TNF 及 び IL-1αを 併 用 静 脈 内 投 与 し その 直 後 にエタネルセプトを 静 脈 内 投 与 した [ 方 法 ]BALB/c 系 マウスに 遺 伝 子 組 換 えヒト TNF(3μg/body) 及 び 遺 伝 子 組 換 えヒト IL-1α(30 μg/body)を 静 脈 内 併 用 投 与 した 直 後 にエタネルセプト(10 30 及 び 100μg/body) 又 は 溶 媒 ( 生 理 食 塩 液 )を 静 脈 内 投 与 し マウスの 生 存 率 を 6 日 間 観 察 した ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) 5) 細 胞 傷 害 活 性 (in vitro) エタネルセプトは 補 体 依 存 性 の 細 胞 傷 害 活 性 を 誘 導 しなかった ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) (3) 作 用 発 現 時 間 持 続 時 間 該 当 資 料 なし VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 28

35 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 (1) 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 該 当 資 料 なし (2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 Ⅶ-1-(3)の 項 参 照 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 29

36 (3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 1) 単 回 投 与 ( 健 康 成 人 ) ( 日 本 人 における 成 績 ) 健 康 成 人 男 子 8 例 に エタネルセプト 10mg 25mg 及 び 50mg を 単 回 皮 下 投 与 したときの 血 清 中 薬 物 濃 度 推 移 及 び 薬 物 動 態 パラメータは 以 下 のとおりであった 6) 図 エタネルセプト 単 回 投 与 後 の 血 清 中 薬 物 濃 度 推 移 AUC (μg hr/ml) 表 薬 物 動 態 パラメータ(n=8) AUC 0- (μg hr/ml) C max (ng/ml) T max (hr) CL/F (ml/hr) t 1/2 (hr) 10mg S.C. 76.5± ± ± ± ± ± mg S.C ± ± ± ± ± ± mg S.C ± ± ± ± ± ±10.3 AUC AUC 0- C max CL/F : 血 清 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 (0~480 時 間 ) : 血 清 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 (0~ 時 間 ) : 最 高 血 清 中 薬 物 濃 度 : 見 かけのクリアランス T max : 最 高 血 清 中 薬 物 濃 度 到 達 時 間 t 1/2 : 血 清 中 薬 物 消 失 半 減 期 平 均 値 ± 標 準 偏 差 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 30

37 ( 外 国 人 における 成 績 ) 米 国 の 健 康 成 人 に エタネルセプト 10mg 25mg 7) 又 は 50mg を 単 回 皮 下 投 与 したときの 薬 物 動 態 パラメータは 以 下 のとおりで 日 本 人 健 康 成 人 の 値 とほぼ 同 様 であった n AUC (μg hr/ml) 表 薬 物 動 態 パラメータ AUC 0- (μg hr/ml) C max (ng/ml) T max (hr) CL/F (ml/hr) t 1/2 (hr) 10mg S.C ± ± ±205 66±22 132±41 92±8 25mg S.C ± ± ±660 49± ± ± mg S.C ± ± ± ±21 118± ±17.4 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ( 承 認 時 資 料 :2010 年 2 月 ) 米 国 の 健 康 成 人 33 例 に エタネルセプト 50mg(エンブレル 皮 下 注 用 25mg を 2 バイアル 又 はエ ンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ 1.0mL)をクロスオーバー 法 により 単 回 皮 下 投 与 したときの 薬 物 動 態 パラメータは 以 下 のとおりで 両 製 剤 は 生 物 学 的 に 同 等 であることが 確 認 された パラメータ( 単 位 ) AUC 0-t (mg hr/l) AUC 0- (mg hr/l) C max (mg/l) 表 薬 物 動 態 パラメータ(n=33) エンブレル 皮 下 注 50mg シリンジ 1.0mL 535 (192) 566 (205) エンブレル 皮 下 注 用 25mg 590 (208) 635 (216) 点 推 定 値 (%) (90% 信 頼 区 間 ) * 91.3 ( ) 89.1 ( ) 3.90 (1.49) 4.09 (1.65) 96.8 ( ) 平 均 値 ( 標 準 偏 差 ) AUC 0-t : 血 清 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 (0~ 血 清 中 濃 度 を 最 終 的 に 定 量 可 能 な 時 点 ) * 各 製 剤 の 平 均 値 の 差 の 90% 信 頼 区 間 が 80%~125%の 範 囲 内 にあるとき 両 製 剤 は 生 物 学 的 に 同 等 であると 判 断 した ( 注 意 ) 本 邦 で 本 剤 の 関 節 リウマチに 対 して 承 認 されている 用 法 用 量 は 10~25mg を 1 日 1 回 週 に 2 回 又 は 25~50mg を 1 日 1 回 週 に 1 回 皮 下 注 射 である ( 承 認 時 資 料 :2008 年 3 月 ) 2) 反 復 投 与 2)-1 関 節 リウマチ 患 者 における 成 績 1 週 2 回 投 与 日 本 人 関 節 リウマチ 患 者 99 例 に エタネルセプト 10mg 又 は 25mg を 1 週 間 に 2 回 12 週 間 皮 下 投 与 したときの 血 清 中 エタネルセプト 濃 度 (トラフ 値 )は 投 与 開 始 1 ヵ 月 後 には 定 常 状 態 に 達 し 以 後 ほぼ 一 定 の 濃 度 を 維 持 しており 反 復 投 与 による 薬 物 動 態 への 影 響 はみられなか った ( 承 認 時 資 料 :2005 年 1 月 ) VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 31

38 2 週 1 回 投 与 日 本 人 関 節 リウマチ 患 者 に エタネルセプト 50mg を 1 週 間 に 1 回 皮 下 投 与 したときのエタネル セプトの 曝 露 量 は エタネルセプト 25mg を 1 週 間 に 2 回 皮 下 投 与 したときと 同 様 であり また エタネルセプト 25mg を 1 週 間 に 1 回 皮 下 投 与 したときのエタネルセプトの 曝 露 量 は エタネル セプト 10mg を 1 週 間 に 2 回 皮 下 投 与 したときとほぼ 同 様 であった ( 承 認 時 資 料 :2010 年 2 月 ) 2)-2 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 患 者 における 成 績 日 本 人 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 患 者 13 例 に 0.2mg/kg 21 例 に 0.4mg/kg のエタネルセプトを 1 週 間 に 2 回 12 週 間 皮 下 投 与 したときの 血 清 中 エタネルセプト 濃 度 (トラフ 値 )は 投 与 開 始 2 週 間 後 には 定 常 状 態 に 達 し 以 後 ほぼ 一 定 の 濃 度 を 維 持 しており 反 復 投 与 による 薬 物 動 態 への 影 響 はみられなかった( 下 表 ) 0.2mg/kg 又 は 0.4mg/kg 投 与 における 日 本 人 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 患 者 の 血 清 中 エタネルセプト 濃 度 のトラフ 値 の 範 囲 は それぞれ 関 節 リウマチ 患 者 の 10mg 及 び 25mg 投 与 とほぼ 同 様 であっ た 0.2mg/kg 週 2 回 投 与 におけるトラフ 濃 度 は 0.4mg/kg 週 2 回 投 与 のほぼ 1/2 であった 表 エタネルセプト 反 復 投 与 における 関 節 リウマチ 患 者 及 び 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 患 者 の 血 清 中 エタネルセプト 濃 度 (トラフ 値 ) 試 験 血 清 中 エタネルセプト 濃 度 (トラフ 値 )(ng/ml) ( 投 与 量 ) 2 週 評 価 日 4 週 評 価 日 8 週 評 価 日 12 週 評 価 日 202-JA 950± ± ±415 - 関 節 リウマチ (10mg) (48) (45) (45) 患 者 202-JA 2221± ± ± (25mg) (48) (47) (47) 若 年 性 特 発 性 208-JA (0.2mg/kg) 1299±449 (13) 1005±723 (12) 1057±481 (12) 1183±442 (11) 関 節 炎 患 者 204 (0.4mg/kg) 2941±875 (21) 2217±1169 (21) 2871±1052 (20) 3269±1265 (21) 平 均 値 ± 標 準 偏 差 (n) ( 承 認 時 資 料 :2009 年 7 月 ) (4) 中 毒 域 該 当 資 料 なし (5) 食 事 併 用 薬 の 影 響 <メトトレキサートとの 併 用 外 国 人 のデータ > 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 とした 欧 州 第 Ⅲ 相 無 作 為 二 重 盲 検 比 較 試 験 (Ⅴ-3-(5)-2)の 項 参 照 )に おいて エタネルセプトとメトトレキサート(MTX)との 相 互 作 用 について 検 討 した 24 週 目 にお けるエタネルセプト 単 独 及 び MTX 併 用 時 のエタネルセプト 濃 度 とクリアランスを 下 表 に 示 す エタ ネルセプト 濃 度 及 びクリアランスの 併 用 / 単 独 の 比 の 90% 信 頼 区 間 は 80%から 125%の 範 囲 内 にあ り 薬 物 相 互 作 用 の 有 無 の 判 定 の 基 準 内 ( 相 互 作 用 なし)にあった VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 32