審 査 結 果 平 成 27 年 7 月 14 日 [ 販 売 名 ] 1イクセロンパッチ 4.5 mg 同 パッチ 9 mg 同 パッチ 13.5 mg 同 パッチ 18 mg 2リバスタッチパッチ 4.5 mg 同 パッチ 9 mg 同 パッチ 13.5 mg 同 パッチ 18 mg [ 一 般

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1 審 査 報 告 書 平 成 27 年 7 月 14 日 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 承 認 申 請 のあった 下 記 の 医 薬 品 にかかる 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 での 審 査 結 果 は 以 下 のとお りである 記 [ 販 売 名 ] 1イクセロンパッチ 4.5 mg 同 パッチ 9 mg 同 パッチ 13.5 mg 同 パッチ 18 mg 2リバスタッチパッチ 4.5 mg 同 パッチ 9 mg 同 パッチ 13.5 mg 同 パッチ 18 mg [ 一 般 名 ] リバスチグミン [ 申 請 者 名 ] 1ノバルティスファーマ 株 式 会 社 2 小 野 薬 品 工 業 株 式 会 社 [ 申 請 年 月 日 ] 平 成 26 年 11 月 5 日 [ 剤 形 含 量 ] 1 枚 中 リバスチグミンを それぞれ 4.5 mg 9 mg 13.5 mg 又 は 18 mg 含 有 する 貼 付 剤 [ 申 請 区 分 ] 医 療 用 医 薬 品 (6) 新 用 量 医 薬 品 [ 特 記 事 項 ] なし [ 審 査 担 当 部 ] 新 薬 審 査 第 二 部 1

2 審 査 結 果 平 成 27 年 7 月 14 日 [ 販 売 名 ] 1イクセロンパッチ 4.5 mg 同 パッチ 9 mg 同 パッチ 13.5 mg 同 パッチ 18 mg 2リバスタッチパッチ 4.5 mg 同 パッチ 9 mg 同 パッチ 13.5 mg 同 パッチ 18 mg [ 一 般 名 ] リバスチグミン [ 申 請 者 名 ] 1ノバルティスファーマ 株 式 会 社 2 小 野 薬 品 工 業 株 式 会 社 [ 申 請 年 月 日 ] 平 成 26 年 11 月 5 日 [ 審 査 結 果 ] 提 出 された 資 料 から 軽 度 及 び 中 等 度 のアルツハイマー 型 認 知 症 に 対 する 本 剤 の 新 たな 用 法 用 量 での 有 効 性 は 示 唆 され 認 められたベネフィットを 踏 まえると 安 全 性 は 許 容 可 能 と 判 断 する 以 上 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 における 審 査 の 結 果 本 品 目 については 以 下 の 効 能 効 果 及 び 用 法 用 量 で 承 認 して 差 し 支 えないと 判 断 した [ 効 能 効 果 ] 軽 度 及 び 中 等 度 のアルツハイマー 型 認 知 症 における 認 知 症 症 状 の 進 行 抑 制 ( 変 更 なし) [ 用 法 用 量 ] 通 常 成 人 にはリバスチグミンとして 1 日 1 回 4.5 mg から 開 始 し 原 則 とし て 4 週 毎 に 4.5 mg ずつ 増 量 し 維 持 量 として 1 日 1 回 18 mg を 貼 付 する ま た 患 者 の 状 態 に 応 じて 1 日 1 回 9 mg を 開 始 用 量 とし 原 則 として 4 週 後 に 18 mg に 増 量 することもできる 本 剤 は 背 部 上 腕 部 胸 部 のいずれかの 正 常 で 健 康 な 皮 膚 に 貼 付 し 24 時 間 毎 に 貼 り 替 える ( 下 線 部 今 回 追 加 ) 2

3 審 査 報 告 (1) 平 成 27 年 5 月 13 日 Ⅰ. 申 請 品 目 [ 販 売 名 ] 1イクセロンパッチ 4.5 mg 同 パッチ 9 mg 同 パッチ 13.5 mg 同 パ ッチ 18 mg 2リバスタッチパッチ 4.5 mg 同 パッチ 9 mg 同 パッチ 13.5 mg 同 パッチ 18 mg [ 一 般 名 ] リバスチグミン [ 申 請 者 名 ] 1ノバルティスファーマ 株 式 会 社 2 小 野 薬 品 工 業 株 式 会 社 [ 申 請 年 月 日 ] 平 成 26 年 11 月 5 日 [ 剤 形 含 量 ] 1 枚 中 リバスチグミンを それぞれ 4.5 mg 9 mg 13.5 mg 又 は 18 mg 含 有 する 貼 付 剤 [ 申 請 時 効 能 効 果 ] 軽 度 及 び 中 等 度 のアルツハイマー 型 認 知 症 における 認 知 症 症 状 の 進 行 抑 制 ( 変 更 なし) [ 申 請 時 用 法 用 量 ] 通 常 成 人 にはリバスチグミンとして 1 日 1 回 4.5 mg から 開 始 し 原 則 として 4 週 毎 に 4.5 mg ずつ 増 量 し 維 持 量 として 1 日 1 回 18mg を 貼 付 する 1 日 1 回 9 mg を 開 始 用 量 とし 原 則 として 4 週 後 に 18 mg に 増 量 し 維 持 量 として 1 日 1 回 18 mg を 貼 付 する また 1 日 1 回 4.5 mg から 開 始 し 原 則 として 4 週 毎 に 4.5 mg ずつ 1 日 1 回 18 mg まで 増 量 することもできる 本 剤 は 背 部 上 腕 部 胸 部 のいずれかの 正 常 で 健 康 な 皮 膚 に 貼 付 し 24 時 間 毎 に 貼 り 替 える ( 下 線 部 今 回 追 加 取 り 消 し 線 部 今 回 削 除 ) Ⅱ. 提 出 された 資 料 の 概 略 及 び 審 査 の 概 略 本 申 請 において 申 請 者 が 提 出 した 資 料 及 び 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ( 以 下 機 構 )にお ける 審 査 の 概 略 は 以 下 のとおりである なお 本 申 請 は 新 用 量 医 薬 品 に 係 るものであり 品 質 に 関 する 資 料 及 び 非 臨 床 に 関 する 資 料 は 提 出 されていない 1. 起 原 又 は 発 見 の 経 緯 及 び 外 国 における 使 用 状 況 等 に 関 する 資 料 リバスチグミン( 以 下 本 薬 )は スイス Sandoz 社 ( 現 :Novartis 社 )により 開 発 され たコリンエステラーゼ 阻 害 薬 であり 本 邦 では ノバルティスファーマ 株 式 会 社 及 び 小 野 薬 品 工 業 株 式 会 社 により 本 薬 の 貼 付 剤 の 共 同 開 発 が 行 われ 平 成 23 年 4 月 に 軽 度 及 び 中 等 度 のアルツハイマー 型 認 知 症 における 認 知 症 症 状 の 進 行 抑 制 を 効 能 効 果 として 承 認 されて いる 2015 年 5 月 現 在 本 薬 の 貼 付 剤 はアルツハイマー 型 認 知 症 ( 以 下 AD ) を 適 応 とし 3

4 て 米 国 及 び 欧 州 を 含 む 92 ヵ 国 で 承 認 されている 本 薬 の 貼 付 剤 の 用 量 の 漸 増 方 法 は 国 内 外 で 異 なることから 海 外 での 承 認 用 法 用 量 に 合 わせた 開 始 用 量 及 び 漸 増 幅 とすることで 維 持 量 到 達 までの 期 間 を 短 縮 することを 目 的 とし て 新 しい 用 法 用 量 を 追 加 するための 開 発 が 開 始 され 今 般 軽 度 及 び 中 等 度 AD 患 者 を 対 象 とした 国 内 臨 床 試 験 の 結 果 に 基 づき 1 日 1 回 4.5 mg から 開 始 し 4 週 毎 に 4.5 mg ずつ 増 量 し 維 持 量 として 1 日 1 回 18 mg とする 既 承 認 用 法 用 量 に 1 日 1 回 9 mg から 開 始 し 4 週 後 に 9 mg 増 量 し 維 持 量 として 1 日 1 回 18 mg とする 用 法 用 量 を 追 加 する 医 薬 品 製 造 販 売 承 認 事 項 一 部 変 更 承 認 申 請 がなされた 2. 臨 床 に 関 する 資 料 (ⅰ) 生 物 薬 剤 学 試 験 成 績 及 び 関 連 する 分 析 法 の 概 要 < 提 出 された 資 料 の 概 略 > 新 たな 試 験 成 績 は 提 出 されていない (ⅱ) 臨 床 薬 理 試 験 成 績 の 概 要 < 提 出 された 資 料 の 概 略 > 新 たな 試 験 成 績 は 提 出 されていない (ⅲ) 有 効 性 及 び 安 全 性 試 験 成 績 の 概 要 < 提 出 された 資 料 の 概 略 > 本 申 請 にあたり 評 価 資 料 として 国 内 臨 床 試 験 1 試 験 参 考 資 料 として 国 内 臨 床 試 験 1 試 験 の 成 績 が 提 出 された 主 な 臨 床 試 験 成 績 は 以 下 のとおりである (1) 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 ( 試 験 番 号 D1303 試 験 2012 年 7 月 ~2014 年 5 月 ) 日 本 人 軽 度 及 び 中 等 度 アルツハイマー 型 認 知 症 ( 以 下 AD ) 患 者 における イクセロン パッチ 及 びリバスタッチパッチ( 以 下 本 剤 )の 新 用 法 用 量 ( 以 下 1 ステップ 漸 増 法 ) 及 び 既 承 認 用 法 用 量 ( 以 下 3 ステップ 漸 増 法 )の 安 全 性 及 び 有 効 性 を 比 較 検 討 するこ とを 目 的 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 が 国 内 49 施 設 で 実 施 された( 目 標 症 例 数 : 各 群 100 例 ) 24 週 間 の 治 療 期 に 本 剤 が 1 日 1 回 貼 付 され 毎 回 貼 付 場 所 が 変 更 された 投 与 開 始 後 16 週 間 までが 漸 増 期 とされ 1 ステップ 漸 増 法 群 では 本 剤 1 日 1 回 9 mg から 開 始 し 投 与 開 始 4 週 後 に 18 mg に 増 量 した 3 ステップ 漸 増 法 群 は 本 剤 1 日 1 回 4.5 mg から 開 始 し 4 週 間 隔 で 4.5 mg ずつ 18 mg まで 増 量 した 忍 容 性 の 問 題 により 用 量 の 調 節 を 要 する 場 合 は 下 記 の 用 量 調 節 方 法 に 従 い 休 薬 減 量 及 び 増 量 再 開 が 行 われた なお 投 与 開 始 13 週 時 に 18 mg に 達 していない 場 合 は 再 度 18 mg への 増 量 を 試 みた 投 与 開 始 後 17~24 週 まで の 維 持 期 では 18 mg 又 は 漸 増 期 での 最 高 忍 容 量 が 継 続 されたが 18 mg に 到 達 していない 場 合 は 忍 容 性 に 問 題 がない 限 り 18 mg まで 増 量 された 忍 容 性 の 問 題 による 用 量 調 節 は 漸 増 期 と 同 様 の 用 量 調 節 方 法 に 従 って 実 施 された 4

5 1 忍 容 性 に 問 題 が 認 められた 場 合 介 護 者 は 被 験 者 から 治 験 薬 を 剥 離 し 休 薬 する 2 休 薬 後 被 験 者 又 は 介 護 者 は 治 験 担 当 医 師 に 連 絡 し 治 験 担 当 医 師 が 忍 容 性 を 再 評 価 す る 連 続 して 4 日 以 内 の 休 薬 により 有 害 事 象 が 改 善 ( 軽 快 又 は 消 失 )した 場 合 は 休 薬 前 と 同 じ 用 量 での 再 開 を 可 とする 休 薬 後 4 日 以 内 に 有 害 事 象 が 改 善 しない 場 合 は 治 験 担 当 医 師 の 判 断 により 休 薬 前 の 用 量 より 1 段 階 (1 ステップ 漸 増 法 は 9 mg 3 ステッ プ 漸 増 法 は 4.5 mg 以 下 同 様 ) 減 量 して 再 開 を 可 とする なお 1 ステップ 漸 増 法 群 の 減 量 は 1 段 階 のみを 可 とする 3 忍 容 性 が 再 確 認 された 場 合 漸 増 を 再 開 する 再 開 後 減 量 前 の 用 量 までは 1 段 階 につ き 2 週 間 以 上 の 間 隔 で 増 量 する 増 量 は 被 験 者 及 び 介 護 者 が 来 院 の 上 で 治 験 担 当 医 師 の 判 断 に 基 づき 行 う また 休 薬 前 の 用 量 より 1 段 階 減 量 した 後 も 引 き 続 き 忍 容 性 の 問 題 が 認 められた 場 合 は 治 験 担 当 医 師 は 治 験 薬 の 投 与 中 止 を 考 慮 する 4 貼 付 又 は 漸 増 を 再 開 後 に 忍 容 性 の 問 題 が 再 燃 ( 再 発 又 は 悪 化 )した 被 験 者 は 手 順 1に 戻 る 主 な 選 択 基 準 は 以 下 の 基 準 を 満 たす 50~85 歳 の 外 来 患 者 とされた 精 神 疾 患 の 診 断 統 計 マニュアル 第 4 版 ( 以 下 DSM-Ⅳ ) 診 断 基 準 により AD と 診 断 された 患 者 National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer s Disease and Related Disorders Association( 以 下 NINCDS-ADRDA ) 診 断 基 準 により probable AD と 診 断 された 患 者 下 記 のいずれかに 合 致 する 患 者 ベースライン 検 査 前 1 年 以 内 の 核 磁 気 共 鳴 画 像 法 ( 以 下 MRI ) 又 はコンピュー ター 断 層 撮 影 ( 以 下 CT ) により AD の 所 見 が 認 められた 患 者 ベースライン 検 査 前 1 年 以 内 の 陽 電 子 放 射 断 層 撮 影 ( 以 下 PET ) 又 は 単 一 光 子 放 射 断 層 撮 影 ( 以 下 SPECT )により AD の 所 見 が 認 められ 過 去 に MRI 又 は CT により AD の 所 見 が 認 められた 患 者 ベースライン 検 査 時 の Mini-Mental State Examination( 以 下 MMSE ) 合 計 スコアが 10 ~20 の 患 者 治 験 期 間 中 介 護 者 と 同 居 しており 治 験 期 間 を 通 じて 治 験 薬 の 貼 付 管 理 や 患 者 の 体 調 観 察 が 可 能 であり かつ 本 試 験 で 規 定 された 有 効 性 評 価 に 必 要 な 情 報 提 供 が 可 能 な 介 護 者 を 有 している 患 者 また ドネペジル 塩 酸 塩 及 びガランタミン 臭 化 水 素 酸 塩 は 併 用 禁 止 とされた なお 本 試 験 では 体 重 (45 kg 未 満 45 kg 以 上 55 kg 未 満 55 kg 以 上 ) MMSE 合 計 スコア(10~15 16~20) 及 びメマンチン 塩 酸 塩 の 併 用 の 有 無 を 因 子 とした 動 的 割 付 けが 実 施 された 無 作 為 化 された 216 例 (1 ステップ 漸 増 法 群 107 例 3 ステップ 漸 増 法 群 109 例 以 下 同 順 ) 全 例 に 治 験 薬 が 投 与 され 治 験 実 施 計 画 書 からの 重 大 な 逸 脱 (AD でないことが 判 明 ) 5

6 に 該 当 した 1 例 (3 ステップ 漸 増 法 群 )を 除 く 215 例 (107 例 108 例 )が 安 全 性 解 析 対 象 集 団 とされた そのうち ベースライン 後 の 有 効 性 評 価 がない 6 例 (3 例 3 例 )を 除 いた 209 例 (104 例 105 例 )が Full analysis set( 以 下 FAS )とされ 有 効 性 解 析 対 象 集 団 とされ た 中 止 例 は 46 例 (20 例 26 例 )であり 主 な 中 止 理 由 は 有 害 事 象 35 例 (15 例 20 例 ) 同 意 撤 回 8 例 (4 例 4 例 )であった 主 要 評 価 項 目 は 24 週 間 の 治 療 期 での 有 害 事 象 により 投 与 中 止 に 至 った 被 験 者 の 割 合 ( 以 下 有 害 事 象 による 投 与 中 止 率 ) とされ 1 ステップ 漸 増 法 群 で 15.0%(16/107 例 ) 3 ス テップ 漸 増 法 群 で 18.5%(20/108 例 )であった 群 間 差 は-3.6%であり 事 前 に 規 定 した 許 容 範 囲 内 (±9.0%)で あった 有 害 事 象 の 発 現 割 合 は 1 ステップ 漸 増 法 群 で 79.4%(85/107 例 ) 3 ステップ 漸 増 法 群 で 78.7%(85/108 例 )であり いずれかの 群 で 3% 以 上 に 認 められた 有 害 事 象 は 表 1 のとおりであった 表 1:いずれかの 群 で 3% 以 上 に 認 められた 有 害 事 象 ( 安 全 性 解 析 対 象 集 団 ) 1 ステップ 漸 増 法 群 (107 例 ) 3 ステップ 漸 増 法 群 (108 例 ) 適 用 部 位 そう 痒 感 22.4(24) 22.2(24) 適 用 部 位 紅 斑 15.9(17) 15.7(17) 接 触 性 皮 膚 炎 12.1(13) 11.1(12) 鼻 咽 頭 炎 8.4(9) 11.1(12) 食 欲 減 退 4.7(5) 5.6(6) 悪 心 3.7(4) 5.6(6) 適 用 部 位 発 疹 2.8(3) 5.6(6) 高 血 圧 2.8(3) 4.6(5) 胃 腸 炎 1.9(2) 3.7(4) 下 痢 4.7(5) 2.8(3) 嘔 吐 4.7(5) 2.8(3) 適 用 部 位 皮 膚 炎 3.7(4) 2.8(3) 体 重 減 少 3.7(4) 1.9(2) 落 ち 着 きのなさ 3.7(4) 0.9(1) %( 例 数 ) 因 果 関 係 の 否 定 できない 有 害 事 象 の 発 現 割 合 は 1 ステップ 漸 増 法 群 で 58.9%(63/107 例 ) 3 ステップ 漸 増 法 群 で 58.3%(63/108 例 )であり いずれかの 群 で 3% 以 上 に 認 められた 因 果 関 係 の 否 定 できない 有 害 事 象 は 表 2 のとおりであった 6

7 表 2:いずれかの 群 で 3% 以 上 に 認 められた 因 果 関 係 の 否 定 できない 有 害 事 象 ( 安 全 性 解 析 対 象 集 団 ) 1 ステップ 漸 増 法 群 (107 例 ) 3 ステップ 漸 増 法 群 (108 例 ) 適 用 部 位 そう 痒 感 22.4(24) 22.2(24) 適 用 部 位 紅 斑 15.9(17) 15.7(17) 接 触 性 皮 膚 炎 11.2(12) 11.1(12) 適 用 部 位 発 疹 2.8(3) 5.6(6) 食 欲 減 退 3.7(4) 3.7(4) 悪 心 2.8(3) 3.7(4) 嘔 吐 3.7(4) 2.8(3) 適 用 部 位 皮 膚 炎 3.7(4) 2.8(3) 体 重 減 少 3.7(4) 0.0(0) %( 例 数 ) 死 亡 は 1 ステップ 漸 増 法 群 で 1 例 ( 死 亡 )に 認 められ 合 併 症 等 との 関 連 も 疑 われたが 治 験 薬 との 因 果 関 係 は 否 定 されなかった その 他 の 重 篤 な 有 害 事 象 は 1 ステップ 漸 増 法 群 で 8 例 ( 大 腸 ポリープ 外 傷 性 気 胸 徐 脈 網 膜 静 脈 閉 塞 乳 癌 尿 路 感 染 脳 出 血 脊 椎 圧 迫 骨 折 各 1 例 ) 3 ステップ 漸 増 法 群 で 10 例 ( 肺 の 悪 性 新 生 物 脱 水 胃 炎 肝 機 能 検 査 異 常 胃 腸 炎 膀 胱 癌 食 欲 減 退 回 転 性 めまい 骨 盤 骨 折 頸 椎 骨 折 肋 骨 骨 折 構 音 障 害 各 1 例 )に 認 められ 1 ステップ 漸 増 法 群 の 徐 脈 3 ステップ 漸 増 法 群 の 肝 機 能 検 査 異 常 食 欲 減 退 及 び 構 音 障 害 については 治 験 薬 との 因 果 関 係 が 否 定 されなかった 治 験 薬 の 投 与 中 止 に 至 った 有 害 事 象 の 発 現 割 合 は 1 ステップ 漸 増 法 群 15.0%(16/107 例 ) 3 ステップ 漸 増 法 群 18.5%(20/108 例 )であり いずれかの 群 で 2 例 以 上 に 認 められた 治 験 薬 の 投 与 中 止 に 至 った 有 害 事 象 は 適 用 部 位 紅 斑 (1 ステップ 漸 増 法 群 5 例 3 ステップ 漸 増 法 群 5 例 以 下 同 順 ) 適 用 部 位 そう 痒 感 (4 例 3 例 ) 心 電 図 QT 延 長 (0 例 2 例 ) 接 触 性 皮 膚 炎 (1 例 2 例 )であった 本 試 験 では 漸 増 方 法 の 違 いによる 忍 容 性 の 比 較 検 討 が 主 目 的 とされたことから 有 効 性 に ついては 副 次 的 に 評 価 することとされ Japanese version of Alzheimer s Disease Assessment Scale-cognitive subscale( 以 下 ADAS-J cog ) MMSE 及 び Japanese-Clinical Global Impression of Change( 以 下 J-CGIC )が 評 価 された 24 週 時 における ADAS-J cog 合 計 スコア 及 び MMSE 合 計 スコアのベースラインからの 変 化 量 及 び J-CGIC は 表 3 及 び 表 4 のとおりであった 7

8 表 3:24 週 時 における ADAS-J cog 合 計 スコア 及 び MMSE 合 計 スコアの ベースラインからの 変 化 量 (FAS) 1 ステップ 漸 増 法 群 3 ステップ 漸 増 法 群 ADAS-J Cog 合 計 スコア ベースライン a) 23.7±8.48(100) 23.7±9.96(100) 最 終 評 価 時 a) 22.1±8.91(100) 22.0±9.88(100) ベースラインからの 変 化 量 a) -1.6±4.66(100) -1.8±5.58(100) ベースラインからの 変 化 量 の 群 間 差 b)c) 0.2[-1.2, 1.6] MMSE 合 計 スコア ベースライン a) 17.3±2.44(94) 16.9±2.91(88) 最 終 評 価 時 a) 17.9±4.00(94) 17.4±4.38(88) ベースラインからの 変 化 量 a) 0.6±2.91(94) 0.5±3.15(88) ベースラインからの 変 化 量 の 群 間 差 b)c) 0.1[-0.8, 1.0] a) 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ( 例 数 ) b) 最 小 二 乗 平 均 値 [95% 信 頼 区 間 ] c) 投 与 群 を 因 子 ベースライン 値 を 共 変 量 とした 共 分 散 分 析 モデル 欠 測 値 は Last Observation Carried Forward( 以 下 LOCF )によって 補 完 された 表 4:24 週 時 における J-CGIC(FAS) 1 ステップ 漸 増 法 群 (104 例 ) 3 ステップ 漸 増 法 群 (105 例 ) 著 明 な 改 善 1.0(1) 1.9(2) 改 善 11.5(12) 9.5(10) 軽 度 改 善 25.0(26) 24.8(26) 不 変 52.9(55) 45.7(48) 軽 度 悪 化 6.7(7) 15.2(16) 悪 化 2.9(3) 2.9(3) 著 明 な 悪 化 0.0(0) 0.0(0) 改 善 した a) 37.5(39) 36.2(38) 悪 化 していない b) 90.4(94) 81.9(86) オッズ 比 [95% 信 頼 区 間 ] c) 1.25[0.75, 2.07] %( 例 数 ) a) 著 明 改 善 改 善 又 は 軽 度 改 善 のいずれかに 評 価 b) 著 明 改 善 改 善 軽 度 改 善 又 は 不 変 のいずれかに 評 価 c) 投 与 群 を 説 明 変 数 とした 比 例 オッズモデル 欠 測 値 は LOCF によって 補 完 された < 審 査 の 概 略 > (1) 申 請 用 法 用 量 (1 ステップ 漸 増 法 )の 開 発 の 意 義 について 申 請 者 は 本 剤 の 1 ステップ 漸 増 法 の 開 発 の 背 景 について 以 下 のように 説 明 している AD は 記 憶 障 害 をはじめとする 認 知 機 能 障 害 を 特 徴 とする 進 行 性 の 神 経 変 性 疾 患 であり 現 在 AD の 根 本 的 治 療 法 はなく 既 存 の 治 療 法 はすべて 対 症 療 法 である AD の 認 知 機 能 障 害 はコ リン 作 動 性 神 経 の 機 能 低 下 と 関 連 していると 考 えられており 本 邦 では AD の 治 療 には 認 知 症 症 状 の 進 行 抑 制 を 目 的 として コリンエステラーゼ( 以 下 ChE ) 阻 害 薬 であるリバス チグミン( 以 下 本 薬 ) ドネペジル 塩 酸 塩 及 びガランタミン 臭 化 水 素 酸 塩 並 びに N-メチ ル-D-アスパラギン 酸 受 容 体 阻 害 薬 であるメマンチン 塩 酸 塩 が 用 いられる ChE 阻 害 薬 は 脳 組 織 内 のアセチルコリン 濃 度 を 上 昇 させることによりコリン 作 動 性 神 経 の 機 能 を 高 め 認 知 症 症 状 に 対 する 効 果 を 発 揮 するが その 一 方 で 消 化 器 系 の 有 害 事 象 ( 悪 心 及 び 嘔 吐 等 )を 発 現 することから 治 療 継 続 が 困 難 となることがある 8

9 本 薬 の 開 発 について 当 初 は 本 薬 酒 石 酸 塩 を 原 薬 とした 経 口 製 剤 としての 開 発 を 進 めてお り 海 外 では 経 口 製 剤 (カプセル 剤 及 び 経 口 液 剤 )が 承 認 されたが 消 化 器 系 の 副 作 用 を 軽 減 する 目 的 で 1 日 1 回 投 与 の 経 皮 吸 収 型 製 剤 である 本 剤 の 開 発 が 開 始 された なお 国 内 に おいても 当 初 は 本 薬 酒 石 酸 塩 の 経 口 製 剤 の 開 発 が 開 始 されたが 安 全 性 の 問 題 により 十 分 な 有 効 性 を 示 す 用 量 まで 増 量 することが 困 難 であったため 経 口 製 剤 の 開 発 が 中 止 された 本 邦 における 本 剤 の 既 承 認 用 法 用 量 の 開 発 にあたっては 開 始 用 量 を 海 外 臨 床 試 験 と 同 用 量 (9 mg/ 日 )とし 維 持 用 量 を 36 mg/ 日 までとした 探 索 的 な 国 内 臨 床 試 験 において 悪 心 及 び 嘔 吐 等 の 消 化 器 系 有 害 事 象 の 発 現 割 合 が 海 外 臨 床 試 験 での 発 現 割 合 よりも 高 かったため 消 化 器 系 の 有 害 事 象 の 発 現 頻 度 や 重 症 度 を 軽 減 することを 目 的 に 開 始 用 量 を 低 く 設 定 し 1 日 1 回 4.5 mg から 開 始 し 原 則 として 4 週 毎 に 9 mg 及 び 13.5 mg に 漸 増 後 維 持 量 の 1 日 1 回 18 mg に 増 量 する 用 法 用 量 (3 ステップ 漸 増 法 )で 開 発 を 進 めた その 結 果 当 該 用 法 用 量 での 有 効 性 及 び 安 全 性 が 示 され 3 ステップ 漸 増 法 にて 承 認 されたが この 用 法 用 量 で は 高 い 忍 容 性 が 期 待 される 一 方 維 持 量 に 至 るまで 少 なくとも 12 週 間 を 要 する AD は 進 行 性 の 疾 患 であることから 認 知 症 症 状 の 進 行 を 抑 制 するためには より 早 期 に 有 効 用 量 を 投 与 することが 効 果 的 であると 考 えられ 医 療 現 場 からは 本 剤 の 維 持 量 に 到 達 するまでの 期 間 を 他 の AD 治 療 薬 と 同 様 の 4 週 間 程 度 としたいとの 要 望 もあった そこで 本 邦 でも 1 日 1 回 9 mg から 投 与 開 始 し 4 週 後 に 18 mg に 増 量 する 方 法 (1 ステップ 漸 増 法 )を 導 入 し 漸 増 期 間 を 短 縮 することで 早 期 に 有 効 用 量 での 治 療 を 可 能 にすることや 個 々の 患 者 に 最 も 適 した 漸 増 法 の 選 択 が 可 能 となることが 有 用 となると 考 え 本 剤 の 1 ステップ 漸 増 法 を 追 加 するための 開 発 を 行 った なお 上 述 したように 日 本 人 AD 患 者 において 本 剤 9 mg/ 日 か ら 開 始 した 際 に 消 化 器 系 有 害 事 象 が 多 く 認 められていたが 18 mg/ 日 投 与 までは 漸 増 方 法 及 びその 期 間 によらず 消 化 器 系 の 有 害 事 象 により 本 剤 の 投 与 中 止 に 至 った 被 験 者 は 多 くなか ったことから 本 邦 においても 1 ステップ 漸 増 法 を 用 いて 臨 床 試 験 を 実 施 することは 可 能 と 考 えた 実 施 した 国 内 臨 床 試 験 (D1303 試 験 )の 結 果 を 考 慮 すると 1 ステップ 漸 増 法 を 追 加 するこ とにより 既 承 認 の 3 ステップ 漸 増 法 と 同 程 度 の 忍 容 性 で 3 ステップ 漸 増 法 よりも 早 く 有 効 用 量 である 維 持 用 量 での 治 療 が 可 能 となるものと 考 える また 3 ステップ 漸 増 法 が 適 してい ると 思 われる 患 者 ( ( 4)1 ステップ 漸 増 法 の 臨 床 的 位 置 付 け 及 び 用 法 用 量 について の 項 参 照 )には 既 承 認 の 3 ステップ 漸 増 法 を 選 択 することも 可 能 であり 患 者 の 症 状 や 忍 容 性 に 応 じた 漸 増 法 を 選 択 することが 可 能 となるというベネフィットを 提 供 できるものと 考 える 機 構 は 以 下 のように 考 える 申 請 者 の 説 明 並 びに D1303 試 験 のデザイン 及 び 試 験 成 績 を 考 慮 すると( ( 2) 安 全 性 について (3) 有 効 性 について の 項 参 照 ) 本 剤 の 用 法 用 量 に 1 ステップ 漸 増 法 を 追 加 し 新 たな 漸 増 法 の 選 択 肢 を 提 供 することに 一 定 の 意 義 はあると 判 断 できる ただし 1 ステップ 漸 増 法 の 臨 床 的 位 置 づけ 及 び 3 ステップ 漸 増 法 との 使 い 分 け については ( 2) 安 全 性 について (3) 有 効 性 について での 議 論 を 考 慮 した 上 で 判 断 す る 必 要 がある( (4)1 ステップ 漸 増 法 の 臨 床 的 位 置 付 け 及 び 用 法 用 量 について の 項 参 照 ) 9

10 (2) 安 全 性 について 1)D1303 試 験 のデザインについて 申 請 者 は 以 下 のように 説 明 している 既 承 認 の 3 ステップ 漸 増 法 は 忍 容 性 ( 特 に 消 化 器 系 の 有 害 事 象 の 発 現 頻 度 及 び 重 症 度 の 低 減 )を 期 待 して 選 択 された しかしながら 3 ステップ 漸 増 法 の 忍 容 性 が 1 ステップ 漸 増 法 より 優 れているか 否 かを 比 較 した 試 験 は 実 施 していない 以 上 より 日 本 人 AD 患 者 を 対 象 に 1 ステップ 漸 増 法 の 忍 容 性 が 既 承 認 の 3 ステップ 漸 増 法 と 同 程 度 であるかを 確 認 する 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 (D1303 試 験 )を 計 画 した 機 構 は D1303 試 験 における 主 要 評 価 項 目 (24 週 間 の 治 療 期 での 有 害 事 象 による 投 与 中 止 率 )について 1 ステップ 漸 増 法 群 と 3 ステップ 漸 増 法 群 での 群 間 差 の 許 容 範 囲 を±9.0% と 設 定 した 根 拠 及 びその 妥 当 性 について 説 明 するよう 求 めた 申 請 者 は 以 下 のように 回 答 した 本 剤 の 3 ステップ 漸 増 法 の 承 認 申 請 に 際 して 実 施 し た D1301 試 験 (プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 )における 24 週 間 の 二 重 盲 検 治 療 期 での 有 害 事 象 による 投 与 中 止 率 ( 有 害 事 象 により 1 段 階 を 超 えて 連 続 して 減 量 した 被 験 者 は 有 害 事 象 による 中 止 例 とした)は 本 剤 18 mg 群 (3 ステップ 漸 増 法 )で 12.9% プラセボ 群 で 8.0%であり 両 群 に 臨 床 的 に 意 味 のある 違 いはないと 考 え このときのプラセボ 群 と 18mg 群 の 差 の 90% 信 頼 区 間 の 上 限 である 9.0%を D1303 試 験 の 主 要 評 価 項 目 の 有 害 事 象 による 投 与 中 止 率 の 許 容 範 囲 とした なお 本 剤 の 海 外 臨 床 試 験 については D2320 試 験 (プラ セボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 )の 24 週 間 の 二 重 盲 検 治 療 期 での 有 害 事 象 による 投 与 中 止 率 は 本 剤 18 mg 群 (1 ステップ 漸 増 法 )で 10.7% DUS38E1 試 験 (ドネペジル 塩 酸 塩 から 本 剤 に 切 り 替 えた 患 者 を 対 象 とした 非 盲 検 試 験 )では 14.6%であった さらに 本 薬 の 経 口 製 剤 を 用 いた 海 外 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 のうち 海 外 での 承 認 用 法 用 量 ( 最 高 用 量 :12 mg/ 日 )と 同 じ 用 量 群 における 有 害 事 象 による 投 与 中 止 率 は 17~29%であった これらの 臨 床 試 験 成 績 より 有 害 事 象 による 投 与 中 止 率 は 試 験 間 で 変 動 することが 示 唆 さ れたため これらの 臨 床 試 験 から D1303 試 験 の 1 ステップ 漸 増 法 での 有 害 事 象 による 投 与 中 止 率 の 予 測 は 困 難 と 考 えた 以 上 より D1301 試 験 に 基 づき 許 容 範 囲 を±9.0%と 設 定 し たことは 妥 当 と 考 える 機 構 は 以 下 のように 考 える 1 ステップ 漸 増 法 群 と 3 ステップ 漸 増 法 群 における 有 害 事 象 による 投 与 中 止 率 の 群 間 差 の 許 容 範 囲 を±9.0%とすることの 臨 床 的 意 義 は 明 確 とまで はいえない しかしながら これまでに 実 施 された 国 内 外 の 臨 床 試 験 における 有 害 事 象 に よる 投 与 中 止 率 を 勘 案 すると 日 本 人 AD 患 者 を 対 象 に 1 ステップ 漸 増 法 の 忍 容 性 を 既 承 認 の 3 ステップ 漸 増 法 と 比 較 検 討 することを 目 的 とした D1303 試 験 における 主 要 評 価 項 目 に 関 して D1301 試 験 の 結 果 に 基 づき 有 害 事 象 による 投 与 中 止 率 の 群 間 差 の 許 容 範 囲 を 設 定 したことはやむを 得 ず 本 薬 の 他 の 臨 床 試 験 結 果 も 考 慮 すると D1303 試 験 において 有 害 事 象 による 投 与 中 止 率 の 群 間 差 の 許 容 範 囲 を±9.0%と 設 定 したことに 大 きな 問 題 はな いと 判 断 する 10

11 2)3 ステップ 漸 増 法 と 1 ステップ 漸 増 法 の 安 全 性 プロファイルの 比 較 について 申 請 者 は 以 下 のように 説 明 している D1303 試 験 の 有 害 事 象 による 投 与 中 止 率 は 1 ス テップ 漸 増 法 群 で 15.0% 3 ステップ 漸 増 法 群 で 18.5%であった 有 害 事 象 による 投 与 中 止 率 の 群 間 差 は -3.6%であり 群 間 差 は 事 前 に 規 定 した 許 容 範 囲 内 であった また D1303 試 験 の 治 療 期 における 有 害 事 象 主 な 有 害 事 象 及 び 重 篤 な 有 害 事 象 の 発 現 割 合 は 表 5 の とおりであり 両 群 間 で 明 らかな 違 いはみられなかった また 有 害 事 象 の 重 症 度 につい ても 両 群 間 で 違 いは 認 められなかった 重 篤 な 有 害 事 象 のうち 治 験 薬 との 関 連 が 否 定 さ れなかった 有 害 事 象 は 5 例 であり 1 ステップ 漸 増 法 群 の 徐 脈 及 び 死 亡 ( 各 1 例 ) 3 ステ ップ 漸 増 法 群 の 肝 機 能 検 査 異 常 食 欲 減 退 及 び 構 音 障 害 ( 各 1 例 )であった なお 漸 増 期 のみについても 治 療 期 同 様 両 群 間 で 有 害 事 象 の 発 現 割 合 に 大 きな 差 異 は 認 められなか った 表 5:D1303 試 験 における 有 害 事 象 の 発 現 割 合 ( 安 全 性 解 析 対 象 集 団 ) 1 ステップ 漸 増 法 群 (107 例 ) 3 ステップ 漸 増 法 群 (108 例 ) 有 害 事 象 79.4(85) 78.7(85) 適 用 部 位 そう 痒 感 22.4(24) 22.2(24) 適 用 部 位 紅 斑 15.9(17) 15.7(17) 接 触 性 皮 膚 炎 12.1(13) 11.1(12) 重 篤 な 有 害 事 象 8.4(9) 9.3(10) %( 例 数 ) また 本 剤 の 国 内 外 の 臨 床 試 験 市 販 後 の 使 用 経 験 及 び 薬 理 作 用 から 特 定 されているリ スクのうち 副 作 用 として 最 も 高 頻 度 に 報 告 されている 適 用 部 位 皮 膚 反 応 及 び 皮 膚 刺 激 並 びに 3 ステップ 漸 増 法 を 選 択 する 際 に 考 慮 した 消 化 器 系 障 害 ( 悪 心 嘔 吐 及 び 下 痢 ) について 重 篤 な 有 害 事 象 は 認 められず 有 害 事 象 の 発 現 割 合 及 び 重 症 度 の 分 布 に 群 間 で 明 らかな 違 いはみられなかった さらに 低 体 重 の 患 者 では 漸 増 時 には 悪 心 や 嘔 吐 等 の 消 化 器 系 有 害 事 象 をはじめとする 有 害 事 象 が 高 頻 度 に 発 現 し 有 害 事 象 による 中 止 率 が 増 加 する 可 能 性 が 想 定 されるが こ れらの 有 害 事 象 と 体 重 との 関 連 性 を 検 討 した 結 果 は 表 6 のとおりであり 1 ステップ 漸 増 法 群 で 50 kg 未 満 の 患 者 において 消 化 器 系 有 害 事 象 の 発 現 割 合 が 高 くなる 傾 向 が 認 められ たが その 傾 向 は 3 ステップ 漸 増 法 群 でも 同 様 であり 各 投 与 群 間 での 安 全 性 プロファイ ルが 体 重 により 異 なる 傾 向 はみられなかった なお 40 kg 未 満 の 集 団 については 被 験 者 数 が 少 ないため 40 kg 以 上 の 集 団 との 比 較 は 困 難 と 考 える 11

12 表 6:D1303 試 験 における 体 重 別 の 有 害 事 象 の 発 現 割 合 ( 安 全 性 解 析 対 象 集 団 ) 1 ステップ 漸 増 法 群 (21 例 ) 40 kg 未 満 40 kg 以 上 50kg 未 満 50 kg 以 上 3 ステップ 1 ステップ 3 ステップ 1 ステップ 漸 増 法 群 漸 増 法 群 漸 増 法 群 漸 増 法 群 (16 例 ) (36 例 ) (47 例 ) (50 例 ) 3 ステップ 漸 増 法 群 (45 例 ) 消 化 器 系 有 害 事 象 a) 19.0 (4) 6.3 (1) 13.9 (5) 14.9 (7) 6.0 (3) 4.4 (2) 悪 心 9.5 (2) 6.3 (1) 0 (0) 8.5 (4) 4.0 (2) 2.2 (1) 嘔 吐 9.5 (2) 0 (0) 5.6 (2) 6.4 (3) 2.0 (1) 0 (0) 下 痢 4.8 (1) 0 (0) 8.3 (3) 4.3 (2) 2.0 (1) 2.2 (1) %( 例 数 ) a) 悪 心 嘔 吐 及 び 下 痢 の 合 計 なお 3 ステップ 漸 増 法 に 関 する 使 用 成 績 調 査 においても 消 化 器 系 障 害 ( 悪 心 嘔 吐 及 び 下 痢 )の 発 現 割 合 が 低 体 重 の 患 者 になるほど 高 くなる 傾 向 が 認 められた 以 上 より 1 ステップ 漸 増 法 の 安 全 性 について 3 ステップ 漸 増 法 と 明 らかな 違 いは 認 め られず 1 ステップ 漸 増 法 の 忍 容 性 は 許 容 可 能 と 考 える 機 構 は これまでに 得 られている 臨 床 試 験 成 績 及 び 使 用 成 績 調 査 の 結 果 に 基 づき 投 与 初 期 における 有 害 事 象 の 発 現 リスクが 高 いと 考 えられる 患 者 集 団 がないか 説 明 するよう 求 めた 申 請 者 は 以 下 のように 回 答 した D1303 試 験 における 発 現 時 期 別 の 有 害 事 象 の 発 現 状 況 を 検 討 した 結 果 表 7 に 示 すとおり 5 週 から 8 週 までの 有 害 事 象 発 現 割 合 は 3 ステッ プ 漸 増 法 群 に 比 べて 1 ステップ 漸 増 法 群 で 高 かったが 1 ステップ 漸 増 法 群 で 有 害 事 象 発 現 割 合 が 高 くなったのは この 期 間 の 投 与 量 の 群 間 差 が 影 響 していると 考 えられる また 器 官 別 大 分 類 別 患 者 背 景 別 の 有 害 事 象 発 現 割 合 に 大 きな 違 いは 認 められなかった また 使 用 成 績 調 査 における 発 現 時 期 別 の 検 討 においても 一 定 の 傾 向 は 見 出 されず 患 者 背 景 によって 発 現 割 合 が 高 くなるような 有 害 事 象 は 認 められなかった 以 上 より 本 剤 投 与 初 期 に 好 発 する 有 害 事 象 は 特 定 されず 投 与 初 期 に 発 現 しやすい 有 害 事 象 のリスクが 高 いと 考 えられる 患 者 集 団 は 特 定 されなかった 表 7:D1303 試 験 における 有 害 事 象 の 発 現 割 合 ( 安 全 性 解 析 対 象 集 団 ) 1 ステップ 漸 増 法 群 3 ステップ 漸 増 法 群 投 与 開 始 から 4 週 まで 24.3%(26/107 例 ) 27.8%(30/108 例 ) 5 週 から 8 週 まで 41.0%(43/105 例 ) 27.6%(29/105 例 ) 9 週 から 12 週 まで 31.0%(31/100 例 ) 35.4%(34/96 例 ) 13 週 から 16 週 まで 24.5%(23/94 例 ) 27.2%(25/92 例 ) 17 週 から 20 週 まで 22.0%(20/91 例 ) 22.7%(20/88 例 ) 21 週 から 24 週 まで 18.2%(16/88 例 ) 16.7%(14/84 例 ) 投 与 開 始 から 24 週 まで 79.4%(85/107 例 ) 78.7%(85/108 例 ) 機 構 は 以 下 のように 考 える D1303 試 験 において 40 kg 未 満 の 患 者 における 検 討 は 限 られているが 1 ステップ 漸 増 法 群 で 3 ステップ 漸 増 法 群 に 比 べて 消 化 器 系 有 害 事 象 ( 悪 心 嘔 吐 及 び 下 痢 )がやや 多 い 傾 向 にあった( 表 6) しかしながら いずれの 事 象 も 軽 度 又 は 中 等 度 であり 1 ステップ 漸 増 法 群 において 悪 心 が 認 められた 1 例 を 除 き いずれも 12

13 本 剤 の 投 与 継 続 が 可 能 であった また それ 以 外 の 集 団 においては 1 ステップ 漸 増 法 と 3 ステップ 漸 増 法 の 安 全 性 プロファイルに 大 きな 違 いは 認 められなかった 1 ステップ 漸 増 法 群 における 5 週 から 8 週 までの 有 害 事 象 の 発 現 割 合 は 3 ステップ 漸 増 法 群 に 比 べて 高 い 傾 向 にあったが( 表 7) 1 ステップ 漸 増 法 群 で 有 害 事 象 発 現 割 合 が 高 くなったのは こ の 期 間 の 投 与 量 の 群 間 差 が 影 響 しているとの 申 請 者 の 主 張 は 理 解 でき 認 められた 事 象 も 臨 床 上 大 きな 問 題 となるものではなかった 以 上 より 1 ステップ 漸 増 法 の 忍 容 性 は 示 され たと 考 えられることから 1 ステップ 漸 増 法 を 医 療 現 場 に 提 供 することは 可 能 と 判 断 する しかしながら D1303 試 験 では いずれの 投 与 群 でも 低 体 重 患 者 における 消 化 器 系 の 有 害 事 象 がそれ 以 外 の 患 者 と 比 較 して 多 く 認 められており 使 用 成 績 調 査 の 結 果 においても 同 様 の 傾 向 にあったこと 消 化 器 系 の 有 害 事 象 は ChE 阻 害 薬 に 特 徴 的 な 事 象 であり 当 該 事 象 の 発 現 が 投 与 継 続 に 影 響 を 及 ぼす 可 能 性 があると 考 えられることも 考 慮 すると 低 体 重 の 患 者 については 添 付 文 書 において 慎 重 投 与 に 設 定 し 特 に 消 化 器 系 の 有 害 事 象 の 発 現 に 十 分 注 意 する 必 要 があると 判 断 する (3) 有 効 性 について 1)D1301 試 験 及 び D1303 試 験 の 結 果 の 比 較 について 3 ステップ 漸 増 法 の 承 認 申 請 にあたって 実 施 された D1301 試 験 では 24 週 時 の ADAS-J cog 合 計 スコアのベースラインからの 変 化 量 は プラセボ 群 で 1.3±5.07( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 以 下 同 様 ) 本 剤 9 mg 群 (4.5 mg から 投 与 を 開 始 し 4 週 後 に 9 mg まで 漸 増 )で 0.5± mg 群 (4.5 mg から 投 与 を 開 始 し 4 週 毎 に 18 mg まで 漸 増 )で 0.1±5.04 であり ADAS- J cog 合 計 スコアはすべての 用 量 群 においてベースライン 値 と 比 較 して 高 くなったのに 対 し 本 申 請 にあたって 実 施 された D1303 試 験 では 24 週 時 の ADAS-J cog 合 計 スコアは 両 漸 増 法 群 ともにベースライン 値 と 比 較 して 低 くなる 傾 向 を 示 している 以 上 の 点 につい て 機 構 は 同 じ 3 ステップ 漸 増 法 で 実 施 された D1301 試 験 と D1303 試 験 においてこのよ うな 違 いが 見 られた 理 由 を 考 察 した 上 で D1303 試 験 において 有 効 性 を 適 切 に 評 価 できて いたと 言 えるのか 説 明 するよう 申 請 者 に 求 めた 申 請 者 は 以 下 のように 回 答 した D1301 試 験 と D1303 試 験 の ADAS-J cog 合 計 スコア の 推 移 が 異 なる 傾 向 を 示 した 理 由 は 両 試 験 の 対 照 群 の 違 いに 起 因 する 被 験 者 背 景 の 差 異 によるものと 考 える D1301 試 験 はプラセボ 対 照 試 験 であったが D1303 試 験 は 既 承 認 の 用 法 用 量 (3 ステップ 漸 増 法 )の 本 剤 を 対 照 とした 実 薬 対 照 試 験 であった D1301 試 験 と D1303 試 験 の 被 験 者 背 景 は 概 ね 類 似 していたが ベースラインの ADAS-J cog 合 計 スコア の 平 均 値 は D1303 試 験 に 比 べて D1301 試 験 でわずかに 高 く(D1301 試 験 :25.1~25.7 D1303 試 験 :23.7) AD と 診 断 された 日 からの 期 間 の 平 均 値 は D1303 試 験 (1.05~1.11 年 ) に 比 べて D1301 試 験 (1.6~1.7 年 )でやや 長 かった また 前 治 療 として 他 の ChE 阻 害 薬 (ドネペジル 塩 酸 塩 及 びガランタミン 臭 化 水 素 酸 塩 (D1303 試 験 のみ))が 投 与 されていた 被 験 者 の 割 合 は D1303 試 験 (15.9~18.5%)と 比 較 して D1301 試 験 (45.0~50.0%)で 高 か った D1301 試 験 及 び D1303 試 験 のいずれにおいても ChE 阻 害 薬 の 前 治 療 有 りの 部 分 集 団 で 前 治 療 無 しの 部 分 集 団 よりも ADAS-J cog 合 計 スコアの 悪 化 の 程 度 が 大 きい( 又 は 改 13

14 善 度 が 小 さい) 傾 向 にあり より 認 知 症 症 状 の 進 行 速 度 が 速 いことが 示 唆 された 以 上 よ り プラセボ 対 照 試 験 である D1301 試 験 には 実 薬 対 照 試 験 の D1303 試 験 よりも 罹 病 期 間 が 長 く 既 に ChE 阻 害 薬 の 治 療 を 受 けたことのある 被 験 者 が 多 く 組 み 入 れられており こ れらの 患 者 は 認 知 症 症 状 の 進 行 速 度 が 速 かった 可 能 性 が 考 えられ この 違 いが D1301 試 験 と D1303 試 験 の ADAS-J cog 合 計 スコアのベースラインからの 平 均 変 化 量 の 異 なる 傾 向 に 繋 がった 可 能 性 があると 考 える なお D1303 試 験 に 参 加 した 実 施 医 療 機 関 の 多 くは D1301 試 験 に 参 加 しており 認 知 症 の 臨 床 試 験 実 施 に 関 する 十 分 な 経 験 を 有 する 施 設 を 選 定 して いたこと ADAS-J cog 合 計 スコアの 評 価 は 特 定 の 要 件 を 満 たす 臨 床 心 理 士 あるいは 言 語 聴 覚 士 等 が 評 価 することと 治 験 実 施 計 画 書 において 定 められていたこと 及 び D1303 試 験 は 二 重 盲 検 比 較 試 験 であり ランダム 化 からデータベース 固 定 時 まで 治 療 群 の 盲 検 性 は 維 持 されていたことより D1303 試 験 における ADAS-J cog 合 計 スコアの 評 価 は D1301 試 験 と 同 様 の 水 準 で 適 切 に 実 施 されたと 考 える 機 構 は 以 下 のように 考 える D1301 試 験 と D1303 試 験 において 同 じ 3 ステップ 漸 増 法 であったにもかかわらず ADAS-J cog 合 計 スコアの 推 移 が 異 なる 傾 向 にあったことにつ いて 事 後 的 な 考 察 ではあるが AD の 罹 病 期 間 や 他 の ChE 阻 害 薬 による 前 治 療 等 の 患 者 背 景 の 差 異 が 両 試 験 の 結 果 に 異 なる 影 響 を 及 ぼした 可 能 性 があるとの 申 請 者 の 主 張 は 一 定 の 理 解 はできるものである また D1303 試 験 において ADAS-J cog 合 計 スコアの 評 価 は D1301 試 験 と 同 様 に 適 切 に 行 われていたと 考 えられる したがって D1303 試 験 の 3 ステ ップ 漸 増 法 群 における ADAS-J cog 合 計 スコアの 推 移 が D1301 試 験 と 異 なる 傾 向 を 示 した ことは D1303 試 験 成 績 を 評 価 する 際 に 影 響 を 及 ぼすものではないと 判 断 する 2)3 ステップ 漸 増 法 と 1 ステップ 漸 増 法 の 有 効 性 の 比 較 について 機 構 は D1303 試 験 において 24 週 時 における 有 効 性 (ADAS-J cog 合 計 スコア MMSE 合 計 スコア J-CGIC)は 1 ステップ 漸 増 法 と 3 ステップ 漸 増 法 で 同 程 度 であるが 1 ステ ップ 漸 増 法 のメリットとして 申 請 者 が 主 張 している 有 効 用 量 をより 早 く 投 与 できること のメリットについて 説 明 するよう 求 めた 申 請 者 は 以 下 のように 回 答 した D1303 試 験 の 各 評 価 時 点 における 有 効 性 評 価 項 目 に ついて ADAS-J cog 合 計 スコア 及 び J-CGIC が 改 善 した と 評 価 された 被 験 者 の 割 合 の 推 移 は それぞれ 表 8 及 び 表 9 のとおりであった 14

15 表 8: 評 価 時 点 別 の ADAS-J cog 合 計 スコアのベースラインからの 変 化 量 (FAS LOCF) 8 週 16 週 24 週 1 ステップ 漸 増 法 群 3 ステップ 漸 増 法 群 群 間 差 例 数 平 均 値 ± 標 準 偏 差 例 数 平 均 値 ± 標 準 偏 差 最 小 二 乗 平 均 値 95% 信 頼 区 間 ベースライン ± ± 週 ± ± 変 化 量 ± ± [-1.6, 0.8] ベースライン ± ± 週 ± ± 変 化 量 ± ± [-1.7, 1.1] ベースライン ± ± 週 ± ± 変 化 量 ± ± [-1.2, 1.6] 表 9: 各 評 価 時 点 における J-CGIC が 改 善 した と 評 価 された 被 験 者 の 割 合 (FAS LOCF) 1 ステップ 漸 増 法 群 3 ステップ 漸 増 法 群 群 間 差 (104 例 ) (105 例 ) %( 例 数 ) 95% 信 頼 区 間 %( 例 数 ) 95% 信 頼 区 間 % 95% 信 頼 区 間 4 週 21.2(22) [12.8, 29.5] 21.9(23) [13.5, 30.3] -0.8 [-12.9, 11.4] 8 週 33.7(35) [24.1, 43.2] 24.8(26) [16.0, 33.5] 8.9 [-4.3, 22.1] 12 週 35.6(37) [25.9, 45.3] 31.4(33) [22.1, 40.8] 4.1 [-9.6, 17.9] 16 週 33.7(35) [24.1, 43.2] 29.5(31) [20.3, 38.7] 4.1 [-9.4, 17.7] 20 週 30.8(32) [21.4, 40.1] 30.5(32) [21.2, 39.8] 0.3 [-13.2, 13.7] 24 週 37.5(39) [27.7, 47.3] 36.2(38) [26.5, 45.9] 1.3 [-12.7, 15.3] どの 評 価 時 点 でも 95% 信 頼 区 間 は 両 群 間 で 重 複 していたが 8 週 時 では ADAS-J cog 合 計 スコアの 変 化 量 及 び J-CGIC が 改 善 した と 評 価 された 被 験 者 の 割 合 のいずれについて も 1 ステップ 漸 増 法 群 で 3 ステップ 漸 増 法 群 よりも 上 回 る 改 善 を 示 しており 8 週 時 のこ れらの 評 価 項 目 の 点 推 定 値 の 群 間 差 は 他 の 評 価 時 点 の 差 よりも 大 きかった 8 週 時 点 は 群 間 の 投 与 量 の 差 が 最 も 大 きくなる 時 点 であり その 差 は 9 mg/ 日 である ChE 阻 害 薬 による AD の 対 症 療 法 では 投 与 量 の 差 が 効 果 の 差 に 反 映 されると 考 えられ D1303 試 験 のように 漸 増 法 を 比 較 する 試 験 では 群 間 で 投 与 量 が 異 なる 漸 増 期 にその 治 療 効 果 の 違 いが 現 れる 可 能 性 がある 8 週 時 の 有 効 性 評 価 項 目 でみられた 群 間 差 は 各 群 の 投 与 量 の 差 を 反 映 して いると 考 えられ 早 期 に 有 効 用 量 での 治 療 を 行 うことの 適 切 性 を 示 唆 するものと 考 える 一 方 両 群 ともに 有 効 用 量 である 18 mg/ 日 に 到 達 後 の 24 週 時 には 類 似 した 有 効 性 が 得 られ た 機 構 は 以 下 のように 考 える D1303 試 験 の 1 ステップ 漸 増 法 群 及 び 3 ステップ 漸 増 法 群 における 24 週 時 の ADAS-J cog 合 計 スコア 及 び MMSE 合 計 スコアのベースラインから の 変 化 量 並 びに J-CGIC が 改 善 した と 評 価 された 被 験 者 の 割 合 を 勘 案 すると 両 漸 増 法 の 間 で 有 効 性 に 明 確 な 差 異 はないものと 判 断 できることから 1 ステップ 漸 増 法 を 医 療 現 場 に 提 供 することは 可 能 と 判 断 する しかしながら 1 ステップ 漸 増 法 では 3 ステップ 漸 増 法 と 比 較 して 早 く 有 効 用 量 に 達 するため 早 期 に 認 知 症 症 状 の 進 行 抑 制 作 用 を 発 揮 でき るという 申 請 者 の 主 張 について D1303 試 験 における 有 効 性 の 解 釈 にあたっては 本 試 験 が 3 ステップ 漸 増 法 と 1 ステップ 漸 増 法 の 安 全 性 が 同 程 度 であることを 示 すためにデザイ 15

16 ンされた 試 験 であり 1 ステップ 漸 増 法 の 有 効 性 が 3 ステップ 漸 増 法 の 有 効 性 と 同 等 以 上 であることを 示 すデザインになっていないことに 留 意 する 必 要 がある このような D1303 試 験 のデザイン 及 び 得 られた 試 験 成 績 を 考 慮 すると D1303 試 験 成 績 のみをもとに 3 ステ ップ 漸 増 法 と 比 較 して 1 ステップ 漸 増 法 で 早 期 から 有 効 性 が 示 されたと 判 断 することはで きない 以 上 のような 議 論 を 踏 まえて 用 法 用 量 における 1 ステップ 漸 増 法 の 記 載 方 法 については 引 き 続 き 次 項 (4)1 ステップ 漸 増 法 の 臨 床 的 位 置 付 け 及 び 用 法 用 量 につい て で 検 討 することとする (4)1 ステップ 漸 増 法 の 臨 床 的 位 置 付 け 及 び 用 法 用 量 について 機 構 は 日 本 人 においてプラセボと 比 較 した 本 剤 の 有 効 性 が 示 されているのは 3 ステップ 漸 増 法 のみであることを 考 慮 した 上 で 第 一 選 択 として 1 ステップ 漸 増 法 を 推 奨 するような 用 法 用 量 の 記 載 とすることの 妥 当 性 について 説 明 するよう 求 めた 申 請 者 は 以 下 のように 回 答 した 本 剤 18 mg/ 日 の 3 ステップ 漸 増 法 のプラセボに 対 する 有 効 性 は 本 剤 の 既 承 認 時 に 実 施 した D1301 試 験 で 検 証 されたが 当 該 試 験 は 有 効 性 について プラセボに 対 する 本 剤 の 優 越 性 を 検 証 することを 目 的 とした 臨 床 試 験 である 一 方 D1303 試 験 は 本 剤 の 1 ステップ 漸 増 法 と 3 ステップ 漸 増 法 の 忍 容 性 の 比 較 を 主 要 目 的 とした 臨 床 試 験 である 1 ステップ 漸 増 法 及 び 3 ステップ 漸 増 法 ともに 維 持 量 はいずれも 18 mg/ 日 であるこ とから 維 持 量 に 到 達 後 の 有 効 性 は 同 程 度 と 考 える なお 1 ステップ 漸 増 法 での 本 剤 18 mg/ 日 のプラセボに 対 する 有 効 性 は 海 外 で 実 施 した 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 である D2320 試 験 において 検 証 されている(Winblad B et al. Neurology 69: S14-22, 2007) D1303 試 験 では 1 ステップ 漸 増 法 の 忍 容 性 有 効 用 量 による 治 療 継 続 率 有 効 性 及 び 安 全 性 プロファイルは 3 ステップ 漸 増 法 と 同 程 度 と 判 断 可 能 な 成 績 が 得 られており( ( 2) 安 全 性 について 及 び (3) 有 効 性 について の 項 参 照 ) この 結 果 は 本 剤 の 用 法 用 量 を 1 ス テップ 漸 増 法 に 完 全 に 置 き 換 えることを 検 討 するに 値 するものと 考 える ただし 完 全 な 置 換 えは 試 験 成 績 に 加 えて 医 療 現 場 での 本 剤 の 使 われ 方 も 考 慮 して 判 断 する 必 要 があると 考 え 3 ステップ 漸 増 法 も 引 き 続 き 使 用 できることが 望 ましいと 考 える 本 剤 の 効 能 効 果 は AD における 認 知 症 症 状 の 進 行 抑 制 であり 認 知 症 症 状 の 進 行 を 抑 制 するために 有 効 用 量 での 治 療 を 早 期 に 開 始 できることは 重 要 であると 考 える 1 ステップ 漸 増 法 は 3 ステップ 漸 増 法 より 約 2 ヵ 月 早 く 有 効 用 量 の 投 与 が 可 能 であり D1303 試 験 にお いて 8 週 時 には ADAS-J cog 合 計 スコア 及 び J-CGIC いずれについても 1 ステップ 漸 増 法 群 で 3 ステップ 漸 増 法 群 よりも 上 回 る 改 善 を 示 した いずれの 漸 増 法 についても 安 全 性 が 同 程 度 であることから より 早 く 有 効 用 量 に 達 するような 方 法 で 漸 増 すべきと 考 えられるため 1 ステップ 漸 増 法 を 第 一 選 択 として 推 奨 する 申 請 用 法 用 量 案 は 妥 当 と 考 える さらに 1 ス テップ 漸 増 法 は 漸 増 が 簡 便 であるため 医 師 だけでなく 患 者 や 介 護 者 にも 理 解 しやすい 漸 増 法 であることも 考 慮 すると 1 ステップ 漸 増 法 の 臨 床 的 意 義 は 高 いと 考 える 機 構 は 1 ステップ 漸 増 法 と 3 ステップ 漸 増 法 の 使 い 分 けについて 有 効 性 及 び 安 全 性 の 観 点 から 各 漸 増 法 を 推 奨 すべき 患 者 は 具 体 的 にどのような 患 者 であるのかも 含 めて 説 明 する 16

17 よう 求 めた 申 請 者 は 以 下 のように 回 答 した 3 ステップ 漸 増 法 よりも 約 2 ヵ 月 早 く 有 効 用 量 の 投 与 が 可 能 な 1 ステップ 漸 増 法 を 本 剤 の 第 一 選 択 の 漸 増 法 として 推 奨 する 忍 容 性 及 び 安 全 性 の 観 点 からより 緩 徐 な 漸 増 法 である 3 ステップ 漸 増 法 を 推 奨 すべき 患 者 集 団 について D1303 試 験 の 安 全 性 の 部 分 集 団 解 析 の 結 果 及 び 国 内 外 で 得 られた 本 剤 の 安 全 性 情 報 の 評 価 結 果 から 検 討 した D1303 試 験 から 1 ステップ 漸 増 法 の 忍 容 性 ( 有 害 事 象 による 中 止 割 合 ) 及 び 安 全 性 プロファイル( 有 害 事 象 の 発 現 頻 度 や 内 容 及 び 重 症 度 )は 3 ステップ 漸 増 法 と 同 程 度 と 判 断 可 能 な 成 績 が 得 られた 次 に D1303 試 験 において ベースラインの 体 重 別 の 有 害 事 象 発 現 状 況 を 検 討 した 結 果 1 ステップ 漸 増 法 群 及 び 3 ステップ 漸 増 法 群 ともに 消 化 器 系 障 害 の 有 害 事 象 ( 悪 心 嘔 吐 及 び 下 痢 )の 発 現 割 合 が 体 重 50 kg 未 満 の 集 団 で 高 かったが 二 重 盲 検 治 療 期 ( 投 与 開 始 から 24 週 まで) 及 び 開 始 用 量 投 与 期 ( 投 与 開 始 から 4 週 まで)の 有 害 事 象 発 現 割 合 は 体 重 によらず 群 間 で 明 らかな 違 いはみられなかった( ( 2) 安 全 性 について の 項 参 照 ) また D1303 試 験 について 年 齢 性 別 MMSE 合 計 スコア ChE 阻 害 薬 又 はメマ ンチン 塩 酸 塩 の 前 治 療 の 有 無 別 の 有 害 事 象 発 現 状 況 を 評 価 したが いずれの 集 団 でも 有 害 事 象 発 現 割 合 に 群 間 で 明 らかな 違 いはみられなかった 以 上 D1303 試 験 からは 1 ステップ 漸 増 法 と 3 ステップ 漸 増 法 の 使 い 分 けを 推 奨 する 結 果 は 得 られなかった しかしながら D1303 試 験 において 検 討 された 症 例 数 は 限 られており 試 験 において 除 外 されている 本 剤 への 忍 容 性 が 不 良 と 考 えられる 患 者 には 慎 重 な 投 与 が 推 奨 される 現 行 の 添 付 文 書 では 本 剤 のコリン 作 動 性 作 用 等 により 症 状 の 悪 化 の 可 能 性 がある 患 者 には 慎 重 に 投 与 するよう 注 意 喚 起 している したがって 1 ステップ 漸 増 法 を 本 剤 の 第 一 選 択 の 漸 増 法 と する 場 合 慎 重 投 与 の 対 象 患 者 には 3 ステップ 漸 増 法 で 症 状 の 変 化 を 確 認 しつつ 緩 徐 に 漸 増 することを 考 慮 すべきと 考 える 本 剤 投 与 に 関 連 するリスクは 国 内 外 の 臨 床 試 験 成 績 及 び 市 販 後 の 安 全 性 情 報 に 基 づき 評 価 しており 国 内 外 の 安 全 性 情 報 から 本 剤 投 与 にあたって 特 に 注 意 が 必 要 な 患 者 集 団 は 本 剤 の 添 付 文 書 に 適 切 に 反 映 されていると 考 える 以 上 より D1303 試 験 の 結 果 から 1 ステッ プ 漸 増 法 を 本 剤 の 第 一 選 択 の 漸 増 法 とし 本 剤 への 忍 容 性 が 不 良 と 考 えられる 慎 重 投 与 の 患 者 集 団 には 3 ステップ 漸 増 法 を 考 慮 するよう 注 意 喚 起 することは 妥 当 と 考 える 機 構 は 以 下 のように 考 える ( 3) 有 効 性 について の 項 で 議 論 したように D1303 試 験 成 績 からは 3 ステップ 漸 増 法 と 比 較 して 1 ステップ 漸 増 法 で 早 期 から 有 効 性 が 示 されたと までは 判 断 できないため 日 本 人 における 用 法 用 量 として 1 ステップ 漸 増 法 を 3 ステップ 漸 増 法 よりも 積 極 的 に 推 奨 するまでのエビデンスは 得 られていないと 判 断 する また D1303 試 験 では 1 ステップ 漸 増 法 と 3 ステップ 漸 増 法 の 安 全 性 プロファイルには 大 きな 違 いが 認 められなかったが( ( 2) 安 全 性 について の 項 参 照 ) 日 本 人 においては 外 国 人 よりも 消 化 器 系 の 有 害 事 象 が 多 く 認 められたために 3 ステップ 漸 増 法 が 採 用 されたという 開 発 の 経 緯 ( ( 1) 申 請 用 法 用 量 (1 ステップ 漸 増 法 )の 開 発 の 意 義 について の 項 参 照 )も 考 慮 する と 1 ステップ 漸 増 法 ではより 短 期 間 での 漸 増 を 行 うことから 副 作 用 ( 特 に 悪 心 嘔 吐 等 の 消 化 器 系 障 害 )の 発 現 について 特 に 慎 重 に 配 慮 すべきである したがって 少 なくとも D

18 試 験 において 除 外 されていた 現 行 の 添 付 文 書 において 慎 重 投 与 とされている 患 者 及 び D1303 試 験 を 考 慮 し 慎 重 投 与 に 設 定 すべきと 考 えられる 低 体 重 の 患 者 ( (2) 安 全 性 に ついて の 項 参 照 )に 対 しては 3 ステップ 漸 増 法 での 投 与 を 推 奨 すべきと 判 断 する しかし ながら 3 ステップ 漸 増 法 と 1 ステップ 漸 増 法 の 安 全 性 の 比 較 や 被 験 者 背 景 別 の 安 全 性 に 関 する 検 討 については 限 定 的 であり 現 時 点 では 3 ステップ 漸 増 法 を 推 奨 する 患 者 がこれら の 患 者 のみで 十 分 とは 判 断 できない また 本 邦 における 3 ステップ 漸 増 法 の 開 発 の 経 緯 ( ( 1) 申 請 用 法 用 量 (1 ステップ 漸 増 法 )の 開 発 の 意 義 について の 項 参 照 ) 及 び 日 本 人 におい てプラセボと 比 較 した 本 剤 の 有 効 性 が 示 されているのは 3 ステップ 漸 増 法 により 実 施 された 臨 床 試 験 であることも 考 慮 すると 通 常 は 3 ステップ 漸 増 法 による 投 与 を 考 慮 すべきであり 患 者 の 状 態 により 1 ステップ 漸 増 法 での 投 与 による 忍 容 性 が 良 好 であると 考 えられる 場 合 に 1 ステップ 漸 増 法 で 投 与 することの 可 否 を 判 断 すべきである したがって 用 法 用 量 及 び 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 は 以 下 のようにすることが 適 切 と 判 断 するが 以 上 の 機 構 の 判 断 添 付 文 書 上 での 注 意 喚 起 の 適 切 性 については 専 門 協 議 の 議 論 を 踏 まえて 最 終 的 に 判 断 したい [ 用 法 用 量 ] 通 常 成 人 にはリバスチグミンとして 1 日 1 回 4.5 mg から 開 始 し 原 則 として 4 週 間 毎 に 4.5 mg ずつ 増 量 し 維 持 量 として 1 日 1 回 18 mg を 貼 付 する また 患 者 の 状 態 に 応 じて 1 日 1 回 9 mg を 開 始 用 量 とし 原 則 として 4 週 後 に 18 mg に 増 量 することもできる 本 剤 は 背 部 上 腕 部 胸 部 のいずれかの 正 常 で 健 康 な 皮 膚 に 貼 付 し 24 時 間 毎 に 貼 り 替 え る ( 下 線 部 今 回 追 加 ) [ 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 ] (1)リバスチグミンとして 1 日 1 回 9 mg より 投 与 を 開 始 し 原 則 として 4 週 後 に 1 日 1 回 18 mg まで 増 量 する 投 与 方 法 については 副 作 用 ( 特 に 消 化 器 系 障 害 ( 悪 心 嘔 吐 等 ))の 発 現 を 考 慮 し 本 剤 の 忍 容 性 が 良 好 と 考 えられる 場 合 に 当 該 漸 増 法 での 投 与 を 考 慮 すること (2) 本 剤 を 慎 重 に 投 与 することが 推 奨 される 患 者 ( 1. 慎 重 投 与 の 項 参 照 )については リバスチグミンとして 1 日 1 回 4.5 mg より 投 与 を 開 始 し 原 則 として 4 週 毎 に 4.5 mg ずつ 1 日 1 回 18 mg まで 増 量 する 投 与 方 法 を 選 択 すること (5) 製 造 販 売 後 の 検 討 事 項 について 機 構 は 以 下 のように 考 える 本 剤 4.5 mg~18 mg/ 日 までの 安 全 性 については 本 剤 の 3 ス テップ 漸 増 法 の 承 認 申 請 にあたって 実 施 された 臨 床 試 験 及 び 現 在 実 施 中 の 3 ステップ 漸 増 法 での 特 定 使 用 成 績 調 査 において 評 価 されている 本 剤 の 1 ステップ 漸 増 法 による 長 期 投 与 時 の 安 全 性 は 検 討 されていないが 1 ステップ 漸 増 法 と 3 ステップ 漸 増 法 で 維 持 用 量 は 同 一 用 量 であり 維 持 用 量 到 達 後 の 安 全 性 については 3 ステップ 漸 増 法 の 安 全 性 と 大 きく 異 なるも のではないと 考 えられ 3 ステップ 漸 増 法 での 特 定 使 用 成 績 調 査 からは 3 ステップ 漸 増 法 で 18

19 の 長 期 投 与 時 の 安 全 性 に 懸 念 されるような 事 項 は 示 されていない さらに 新 たに 実 施 した D1303 試 験 において 1 ステップ 漸 増 法 での 投 与 に 対 して 特 段 懸 念 されるような 事 象 は 示 唆 されておらず 現 時 点 では 適 切 な 患 者 に 投 与 される 場 合 においては 1 ステップ 漸 増 法 の 忍 容 性 に 特 段 懸 念 される 事 項 はない このような 状 況 を 考 慮 すると 現 時 点 で 本 剤 の 用 法 用 量 に 1 ステップ 漸 増 法 を 追 加 するに 際 して 新 たに 製 造 販 売 後 調 査 を 実 施 する 意 義 は 高 くな いと 判 断 した 以 上 より 現 在 実 施 中 の 3 ステップ 漸 増 法 での 特 定 使 用 成 績 調 査 による 評 価 結 果 等 を 踏 まえ 必 要 に 応 じて 本 剤 のリスク 管 理 計 画 の 見 直 しを 図 る 必 要 はあるが 追 加 の 医 薬 品 安 全 性 監 視 活 動 及 び 追 加 のリスク 最 小 化 活 動 は 現 時 点 では 不 要 と 判 断 する Ⅲ. 機 構 による 承 認 申 請 書 に 添 付 すべき 資 料 に 係 る 適 合 性 調 査 結 果 及 び 機 構 の 判 断 現 在 調 査 実 施 中 であり その 結 果 及 び 機 構 の 判 断 は 審 査 報 告 (2)で 報 告 する Ⅳ. 総 合 評 価 提 出 された 資 料 から 本 剤 の 新 たな 用 法 用 量 (1 日 1 回 9 mg から 開 始 し 4 週 後 に 維 持 量 で ある 1 日 1 回 18 mg に 増 量 する)での 有 効 性 は 示 唆 され 安 全 性 は 許 容 可 能 であると 考 えられる ことから 本 剤 の 用 法 用 量 として 新 たな 漸 増 法 を 追 加 し 医 療 現 場 に 提 供 することには 臨 床 的 意 義 はあると 考 える また 機 構 は 用 法 用 量 に 関 する 添 付 文 書 における 注 意 喚 起 の 内 容 に ついては さらに 検 討 が 必 要 と 考 える 専 門 協 議 での 検 討 を 踏 まえて 特 に 問 題 がないと 判 断 でき る 場 合 には 本 剤 の 新 たな 漸 増 法 の 用 法 用 量 追 加 を 承 認 して 差 し 支 えないと 考 える 19

20 審 査 報 告 (2) 平 成 27 年 7 月 14 日 Ⅰ. 申 請 品 目 [ 販 売 名 ] 1イクセロンパッチ 4.5 mg 同 パッチ 9 mg 同 パッチ 13.5 mg 同 パッチ 18 mg 2リバスタッチパッチ 4.5 mg 同 パッチ 9 mg 同 パッチ 13.5 mg 同 パッチ 18 mg [ 一 般 名 ] リバスチグミン [ 申 請 者 名 ] 1ノバルティスファーマ 株 式 会 社 2 小 野 薬 品 工 業 株 式 会 社 [ 申 請 年 月 日 ] 平 成 26 年 11 月 5 日 Ⅱ. 審 査 内 容 専 門 協 議 及 びその 後 の 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ( 以 下 機 構 )における 審 査 の 概 略 は 以 下 のとおりである なお 本 専 門 協 議 の 専 門 委 員 は 本 申 請 品 目 についての 専 門 委 員 からの 申 し 出 等 に 基 づき 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 における 専 門 協 議 等 の 実 施 に 関 する 達 ( 平 成 20 年 12 月 25 日 付 20 達 第 8 号 )の 規 定 により 指 名 した 1. 安 全 性 について イクセロンパッチ 及 びリバスタッチパッチ( 以 下 本 剤 ) を 1 日 1 回 9 mg から 投 与 開 始 し 4 週 後 に 18 mg に 増 量 する 用 法 用 量 ( 以 下 1 ステップ 漸 増 法 )と 1 日 1 回 4.5 mg か ら 投 与 開 始 し 原 則 として 4 週 毎 に 9 mg 及 び 13.5 mg に 漸 増 後 維 持 量 の 1 日 1 回 18 mg に 増 量 する 用 法 用 量 ( 以 下 3 ステップ 漸 増 法 )の 安 全 性 を 比 較 した 国 内 臨 床 試 験 ( 以 下 D1303 試 験 )において 主 要 評 価 項 目 である 治 療 期 での 有 害 事 象 により 投 与 中 止 に 至 った 被 験 者 の 割 合 について 群 間 差 の 許 容 範 囲 を±9.0%と 設 定 したことに 大 きな 問 題 はないとした 機 構 の 判 断 は 専 門 委 員 に 支 持 された また D1303 試 験 の 結 果 から 1 ステップ 漸 増 法 の 忍 容 性 は 示 された と 考 えられ 医 療 現 場 に 提 供 することは 可 能 であるとした 機 構 の 判 断 及 びいずれの 投 与 方 法 においても 低 体 重 患 者 における 消 化 器 系 の 有 害 事 象 がそれ 以 外 の 患 者 と 比 較 して 多 く 認 めら れていることも 考 慮 すると 低 体 重 の 患 者 については 添 付 文 書 において 慎 重 投 与 に 設 定 し 特 に 消 化 器 系 の 有 害 事 象 の 発 現 に 十 分 注 意 する 必 要 があるとした 機 構 の 判 断 は 専 門 委 員 に 支 持 された 以 上 より 機 構 は 低 体 重 の 患 者 を 慎 重 投 与 とした 上 で 消 化 器 系 の 有 害 事 象 の 発 現 につ いて 注 意 喚 起 するよう 求 めたところ 申 請 者 は 適 切 に 対 応 した 2. 有 効 性 について D1303 試 験 において 1 ステップ 漸 増 法 及 び 3 ステップ 漸 増 法 での 有 効 性 に 明 確 な 差 異 は 認 められなかったことから 3 ステップ 漸 増 法 に 加 えて 1 ステップ 漸 増 法 も 医 療 現 場 に 提 供 する 20

21 ことは 可 能 とした 機 構 の 判 断 並 びに D1303 試 験 のデザイン 及 び 得 られた 試 験 成 績 を 考 慮 する と D1303 試 験 成 績 に 基 づいて 3 ステップ 漸 増 法 と 比 較 して 1 ステップ 漸 増 法 で 早 期 から 有 効 性 が 得 られるとは 判 断 できないとした 機 構 の 判 断 は 専 門 委 員 に 支 持 された 3. 1 ステップ 漸 増 法 の 臨 床 的 位 置 付 け 及 び 用 法 用 量 について 1 ステップ 漸 増 法 に 係 る 安 全 性 及 び 有 効 性 の 議 論 ( 1. 安 全 性 について 及 び 2. 有 効 性 に ついて の 項 参 照 )に 加 えて 3 ステップ 漸 増 法 の 開 発 の 経 緯 や 現 時 点 では 3 ステップ 漸 増 法 を 推 奨 する 患 者 が 添 付 文 書 上 の 慎 重 投 与 に 記 載 される 患 者 のみで 十 分 とはいえないこと 及 び 日 本 人 においてプラセボと 比 較 した 本 剤 の 有 効 性 が 示 されているのは 3 ステップ 漸 増 法 に より 実 施 された 臨 床 試 験 であること 等 を 考 慮 すると 通 常 は 3 ステップ 漸 増 法 による 投 与 を 考 慮 すべきであり 患 者 の 状 態 により 1 ステップ 漸 増 法 での 投 与 による 忍 容 性 が 良 好 であると 考 えられる 場 合 に 1 ステップ 漸 増 法 で 投 与 することも 選 択 可 能 とすべきとした 機 構 の 判 断 は 専 門 委 員 に 支 持 された 以 上 より 機 構 は 用 法 用 量 及 び 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 は 以 下 のように することが 妥 当 と 判 断 し 申 請 者 に 修 正 を 求 めたところ 申 請 者 は 適 切 に 対 応 した [ 用 法 用 量 ] 通 常 成 人 にはリバスチグミンとして 1 日 1 回 4.5 mg から 開 始 し 原 則 として 4 週 毎 に 4.5 mg ずつ 増 量 し 維 持 量 として 1 日 1 回 18 mg を 貼 付 する また 患 者 の 状 態 に 応 じて 1 日 1 回 9 mg を 開 始 用 量 とし 原 則 として 4 週 後 に 18 mg に 増 量 することもできる 本 剤 は 背 部 上 腕 部 胸 部 のいずれかの 正 常 で 健 康 な 皮 膚 に 貼 付 し 24 時 間 毎 に 貼 り 替 える ( 下 線 部 今 回 追 加 ) [ 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 ] (1)リバスチグミンとして 1 日 1 回 9 mg より 投 与 を 開 始 し 原 則 として 4 週 後 に 1 日 1 回 18 mg まで 増 量 する 投 与 方 法 については 副 作 用 ( 特 に 消 化 器 系 障 害 ( 悪 心 嘔 吐 等 ))の 発 現 を 考 慮 し 本 剤 の 忍 容 性 が 良 好 と 考 えられる 場 合 に 当 該 漸 増 法 での 投 与 の 可 否 を 判 断 すること (2) 本 剤 を 慎 重 に 投 与 することが 推 奨 される 患 者 ( 1. 慎 重 投 与 の 項 参 照 )については リ バスチグミンとして 1 日 1 回 4.5 mg より 投 与 を 開 始 し 原 則 として 4 週 毎 に 4.5 mg ずつ 1 日 1 回 18 mg まで 増 量 する 投 与 方 法 を 選 択 すること 4. 医 薬 品 リスク 管 理 計 画 ( 案 )について 現 時 点 では 追 加 の 医 薬 品 安 全 性 監 視 計 画 及 び 追 加 のリスク 最 小 化 計 画 は 不 要 とした 機 構 の 判 断 は 専 門 委 員 に 支 持 された Ⅲ. 審 査 報 告 (1)の 訂 正 事 項 審 査 報 告 (1)の 下 記 の 点 について 以 下 のとおり 訂 正 するが 本 訂 正 後 も 審 査 報 告 (1)の 結 論 に 影 響 がないことを 確 認 した 21

22 頁 行 訂 正 前 訂 正 後 原 則 として 4 週 間 毎 に 4.5 mg ずつ 原 則 として 4 週 毎 に 4.5 mg ずつ Ⅳ. 機 構 による 承 認 申 請 書 に 添 付 すべき 資 料 に 係 る 適 合 性 調 査 結 果 及 び 機 構 の 判 断 1. 適 合 性 書 面 調 査 結 果 に 対 する 機 構 の 判 断 薬 事 法 の 規 定 に 基 づき 承 認 申 請 書 に 添 付 すべき 資 料 に 対 して 書 面 による 調 査 を 実 施 した そ の 結 果 提 出 された 承 認 申 請 資 料 に 基 づいて 審 査 を 行 うことについて 支 障 はないものと 機 構 は 判 断 した 2. GCP 実 地 調 査 結 果 に 対 する 機 構 の 判 断 薬 事 法 の 規 定 に 基 づき 承 認 申 請 書 に 添 付 すべき 資 料 ( )に 対 して GCP 実 地 調 査 を 実 施 した その 結 果 提 出 された 承 認 申 請 資 料 に 基 づいて 審 査 を 行 うことについて 支 障 はないも のと 機 構 は 判 断 した Ⅴ. 総 合 評 価 以 上 の 審 査 を 踏 まえ 機 構 は 効 能 効 果 及 び 用 法 用 量 を 以 下 のように 整 備 し 承 認 して 差 し 支 えないと 判 断 する なお 再 審 査 期 間 は 今 回 追 加 される 用 法 用 量 を 含 めて 初 回 承 認 時 に 設 定 された 期 間 の 残 余 期 間 ( 平 成 31 年 4 月 21 日 まで)と 設 定 する [ 効 能 効 果 ] 軽 度 及 び 中 等 度 のアルツハイマー 型 認 知 症 における 認 知 症 症 状 の 進 行 抑 制 ( 変 更 なし) [ 用 法 用 量 ] 通 常 成 人 にはリバスチグミンとして 1 日 1 回 4.5 mg から 開 始 し 原 則 とし て 4 週 毎 に 4.5 mg ずつ 増 量 し 維 持 量 として 1 日 1 回 18 mg を 貼 付 する ま た 患 者 の 状 態 に 応 じて 1 日 1 回 9 mg を 開 始 用 量 とし 原 則 として 4 週 後 に 18 mg に 増 量 することもできる 本 剤 は 背 部 上 腕 部 胸 部 のいずれかの 正 常 で 健 康 な 皮 膚 に 貼 付 し 24 時 間 毎 に 貼 り 替 える ( 下 線 部 今 回 追 加 ) 22

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